Processo inflamatório (agudo x Crônico); Lúpus Eritematoso Sistemico (fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e psicossocial)

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- PROBLEMA 01Referências: 
- Patologia Básica, Robbins, 9ª ed. Cap. 2 – Inflamação e Reparo
- Goldman Cecil Medicina – 24ª ed – Doenças reumatológicas – Cap 274 LES
- Compreender o processo inflamatório, diferenciando suas formas aguda e crônica
- Compreender a fisiopatologia do lúpus e conhecer o curso da doença
- Conhecer a sintomatologia e possíveis complicações do lúpus
- Conhecer os fatores desencadeantes da crise do lúpus
- Conhecer o diagnóstico clínico e laboratorial do lúpus
- Conhecer o manejo farmacológico e não farmacológico do lúpus
- Discutir os aspectos psicossociais do paciente com lúpus
- Compreender o processo inflamatório diferenciando suas formas aguda e crônica
- inflamação visa livrar da causa inicial da injúria celular e das suas consequências
- resposta protetora
- porém, pode ser iniciada de modo inapropriado ou ser controlada fracamente
- consiste principalmente nas respostas dos vasos sanguíneos e leucócitos
- proteínas plasmáticas, leucócitos circulantes e fagócitos teciduais são as defesas
- a resposta inflamatória é responsável por coordenar a reação dos vasos, leucócitos e proteínas plasmáticas para que alcancem os locais lesionados
 - através de mediadores inflamatórios
- inflamação pode ser aguda ou crônica, dependendo da natureza do estímulo e da efetividade da reação inicial
- a inflamação aguda é rápida no início (minutos) e de curta duração (horas ou dias)Exsudação de fluido e proteínas do plasma
 - caracterizada por edema principalmente neutrófilos
 - migração de leucócitos 
- se a inflamação aguda resolver o problema, logo a reação reduz
 - caso persista, pode progredir para a inflamação crônica
- a inflamação crônica pode seguir a aguda ou ser insidiosa no início; é de longa duração
 - presença de linfócitos e macrófagos
 - proliferação de vasos sanguíneosEsse processo se dá até a eliminação do agente agressor
 - fibrose
 - destruição tecidual
- doenças como diabetes tipo 2, Alzheimer, aterosclerose podem ter contribuição da inflamação como sendo um “assassino silencioso”
- Inflamação aguda
- resposta rápida que serve para levar leucócitos e proteínas plasmáticas (tais como anticorpos) para o local da injúria
- possui três principais componentes:
 (1) Vasodilatação
 (2) Aumento da permeabilidade vascular
 (3) Emigração de leucócitos 
- Estímulos
- Infecções (bactérias, fungos, vírus, parasitas) e toxinas microbianas
 - entre as mais importantes clínicamente
 - mecanismos de detecção de microorganismos como os receptores Toll (TRLs)
- Necrose tecidual (isquemia, trauma, injúria física ou química)
 - moléculas liberadas das células necróticas provocam inflamação (ácido úrico, ATP, DNA)
 - a hipóxia também dispara resposta inflamatória
- Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, metais)
 - causam inflamação por lesionarem o tecido ou transportarem micróbios
- Reações imunes (ou de hipersensibilidade)
 - aquelas que causam dano aos tecidos do próprio indivíduo
 - podem ser respostas contra antígenos próprios (doenças autoimunes)
 - podem ser respostas exacerbadas a substâncias ou micróbios do ambiente
- Reconhecimento de agressores
- fagócitos e células dendríticas e outras células têm receptores que reconhecem patógenos e substâncias de células mortas
 - são receptores-padrão de reconhecimento, pois reconhecem padrões moleculares comuns a patógenos e células mortas
- duas famílias de receptores mais importantes:
 (1) Toll (TRLs): sensores para microorganismosCapazes de detectar microorganismos intra e extracelulares
 - reconhecem produtos bacterianos (como endotoxinas e DNA bacteriano)
 - reconhecem também outros patógenos
 - localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos
 - ao reconhecer um produto, ativa fatores de transcrição
 - incluindo mediadores inflamatórios, citocinas e proteínas que promovem ativação de linfócitos
 (2) Inflamassomo: complexo citoplasmático multiproteico 
 - reconhece produtos de células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular
 - reconhece também cristais e produtos microbianos
 - sua ativação resulta na ativação da enzima caspase 1 que cliva formas inativas do IL-1β em sua forma ativa
 - o IL-1β é importante mediador de leucócitos que irão fagocitar e destruir células mortasEstudos recentes: cristais de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o inflamassomo, sugerindo participação de IL-1β em doenças como aterosclerose e obesidade associada à diabetes tipo 2
 
- Alterações vasculares
