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IMUNOLOGIA DE TUMORES Um tumor ocorre quando as células perdem a capacidade de responder aos mecanismos de controle de crescimento, e se multiplicam de forma descontrolada (proliferação celular anormal). Formando células neoplásicas. São, na maioria das vezes, clonais. Se originam de uma célula que sofreu a transformação (malignidade, autonomia e perpetuação). Se multiplicam por mitoses. O desenvolvimento de uma célula normal para uma célula cancerígena envolve mutações somáticas, um processo multifásico e uma evolução cronal. Células normais se convertem progressivamente para um estádio pré-cancerígeno e então para um estádio cancerígeno. Mutações são importantes para a evolução, pois dão origem a variabilidade de indivíduos em uma população. Podendo ocorrer espontaneamente ou induzidas por exposição a um agente mutagênico. As causas podem ser hereditárias (mutações congênitas), vírus, agentes químicos, irradiação, epigenética (lesão gênica). O envelhecimento aumenta a incidência de câncer, pois pode existir um acumulo de lesões não corrigidas no DNA (são necessárias de 5 a 6 mutações sucessivas), maior tempo de exposição a cancerígenos, maior chance de lesão gênica crítica e existe uma redução de “vigilância imunológica”. CATEGORIAS DE GENE ALVO PROTO-ONCOGENES: Genes cujos produtos ativam a proliferação celular. Produtos como fatores de crescimento e de proliferação, receptores de fatores do crescimento, moléculas envolvidas na transdução de sinais e fatores de transcrição. Mutações podem resultar na expressão inapropriada de proteínas envolvidas na proliferação celular ou regulação do ciclo celular. SUPRESSORES DE TUMOR: Genes cujos produtos inibem a proliferação celular. Gene P53, gene Rb. Sua ausência ou dano permite a multiplicação de células mutadas. GENES CUJOS PRODUTOS REGULAM APOPTOSE: O protótipo da categoria é o bcl2 (inibe apoptose). TEORIA DA VIGILÂNCIA IMUNE: Células tumorais se originam frequentemente no nosso organismo sendo reconhecidas como estranhas e sendo eliminadas pelo sistema imune. SISTEMA IMUNE: Como reconhece o tumor. Antígenos tumorais exclusivos ou específicos: presente somente em tumores. Antígenos tumorais associados ao tumor: não são exclusivos das células tumorais, podendo estar presentes em células normais (ex: as proteínas oncofetais, que são expressas em células durante o desenvolvimento fetal). Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural como da imunidade adquirida destroem células tumorais. LINFÓCITOS CITOTÓXICOS (CD8): Requer o reconhecimento dos antígenos apresentados pelo HLA de casse I, algumas vezes eles precisam da cooperação das células CD4 (Th1) para serem ativados. Destroem diretamente as células tumorais. Possuem antígenos ligados ao HLA de classe I. É mais eficaz em neoplasias associadas à vírus. Liberam perforinas e granzima. Ligante de Faz (CD95L) ativa caspases que induz o tumor à apoptose e um receptor TRAIL. LINFÓCITOS AUXILIARES (CD4): Antígenos liberados (proteínas tumorais) para o plasma após a atividade do CD8 ou necrose celulares são identificados pelas APCs, processados e apresentados. Produção de citocinas do tipo 1 (LTH1): • IL 2: Proliferação. E expansão clonal de NK. • IL 2 e INF: Ativam NK. • INF: ativam macrófagos (produzem IL1). • TNF gama: Inflamação, recrutamento e apoptose (receptor especifico). MACROFÁGOS: Inflamação. APC para linfócito CD4 e CD8. Ativados por INF e TNF beta (CD4 e NK). Produzem IL 12 (ativam NK), citocinas pró-inflamatórias (IL1 e TNF alfa), produz IL8 (quimiotáticos para neutrófilos, linfócitos e monócitos). Alguns tumores não expressam Ag associados ao MHC, escapando à ação dos linfócitos citotóxicos. Nestes casos, a ação de células como NK, não-restrita pelo MHC, pode ser fundamental CÉLULAS MATADORAS NATURAIS (NK): Destroem muitos tipos de células tumorais, especialmente aquelas que tem a expressão de moléculas do MHC de classe i reduzida e expressam ligantes para receptores ativadores NK. As NK respondem na ausência de molécula de MHC de classe I, porque o reconhecimento dessas moléculas pelo CD8 fornece sinais inibitórios