aula 2 MUTAÇÃO

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AULA 2 –MUTAÇÃO E REPARO DO DNA
Mutação é a alteração PERMANENTE no DNA. Pode ocorrer em qualquer célula, tanto em células de linhagem germinativa como em células somáticas. No entanto, há situações em que á o reparo quando o erro é corrigido (p53, p21). Nem sempre são detectadas fenotipicamente. São essenciais, e pode trazer transtornos ou doenças (não é alteração do RNA e nem na proteína).
Agentes mutagênicos:
Químicas: Produzidas em laboratórios, algumas substâncias químicas quando entram em contato com as células do corpo causam uma transformação no material genético causando anomalias resultantes na ativação de células cancerígenas. Bem como a ação de radicais livres no organismo. Exemplo: o tabagismo;
Físicas: A ação de elementos que promovem a radiação ionizante, é capaz de destruir as ligações químicas. Um exemplo disso, são os raios gamas e o raio-X;
Biológicas: Vírus e bactérias são exemplos de agentes biológicos, eles se disfarçam de células naturais e se acoplam ao material genético, causando prejuízos à saúde humana.
Nem todas as mutações são ruins. Um exemplo é a perda do polegar opositor nos pés, aumento da densidade óssea, resistência as doenças cardíacas, visão tetracromática, etc. Já as mutações ruins como criança que nasce surda, pessoa com câncer, etc. Mutações neutras como cor de cabelo, cor de olho, etc.
A hemácia é uma célula que carrega oxigênio no sangue e tem formato bicôncavo. No caso da anemia falciforme tem aspecto de foice onde há uma base trocada.
Mutações podem ser ocasionais (erro espontâneo no momento da duplicação do DNA na mitose ou na meiose), provocada por agentes mutagênicos (de origem eletromagnética, químico ou biológico), ou induzidas em laboratório com o uso intencional de mutagênicos sobre organismos vivos.
As mutações envolvem: mutações gênicas e mutações cromossômicas (numéricas, estruturais)
Mutação cromossômica é quando vários genes são afetados.
OBS: Na radiação há formação de dímeros de pirimidina que é ligar um timina com outra timina na mesma cadeia. Se não houver reparo há início da câncer de pele. 
OBS: 5bromouracil que entra no lugar da Timina pois é semelhante à ela fazendo com que sua forma pareie com guanina. Ou na desaminação de adenina que se transforma em hipoxantina e vai parear com citosina sendo que antes pareava com a timina. Os alquilantes vão metilar guanina que ficará semelhante com adenina e vai parear com timina.
Reparo de DNA
Proofreading – reparo que ocorre durante a duplicação. Realizado pela DNA polimerase durante a duplicação.
Reparo – realizado após ação de agentes mutagênicos. Acontece na fase G1.
Quem detecta as mutações são a p53 e p21. Elas acionam as ENDONUCLASES (fazem cortes em DNA) e as EXONUCLEASES retiram o segmento errôneo. A DNA POLIMERASE entra a refaz o pedaço e a LIGASE une um lado no outro.
OBS:uma mutação não reparada no gene beta globina é responsável pela doença anemia falciforme.
MUTAÇÕES GÊNICAS
SUBSTITUIÇÃO
Substituição de um único nucleotídeo= MUTAÇÃO DE PONTO. Pode levar à substituição de uma trinca de bases por outra alterando a cadeia polipeptídica.
TRANSIÇÃO: PUR	PUR ou PIR PIR 
TRANSVERSÃO: PUR PIR ou PIR PUR
OBS: pir - pirimídica e pur-púricas/purinas
SILENCIOSA
Quanto tem mutação no DNA, trocou uma base por outra, mas um novo códon reflete o mesmo aminoácido.Altera a base mas não altera a proteína/cadeia peptídica. Não reflete na proteína pois o código genético é degenerado, ou seja, vários códons diferentes implicando no mesmo aminoácido.
Ex: 
	
	DNA
	RNAm
	NORMAL/SELVAGEM
	CTC
	GAG=glu
	MUTAÇÃO 1
	CTT
	GAA=glu
SUBSTITUIÇÃO DE SENTIDO TROCADO (MISSENSE)
Troco a base e o aminoácido é trocado
	