- as principais são o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular
 - possibilitam a passagem de células sanguíneas para o local da infecção ou lesão
- Alterações no fluxo e calibre dos vasos
 - iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção
 - desenvolvem-se em velocidades variáveis conforme a natureza e gravidade do estímulo
- inicialmente, vasocontrição transitória (segundos)
 - depois, vasodilatação das arteríolas que aumenta o fluxo sanguíneo (causa rubor e calor)
- a microcirculação se torna mais permeável, permitindo extravasamento de líquido para tecidos extracelularesVasos dilatados, repletos de hemácias; menor velocidade da circulação
 - a perda de líquido concentra as hemácias, gerando a estase
- na estase, os leucócitos se acumulam na superfície endotelial vascular
 - processo chamado de marginalização
- Aumento da Permeabilidade Vascular
- leva a saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para o espaço extravascular
 - isso aumenta a pressão osmótica do liq. Intersticial e o efluxo de água do sangue para o tecido
- acúmulo de líq. rico em proteínas Exsudato
- acúmulo de líq. intersticial por aumento da pressão hidrostática Transudato
 - NÃO CONFUNDIR 
- o acúmulo de líq. no espaço extravascular é chamado edema
 - pode ser exsudato ou transudato
 - os exsudatos, porém, são típicos da inflamação
- mecanismos que contribuem para aumento da permeabilidade vascular
- Contração das células endoteliais
- forma lacunas intercelulares
 - é a forma mais comum de aumento da permeabilidade
 - a contração ocorre rapidamente após a ligação de histamina, bradicinina, leucotrienos e mediadores químicos aos receptores específicos
 - essa contração é geralmente rápida (15-30 min) - induzida por citocinas, como TNF e IL-1
 - inicio de 4-6h após o estímulo e perdura por 24h ou mais
- pode ser mais longa, causada por alterações no citoesqueleto
- Lesão endotelial
- resulta em extravasamento
- causa necrose e desprendimento da célula endotelial
- é vista geralmente após lesões graves (como queimaduras e algumas infecções)
 - persiste até que os vasos sejam trombosados ou reparados
- Aumento da transcitose
- Extravasamento de novos vasos sanguíneosFator de crescimento endotelial vascular
 - o reparo dos tecidos inclui angiogênese
 - novos vasos permanecem permeáveis até que haja maturidade para formar junções intercelulares
 - além disso, novos vasos possuem mais receptores para mediadores vasoativos, como o VEGF, que induz aumento da permeabilidade
- Resposta dos vasos linfáticos
- fluxo da linfa é aumentado durante a inflamação
- drena fluido do edema
- pode transportar patógenos em infecções graves, disseminando-os
- vasos linfáticos podem inflamar (linfangite), assim como os linfonodos (linfadenite), que ficam aumentados
- Recrutamento e ativação de leucócitos
- uma função importante da inflamação é transportar leucócitos e ativá-los, levando-os para o local da lesão/infecção
 - já que eles ingerem e destroem patógenos, tecidos necróticos
 - porém podem gerar danos teciduals (éo preço pago)
 - a vigilância e o equilíbrio estão inclusos nos mecanismos de defesa
- leucócitos fluem rapidamente na circulação
- para a inflamação precisam ser parados para ser levados a espaços extravasculares
- a sequencia de eventos é:
 (1) Marginação e rolagem
 - na circulação, os eritrócitos, menores, tendem a se mover mais rápido e leucócitos são empurrados para parede
 - facilita o contato com o endotélio, sobretudo na estase
 - quando o endotélio é ativado (por citocinas e mediadores), expressa moléculas de adesão
 - permitindo que os leucócitos se destaquem e rolem, aderindo transitoriamente, pela superfície do endotélioE-selectina: células endoteliais
P-selectina: endotélio e plaquetas
L-selectina: na maioria dos leucócitos
 - as adesões são mediadas por selectinas (moléculas de adesão)
 - selectinas são receptores expressos no endotélio e leucócitos
- normalmente são expressas em baixos níveisJustificando a adesão de leucócitos em locais que necessitam de suas ações
- sendo hiper-reguladas após estimulação por citocinas e outros mediadores
- P-selectina é encontrada em corpúsculos intracelulares, normalmente (corpúsculos de Weibel-Palade)
 - sendo expostos após exposição a mediadores como histamina ou trombina
- E-selectina não são expressos no endotélio normal; só quando há indução por mediadores, como TNF e IL-1
 (2) Adesão
 - após a rolagem, é necessária a firme adesão dos leucócitos ao endotélio
 - processo mediado pelas integrinas expressas na superfície dos leucócitos
 - são glicoproteínas transmembrana expressas normalmente nos leucócitos, porém com baixa afinidade e não aderem