para as células NK. Resposta imune inata. Se origina do mesmo progenitor (CD34) hematopoiético das células T. Se desenvolvem e diferenciam na medula óssea, ganhando então a circulação. Produzem citocinas e quimiocinas. É a primeira linha de defesa efetiva contra células infectadas por vírus, bactérias além de células tumorais. Não expressam um antígeno único bem definido, caracterizam fenotipicamente (CD2, CD16 e CD56). Os principais antígenos utilizados para identificar as células NK são o CD56 e o CD16. O antígeno CD56 parece ser idêntico à molécula de adesão de célula neural. A função da molécula CD56 nas células NK é desconhecida. As células NK não fazem rearranjo gênico, por isso não expressam o TCR nem a molécula acessória CD3. A maioria das células NK expressa CD16, receptor para a porção FC de IgG. Duas linhagens de NK podem ser caracterizadas de acordo com a densidade de expressão de CD56 na membrana células. NK DIM: Possui função efetora, citotóxica. Ataca diretamente (CD16). NK BRIGHT: Produtoras e citocinas imunorregulatórias (TNF, INF, GMCSF, IL10 e IL 13). • Ambas respondem a IL 2 que potencializa a função citotóxica (dim) e a proliferação (bright). NK DIM: Atuam através do reconhecimento de HLA pelos receptores KIR e receptores semelhantes lectinas (sinais inibitórios e estimulatórios). Se utilizam de perforinas e granzima. O outro mecanismo de morte celular mediado por é através da ligação de receptores específicos presentes nas células alvo com ligantes na superfície das células NK. Esses ligantes pertencem à superfamília do TNF e a sua ligação induz à apoptose da célula alvo. As células NK expressam dois membros dessa família, FasL (também conhecido como CD95L) e o ligante de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL). Expressam CD95L e TRAIL (apoptose do tumor). Outro componente é a produção de citocinas liberadas por essas células, como IFN-g, que também restringe a angiogênese tumoral e estimula a imunidade adaptativa. INF: Aumenta expressão de HLA 1, potencializa os macrófagos, e IL12). TNF: Apoptose tumoral. As células NK, além dos mecanismos citados, atuam junto com anticorpos num mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Na ADCC, o anticorpo específico liga-se aos antígenos tumorais, ativando uma célula NK, que possui receptor Fc do anticorpo, e mata a célula tumoral. Um outro mecanismo usado pelos anticorpos é a citotoxicidade dependente do complemento, onde os anticorpos fixam-se às células tumorais e ativam o sistema complemento, resultando na destruição celular por desintegração osmótica (IgG e IgM podem ativiar sistema complemento e ADCC). Receptor CD16 para porção FC de IgG. TEORIA DA MISSING-SELF: Essa imunovigilância da perda ou alteração da expressão de moléculas de MHC-I mediada por células NK é uma tarefa essencial do sistema imune inato porque constitui um dos pontos falhos da resposta adaptativa. Isso ocorre porque as células T só reconhecem antígenos no contexto do MHC, portanto a perda da expressão de MHC representa um mecanismo de escape ao ataque das células T. POR QUE EXISTE FALHA NA PREVENÇÃO DO CRESCIMENTO DO TUMOR? Imunógenos fracos Proliferação supera a capacidade de eliminação Mecanismos de evasão do sistema imune Processo inflamatório constante favorece crescimento tumoral ESCAPE DE TUMOR Mecanismos de escape das células tumorais: Ausência de B7 (CD28) no tumor. Ausênciade moléculas de adesão. Diminuição MHC I. Liberação de TGF que inibe a proliferação de LT. Impede a secreção de IL 12 (que ativa NK) Produção de prostaglandinas que impede a atividade da NK e dos macrófagos. Inativação da maturação de células dendríticas (não desempenham sua função de forma adequada). Apresenta moléculas não adesivas: mucina TRATAMENTO: cirurgia, radioterapia, quimioterapia. Agentes quimioterápicos e radioterapia agem sobre as células em mitose, causando erros graves no DNA e induzindo a apoptose. Imunoterapia tumoral: Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais. Imunotoxinas, anticorpos acoplados com radioisótopos, anticorpos acoplados a drogas quimioterapêuticas.
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