	DNA
	RNAm
	NORMAL/SELVAGEM
	CTC
	GAG=glu
	MUT2
	CTG
	GAC=asp
SUBSTITUIÇÃO SEM SENTIDO (NOSENSE)
Troco a base e crio o códon stop interrompendo a síntese proteica
	
	DNA
	RNAm
	Normal/selvagem
	ATG
	UAC=tyr
	MUT
	ATT
	UAA=stop
DELAÇÃO E INSERÇÕES
Causadas pela inserção ou delação de um ou mais pares de bases. Podem produzir aminoácidos extras ou ausentes em uma proteína. É grave pois dependendo da base, muda a dobra do aminoácido e consequentemente sua função.
Ex:ADOAMAADAQUEFOIALINUMBAR
 ADO MAADAQUEFOIALINUMBAR
 ADO ADAQUEFOIALINUMBAR
Se tiro base, sem ser múltiplo, altero a leitura daquele ponto em diante (altera a matriz de leitura). Se for múltiplo de 3 altero o aminoácido, mas não altero a matriz de leitura. Se adiciono três ou múltiplos dele, crio um aminoácido que não existia sem alterar a matriz de leitura já quando adiciono não múltiplos de 3 altero a matriz de leitura.
Obs: FRAMESHIFT é quando altero a matriz de leitura.
DUPLICAÇÃO OU DELEÇÃO DE GENES INTEIROS
Afeta genes que apresentam “sensibilidade de dosagem”.
 Ex: doença do SNP
70% 3 genes PMP22= aumento de dose=dismelianização (perda da bainha de mielina) e 30% =1 gene outra neuropatia
Ex: genes que fabricam hormônios. Se perder um gene e ficar com 1 fico com menos do que podia causando hipotireoidismo.
MUTAÇÃO DO PROMOTOR (sequência de bases que tem que ser reconhecida pelas enzimas para fazer transcrição e duplicação)
Podem diminuir a afinidade de RNA polimerase pelo sítio promotor não produzindo RNAm. O resultado final é a produção diminuída de uma proteína.
MUTAÇÕES NO PROCESSAMENTO DO RNAm
Para formar um RNA maduro(íntrons são excisados do RNAm/éxons unidos para formar RNAm maduro). As mutações podem afetar as bases necessárias interferindo na emenda normal do RNA naquele sítio.
INSERÇÃO DE TRANSPOSONS (elementos móveis = pedaços de DNA que consegue sozinho mudar de lugar)
Copias de determinadas sequencias de DNA capazes de se inserir em outros locais nos cromossomos
REPETIÇÕES EXPANDIDAS
Como a maioria são de trincas podem ser chamadas de repetições de trinucleotídeos. Ex:ATCATCATCATC
CONSEQUENCIAS
GANHO DE FUNÇÃO
Doenças dominantes. Resultam em proteína nova, hiperexpressão do produto ou expressão inapropriada.
PERDA DE FUNÇÃO
Doenças recessivas.Quando perco um gene e os que sobram é suficiente para manter o que está acontecendo. 
HAPLOINSUFICIÊNCIA: quando 50% do produto não for suficiente: pode resultar em uma doença dominante.
Obs: quando falo que 50% é dominante quer dizer que a maioria 
DOMINANTE NEGATIVA
O produto que é feito por um gene, atrapalha o produto de outro. Um produto proteico que além de não funcional inibe o funcionamento da proteína produzida pelo alelo normal do heterozigoto.
OBS: GENE ESTRUTURAL: gene que faz uma cadeia polipeptídica. 
GENE REGULADOR: são genes cujo produto dele tem função de regular outros genes.
MUTAÇÃO EM GENE ESTRUTURAL
Modifica uma proteína específica
MUTAÇÃO EM GENE REGULADOR
 Influi na expressão de todos os genes estruturais que ele regula. O gene regulador pode realizar REGULAÇÃO POSITIVA (os genes reguladores devem ativar os genes estruturais fazendo-os se expressam) ou NEGATIVA (o gene sempre é transcrito a menos que sejam desativados por proteína reguladora).
MUTAÇÃO SOMÁTICA
Prejuízo para o indivíduo. Podem causas tumores. Podem causar mosaicismo na fase embrionária. Dificilmente pode passar para o filho.
MUTAÇÃO GAMETICAS
Transmitidas para futuras gerações.