 - aderem apenas quendo os leucócitos são ativados por quimiocinas secretadas no locais da lesão e expressas no endotélio
 - quando ativadas, as integrinas sofrem mudanças conformacionais que alteram seu estado para alta afinidade
 - ao mesmo tempo, mediadores como TNF e IL-1 agem nas células endoteliais aumentando a expressão de ligantes de integrinas
 - esse processo garante a firme adesão dos leucócitos às células endoteliais no local da inflamação
 (3) TransmigraçãoTambém é possível passar pelo citoplasma
 - após a adesão, os leucócitos se espremem e passam pelas junções intercelulares
 - movimento chamado de diapedese
 - ocorre principalmente em vênulas da circulação sistêmica e em capilares pulmonares
 - é orientada por quimiocinas liberadas nos locais da lesão
 - a PECAM-1 é uma molécula de adesão que medeia o atravessamento pelo endotélio
 - após a passagem, leucócitos liberam colágeno que degradam parte da membrana basal dos vasos e os atravessa
 (4) Quimiotaxia
 - após a passagem, os leucócitos serão destinados ao local da lesão/infecção seguindo um gradiente quimicoPrincipalmente o Leucotrieno B4 (LTB4)
 - as substâncias endógenas e exógenas atuantes incluem:
 - produtos bacterianos - citocinas - componentes do complemento (C5) - produtos da via da lipoxigenase 
 - os quimiotáticos se ligam a receptores e montam elementos contráteis no citoesqueleto
 - assim, os leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na matriz extracelular e puxam a cél. p frente
 - a direção do movimento é guiada pela densidade de quimiotáticos na dianteira da célula
- o tipo de leucócito varia conforme o tempo de inflamação e o tipo de estímuloNeutrófilos mais abundantes no sangue e respondem mais rápido às selectinas induzidas inicialmente (P e E-selectinas)
 - geralmente em inflamações agudas os neutrófilos predominam nas primeiras horas (6-24h)
 - os monócitos os substituem em 24-48h
 - neutrófilos possuem vida breve, morrendo em 24-48h e monócitos vivem mais tempo
- porém, em certas lesões, neutrófilos podem ser continuamente mobilizados (como infecções por Pseudomonas) por dias
- em infecções virais os linfócitos chegam primeiro
- em reações de hipersensibilidade, os eosinófilos podem chegar primeiro
 (5) Ativação dos leucócitos
 - no local da lesão, leucócitos precisam ser ativados para desempenharem suas funções de defesa
 - estímulos para ativação podem ser produtos de células necróticas, microorganismos e outros mediadores
 - leucócitos expressam receptores na superfície que percebem micróbios, células mortas e substâncias estranhas
 - quando há engajamento desses receptores, há indução de várias respostas, a chamada ativação leucocitária
 - dessa ativação resulta:Em geral por enzimas e espécies reativas de O2 e N
 - fagocitose de partículas - destruição intracelular de produtos - liberação de substâncias para destruição extracel.
 - produção de mediadores que amplificam a resposta inflamatóriaTais como citocinas e metabólitos do ác. araquidônico
 (6) Fagocitose
 - ocorre em três etapas: reconhecimento e fixação da partícula; engolfamento e degradação
 - leucócitos se ligam às partículas reconhecendo componentes de micróbios e células mortas ou proteínas opsoninas
 - no processo de opsonização, proteínas do hospedeiro revestem os alvos, facilitando o reconhecimento pelos leucócitos
 - as principais opsoninas são anticorpos IgG, produtos da degradação do C3 e as colectinas, lectinas de ligação a CARBS
 - as opsoninas podem estar presentes no sangue ou ser produzidas em resposta a micróbios
 - os leucócitos possuem receptores específicos para opsoninas (Fc para IgG, CR1 e CR3 para C1 e C3 e C1q	 para colectinas)
- no engolfamento, há projeção de pseudópodes, formando um vacúolo fagocíticoNo engajamento desses receptores, há ativação celular que aumenta a degradação de micróbios ingeridos
 - tal vacúolo se funde a um grânulo lisossômico, formando um fagolisossoma
 (7) Destruição e degradação de microorganismos fagocitados
 - etapas-chave nesse processo são a produção de microbicidas nos lisossomas e a fusão com fagossomas
 - as subst. microbicidas mais importantes são as espécies reativas e oxigênio (ERO)- súbito aumento no consumo de O2
- gligogenólise
- aumento da oxidação da glicose
- produção de ERO
 - produção de ERO:
 - a fagocitose e o engajamento de receptores estimulam o surto oxidativo 
 - a formação de metabólitos do O2 promove ativação da NADPH-oxidase de leucócito (oxidase de fagócito)Oxida o NADPH e, no processo, converte O2 em íon superóxido O2•
 - superóxido é convertido em peróxido de hidrogênio (H2O2) por dismutação
 - essas ERO atuam como radicais livres e destroem micróbiosPorém os grânulos de neutrófilos possuem mieloperoxidase, uma enzima que na presença de haloides (como Cl-) converte H2O2 em HOCL• (radical hipocloroso); um potente antioxidante e antimicrobiano
 - quantidades de H2O2 produzidas são geralmente insuficientes
- todos esses processos ocorrem no interior de vesículas, não danificando o próprio fagócito
- após o surto, o H2O2 é degradado pela catalase em H2O e O2
- assim como as ERO, há também as espécies reativas de nitrogênio, que funcionam do mesmo modo
- os microorganismos mortos são, então, degradados pelas hidrolases ácidas lisossômicas
 - a enzima lisossômica mais importante é, provavelmente a elastase
- além das ERO, outros componentes dos grânulos dos leucócitos destroem patógenos infecciosos
 - a lisozima (proteína bactericida que degrada revestimento oligossacarídico) 
 - a proteína básica principal (do eosinófilo e que é citotóxica para parasitas)
 - defensinas (destroem micróbios criando poros em suas membranas)
 (8) Secreção de substâncias microbicidas- além da secreção em fagolisossomas, há secreção ativa de componentes granulares para o extracelular
 - inclui enzimas como a elastase, que destrói e digere micróbios e tecidos mortos
 - ocorre através de vários mecanismos:
 - regurgitação durante engolfamento: vacúolo permanece aberto para fora antes do fechamento do fagolisossoma
 - fagocitose frustrada: materiais de difícil digestão ativam a secreção ativa por linfócitos de enzimas digestivasComo imunocomplexos depositados
 - lesão do fagolisossoma: por substâncias nocivas fagocitadas, como a sílica
 (9) Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs)
 - representam redes fibrilares extracelulares formadas por neutrófilos sobretudo nos locais de lesão
 - contém rede de cromatina repleta de agentes atimicrobianos e enzimas
 - é formada em resposta a patógenos e mediadores inflamatórios
 - impedem a disseminação dos micróbios prendendo-os nas redes de fibrilaTem sido postulado como fonte de antígenos nucleares nas doenças sistêmicas autoimunes, tais como o lúpus, que reage contra próprio DNA e nucleoproteínas
 - para formação, neutrófilos perdem seus núcleos e morrem
 - a cromatina nuclear das NETs contém histonas e DNA
- Resultados da inflamação aguda
- a inflamação aguda possui um de três resultados
 (1) Resolução
 - quando a lesão é limitada, breve
 - há pouca ou nenhuma destruição tecidual
 - quando o tecido é capaz de se regenerar
 - nesses casos, há restauração completa da estrutura e função
- para isso, a inflamação aguda deve cessar antes da resolução
 - neutralizando mediadores químicos - normalizando a permeabilidade - cessando a migração de leucócitos
 - morte de neutrófilos extravasados - produção de mediadores antiinflamatórios por leucócitos
 - remoção dos dendritos por drenagem linfática e ingestão pelos macrófagos - formação de novos vasos sanguíneos
 - proliferação de fibloblastos - proliferação de células teciduais residentes
 (2) Inflamação crônica
 - pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não for removidoComo em infecções virais ou autoimunes
 - outros casos podem apresentar características de inflamação crônica desde o início
 - dependendo da extensão da lesão, da sua continuidade e da capacidade de regeneração dos tecidos, pode ser sucedida pela reparação ou pela cicatrização 
 - numa há recuperação estrutural e funcional
 (3) Cicatrização
 - tipo de reparo após destruição substancial do tecido
 - ou quando os tecidos afetados não se regeneram
 - nesses casos, são substituídos por tecido conjuntivo
 - órgãos que passam por cicatrização por inflamação sofrem fibrose, que compromete a função
 
 
- mecanismos anti-inflamatórios
- as inflamações cedem devido a presença de enzimas que degradam seus mediadoresAntagonistas de leucotrienos
- além disso, outros mecanismos inibem as inflamações, como as lipoxinas e proteínas reguladoras do complemento
 - macrófagos ativados e outra células liberam IL-10 que funciona como atenuante das respostas dos macrófagos ativadosFazendo feedback negativo
 - TGF-β mediador da fibrose nos tecidos em regeneração
 - tirosina fostatases inibem sinais iniciados pelos receptores que reconhecem micróbios e citocinas
- INFLAMAÇÃO CRÔNICADiferente da inflamação aguda que tem em sua característica alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico
- duração prolongada e combina processos complexos
- possui simultaneamente:
 - infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos
 - destruição tecidual induzida por mediadores das células inflamatórias
 - reparo, envolvendo angiogênese e fibrose
- pode advir de uma inflamação aguda não resolvida ou pode surgir desde o início com manifestações crônicas
- origina-se nos seguintes contextos:
 - infecções persistentes por microorganismos difíceis, como o Treponema pallidum (sífilis), certos vírus e fungos
 - doenças inflamatórias imunomediadas, como doenças autoimunes e alérgicasaterosclerose
silicose
 - exposição prolongadas a agentes potencialmente tóxicos, exógenos como a sílica ou endógenos como cristais de colesterol
- formas leves de inflamação crônica também estão intrincadas na patogenia de doenças não classificadas como inflamatórias
 - neurodegenerativas, como Alzheimer - aterosclerose - síndrome metabólica associada ao diabetes tipo 2
- células e mediadores da inflamação crônica
 (1) Macrófagos
 - células dominantes na inflamação crônica 
 - derivados dos monócitos circulantes no sangue após emigração da circulação
 - são difusos em vários tecidos conjuntivos e órgãos (fígado, SNC, pulmões, órgãos linfoides)
 - atuam como filtro para partículas, micróbios e células senescentes
 - atuam também como efetoras eliminando micróbios
- podem ser ativados por duas vias
 - Via Clássica
 - nesta via, o macrófago é ativado por produtos microbianos, sinais vindos de células T,principalmente de IFN-γ e substâncias estranhas
 - ativados por esta via, passam a produzir ERO, NO e enzimas lisossômicas para destruir organismos fagocitados
 - também secretam citocinas que amplificam a inflamação
 - são importantes na linha de defesa do hospedeiro
 - Via Alternativa
 - ativados por outras citocinas, como IL-4 e IL-13, produzidas por linfócitos T e outros, como mastócitos e eosinófilos
 - não são microbicidas, mas atuam no reparo tecidual
 - secretam fatores de crescimento para angiogênese, ativam fibroblastos, estimulam a síntese de colágeno
- em resposta a maioria dos estímulos lesivos, há primeiro ativação pela via clássiva e depois pela via alternativaPara destruir e reparar respectivamente
- além dessas funções, os macrófagos ainda agem na exposição de antógenos aos linfócitos
 - respondem aos sinais das células T, estabelecendo feedbaks fundamentais para imunidade celular
- após a cessação da inflamação, macrófagos morrem ou seguem o caminho dos vasos linfáticos
 - do contrário, na inflamação crônica, acumulam-se devido recrutamento contínuo e proliferação local
 - IFN-γ pode induzir a fusão de macrófagos, formando células multinucleares gigantes
 (2) Linfócitos
 - mobilizados por estímulos imunes específicos
 - a ativação de linfócitos é parte da imunidade adaptativa
 - linfócitos migram utilizando algumas das moléculas de adesão e quimiocinas dos leucócitos
 - nos tecidos, linfócito B pode se desenvolver em plasmócito, liverando anticorpos
 - linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas
- os linfócitos T CD4+ por secretarem citocinas, determinam a inflamação e sua natureza
- três subgrupos de células T CD4+:
 - Células TH1: que produzem IFNγ ativando macrófagos pela via clássica
 - Células TH2: que secretam IL-4, IL-5 e IL-13, recrutando eosinófilos e ativando macrófagos pela via alternativa
 - Células TH17: que secretam IL-17 e outras citocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação
 - TH1 e TH17 estão envolvidos no combate a bactérias e vírus e nas doenças autoimunes
 - TH2 envolvidos na defesa contra helmintos e inflamações alérgicas 
- linfócitos e macrófagos interagem bidirecionalmente, sendo importantes na inflamação crônica
 - macrófagos apresentam antígenos e liberam citocinas para os linfócitosT 
 - linfócitos T ativados secretam citocinas que recrutam e ativam macrófagos
- esse ciclo de reações abastece e mantém a inflamação crônica
 (3) Outras células
 - eosinófilos 
 - encontrados em inflamações por parasitas ou em reações imunes mediadas por IgE
 - são dirigidos por moléculas de adesão semelhante dos neutrófilos 
 - possui quimiocinas específicas (como a eotaxina) 
 - seus grânulos possuem a proteína básica principal, tóxica para parasitas e causa necrose epitelial
 - mastócitosQuando encontrados, causam degranulação do mastócito, liberando histamina e metabólitos do ac. araquidônico
 - células sentinelas distribuídas nos tecidos conjuntivos
 - participam de inflamações agudas e crônicas
 - em atópicos, mastócitos estão armados com IgEs específicas para certos antígenos ambientais 	 
 - também produzem citocinas, como TNF e quimiocinas de papel importante em algumas infecções
- os neutrófilos, apesar de serem mais presentes em inflamações agudas, podem continuar em infiltrados neutrofílicos na inflamação crônica devido a persistência de bactérias e células necróticas ou mediadores produzidos por macrófagos. 
- esses casos podem ser chamados de inflamações aguda em crônica
- ocorre na osteomielite, inflamação de ossos
- Inflamação granulomatosa
- inflamação crônica caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos
- são encontrados em estados patológicos específicos
- origina-se:
 - em respostas persistentes de células T a certos organismos
 - quando citocinas derivadas das células T ativam cronicamente os macrófagos
 - em algumas doenças inflamatórias imunomediadas, como a doença de Crohn
 - em doenças de etiologia desconhecida, como sarcoidose
 - desenvolvendo-se em resposta a corpos estranhos, como farpas 
- o granuloma “encerra” o agente agressor, sendo útil
 - mas nem sempre o destroi
 - e em algumas doenças, o granuloma é acompanhado por fibrose, que leva a perda da função do órgão, como tuberculose
- Compreender a fisiopatologia do lúpus e o curso da doença
- é uma doença autoimune multissistêmica
- ocorre devido danos teciduais mediados pelo sistema imune
- pode afetar, pele, rins, SNC, articulações, sistema cardiovascular, as serosas e os sistemas hematológico e imune
- é uma doença heterogênea devido cada paciente apresentar combinações diferentes de manifestações clínicas
- o padrão clássico de padrões da doença apresenta períodos e exacerbações e períodos e remissõesApenas minoria apresentam grandes períodos de latência
 - alguns, porém, apresentam padrão de atividade crônica (porcentagem igual aos que variam)
- seus desencadeantes moleculares ainda não foram determinados
- sua patogênese é compreendida pela produção de anticorpos com múltiplas especificidades
 - sendo que a reatividade a proteínas ligadas a ácidos nucleicos é uma das principais características
- os imunocomplexos promovem inflamação e danos teciduais
- as abordagens terapêuticas geralmente envolvem imunossupressão
- epidemiologia
- doença marcante do sexo feminino, chegando a proporção de 8:1 e 9:1
- acomete majoritariamente pessoas entre 15 e 44 anos	
- tendo prevalência de cerca de 124 pessoas para cada 100.000 nos EUA
- é de três a quatro vezes mais frequente em negros
- fatores socioeconômicos contribuem para maior prevalência e gravidade da doença em negros e hispânicos
- fisiopatologia
- não é bem compreendida
- hoje é entendida como uma doença q envolve múltiplos genes, desencadeantes ambientais e função imune alterada
 (1) Genética
 - tem importante fator genético sugerido pela maior concordância em gêmeos monozigóticos (14-57%)
 - genes que codificam componentes da via do complemento (C1, C2 e C4) Mantendo mais autoantígenos disponíveis
 - menor produção desses componentes diminui a eliminação de células apoptóticas
 - variantes polimórficas do receptor Toll-like (TRL) que regulam a produção de interferon
 - complexo principal de histocompatibilidade (MHC), sobretudo HLA-DR2 e HLA-DR3
- vários outros genes já foram identificados como participantes da fisiopatologia
- os dados disponíveis sugerem um ponto em comum:
 - genes do lúpus promovem um aumento na ativação imune
 - promovem também um prejuízo na regulação das respostas inatas e adaptativas
 Mulheres em idade fértil quando engravidam transmitem anticorpos para o feto. Maior produção
 (2) Desencadeantes Ambientais
 - estrogênio (maior produção de anticorpos)ATENÇÃO: Anticoncepcionais orais e terapia de reposição hormonal
 - efeitos do cromossomo X (ex: gene TREX-1)
 - tabagismoNão se sabe como, mas esses elementos ativam o lúpus. Tanto desencadeando como exacerbando
 - sílica e mercúrio
 - vírus Episteim-barr
 - luz ultravioleta (causa danos ao DNA, indução de apoptose de células da pele, maior apresentação de autoantígenos)Que remite após suspensão do medicamento
 - fármacos como hidralazina e procainamida desencadeiam doença semelhante ao lúpus
 - Interferon e anti-TNF também
 (3) Desencadeantes imunológicos
 - a ativação global do sistema imune contribui para a autoimunidade do lúpusAumentando a capacidade das céls. apresentadoras
 - a resposta imune é inicialmente ativada por micróbios 
 - a compreensão dos receptores TRL: sistema imune inato é ativado por estímulos endógenos e exógenos
 - portanto, pode ser ativado por complexos imunes que contém ácido nucleico
 - induzindo uma resposta imune adaptativa dirigida ao próprio indivíduo
 (4) Interferon tipo-1
 - percebeu-se que a ativação de genes regulados pelo interferon-1 é comum aos pacientes de LES com doença ativa
 - pode indicar uma ativação do sistema imune inato
 - imunocomplexos que contem DNA ou RNA contribuem para produção de interferon tipo-1 no LESAtravés de receptores TRL
 - DNA ou RNA rico com CpG desmetilados associados a proteínas ligadas a ác. nucleicos podem ativar céls. dendríticas e outras
 - levando à produção de interferon tipo-1
 - os efeitos do interferon tipo 1 são compatíveis com alterações encontradas no LES
 - incluem: maturação de céls. dendríticas - aumento da mudança de classe das imunoglobulinas (para IgG e IgA)
 - aumento na diferenciação das células B - resposta inflamatória
- a indução pelo interferon-alfa pressupõe o aparecimento de uma resposta imune humoral dirigida a autoantígenos
 - sobretudo contra partículas intracelulares contendo ác. nucleicos e proteínas associadas
- ainda não se sabe o porquê de alguns indivíduos iniciam ativação contra autoantígenos e outros não
 (5) Autoanticorpos
 - no LES há presença de autoanticorpos que tem como alvo partículas intracelulares com ác. nucleicos e suas proteínas ligantes 
 - autoanticorpos que reagem contra certas proteínas do RNA, como a proteína Ro, estão presentes na fase pré-clínica
 - assim como anticorpos antinucleares estão presentes
 - esse aparecimento é sucedido pelo surgimento de anticorpos anti-DNA e depois por anticorpos específicos para proteínas Smith (Sm) e a ribonucleoproteína (RNP)Quando próximos do diagnóstico
 - essas observações sugerem que indivíduos que evoluem com anticorpos anti-RNA para anti-DNA manifestarão sintomas clínicos
 (6) Complexos imunes e complemento
 - as lesões teciduais no LES são mediadas pelo depósito ou formação de imunocomplexos + ativação do complemento
 - o complemento visa proteger o hospedeiro contra invasores- ele deflagra inflamação e o dano tecidualFacilitam a fagocitose por neutrófilos e monócitos
 - sua ativação promove quimiotaxia de células inflamatórias e geram fragmentos opsoninas 
 - os tecidos alvo são: 
 - pele, onde imunocomplexos se depositam de forma linear
 - os glomérulos
 - as valvas cardíacas
 - lesões microvasculares em artérias esplênicas no padrão “casca de cebola” (depósito concentrico no tec. conj.) 
 - além das lesões vasculares, a trombose contribui para isquemia e necrose celular no cérebro e em outros órgãos
- Sinais e sintomasFadiga, cefaleia, perda de peso e febre, artralgia generalizada, mialgia e linfadenopatia
 (1) Sintomas constitucionais
 - a LES envolve praticamente todos os componentes do sistema imune
 - pode ser acompanhado de sintomas semelhantes aos vistos em infecções bacterianas
 - cursando tipicamente com exacerbações e remissões (nem todos os pacientes)
 - vigilância no acometimento de órgãos e sistemas é necessário para ajustes terapêuticos em tempo
 (2) MucocutâneoRash nasomalar
 - pele e mucosas são afetadas em muitos pacientes
 - erupção eritematosa facial, com distribuição em asa de borboleta, é a clássica 
 - observada em 30-60% dos pacientes
 - desencadeada pela luz solar
 - essa fotossensibilidade pode ser observada difusamente em outras partes do corpo
 - as lesões discoides (placas eritematosas com cicatrizes centrais) podem ser cobertas por descamação
 - detectadas em cerca de 25% dos pacientes
 - pode envolver couro cabeludo, face, ouvidos e associada a alopecia
 - lesões discoides podem estar presente mesmo sem manifestações sistêmicas do LES (Lúpus discoide) 
 - a alopecia transitória (diferente da derivada das lesões discoides) é um sinal clínico de maior atividade da doença Associada a apoptose do folículo capilar
 - a inflamação da derme profunda e do tecido subcutâneo pode ocasionar paniculite do lúpus
 - nódulos firmes e dolorosos que as vezes aderem a epiderme gerando irregularidades
 - as úlceras de mucosa, sobretudo bucais e do palaco superior são consequentes à mucosites
 - vasculopatias são comuns, incluindo espamos arteriolares, infartos nos leitos ungueais
 - ainda padrão rentilhado difuso sofre a pele, lesões petéquias/púrpuras, urticárias nas extremidades 
 (3) Sistema musculoesquelético
 - artralgias e atrites não erosivas são uma das características mais comuns no LES (mais de 85% dos pacientes)Frouxidão ligamentar que permite luxação; sem fixação dos tecidos por fibrose cicatricial
 - mãos, punhos e joelhos são os mais comumente sintomáticos
 - 10% dos pacientes apresentam artropatia de Jaccoud, que são deformidades articulares redutíveis 
 - uso crônico de corticoides pode determinar osteoporose ou mesmo osteonecrose
 - miopatias podem ser consequências do uso de corticoides
 - a fibromialgia é comumente identificada no LES e pode contribuir para fadiga e depressão
 (4) Sistema renal 74% dos pacientes serão acometidos em algum momento
 - o envolvimento renal é frequente no LES 
 - é indicador de pior prognóstico
 - a patologia renal é geralmente decorrente do depósito de imunocomplexos circulantes ou formação local nos glomérulos
 - levando a ativação do complemento e recrutamento de células inflamatórias
 - inflamação, necrose e formação de cicatrizes nos glomérulos 	
 - além disso, há, na patologia renal, lesões vasculares
 - a hipertensão pode ser decorrente de envolvimento renal mais significativo
 - a nefrite lúpica evidencia um quadro imunopatológico mais complexo
 - existe a classificação das lesões da nefrite lúpica (Sociedade Internacional de Nefrologia)
 - reflete o padrão de acometimento renal
 - classe I – Mesangial mínima: apenas presença de imunodepósitos sem proliferação de células inflamatórias
 - melhor prognóstico; não requerendo tratamento específico
 - classe II – Mesangial proliferativa: depósito de imunocomplexos no mesangio com proliferação celular no compartimento
 - proteinúria subnefrótica – hematúria
 - classe III – Proliferativa focal: menos de 50% dos glomérulos estão infiltrados por células inflamatóriasEm geral associada a proliferação do mesangio
 - classe IV – Proliferativa difusa: 50% ou mais glomérulos estão infiltrados por células inflamatórias
 - classe V – Membranosa: raramente o paciente tem apenas espessamento da membrana basal glomerular
 - nos casos de membranosa pura, apresenta-se com glomerulopatia nefrótica
 - classe VI – Esclerose avançada: mais de 90% dos glomérulos possui esclerose global
 - o paciente teve alguma forma de nefrite lúpica que não foi vista a tempo e danificou maior parte dos glomérulos
 - sugere doença renal terminal sem tratamento que gere benefício
- o prognóstico das classes I e II é bom
- a classe IV, a forma mais comum de nefrite lúpica, apresenta pior prognóstico
- a classe V, 10 a 20% dos pacientes, melhora depende do grau de proteinúria, após longo período de acometimento
 - proteinúria leve é bom prognóstico
 (5) Sistema Cardiovascular
 - a pericardite é a manifestação cardíaca mais comum 
 - porém, por vezes só é reconhecida por métodos de imagem ou mesmo autópsia
 - faz parte da serosite generalizada mediada por autoanticorpos e imunocomplexos 
 - se manifesta com dor torácica subesternal que melhora com inclinação para frente e exacerbada com espirro ou tosse
 - respondem bem a doses moderadas de corticosteroides
 - anormalidades estruturais das valvas cardíacas englobam desde nódulos estéreis até espessamento valvar inespecífico
 - nódulos são imóveis, localizados geralmente no lado atrial da valva mitral
 - podem determinar regurgitação valvar 
 - são achados comuns na autópsia de pacientes LES, mas acometimentos valvares significativos são raros (1-18%)
 - são de natureza inflamatória
 - a aterosclerose acelerada e precoce vem sendo cada vez mais reconhecida como prevalente no LES
 - descritas em 37% de pacientes LES contra 15% controleQue agrava o dano vascular
 - ter LES por si só é um fator de risco cardiovascular importante para aterosclerose prematura
 - ainda não se definiu mecanismos, mas provavelmente se dá pela inflamação crônica associada à ativação do sis imune
 - a mortalidade por aterosclerose chega a ser 10 vezes maior em pacientes com LES 
 - o fenômeno de Raynaud é encontrado em até 60% dos pacientes de LEs
 - vasoespasmos e oclusão das artérias digitais frente ao frio e estresse emocionalDevido alterações de perfusão vascular
 - pode determinar dor e até necrose das extremidades digitais
 - num episódio, a coloração natural dos dedos para para cianótica e posteriormente para rubor Gerando manifestações como dor abdominal e sintomas neuropsiquiátricos
 - vasculite e necrose fibrinoide podem acometer pequenas artérias, arteríolas e capilares
 (6) Sistema pulmonar
 - a pleurite é a manifestação mais frequente do LES, ocorrendo em 30% dos pacientes em algum momento da doença
 - caracterizada por dor à respiração e derrames exsudativos
 - acometimentodo parênquima é raro, apresenta mecanismos distintos
 - pneumonites na ausência de infecção documentada
 - hemorragias alveolares
 - embolias pulmonares secundárias a tromboses periféricas
 - hipertensão pulmonar com acometimento da resistência periférica e alteração da capacidade de difusão
 (7) Envolvimento Neuropsiquiátrico 
 - inclui manifestações neurológicas e psiquiátricas
 - pode afetar o sistema nervoso e periférico
 - o Colégio Americano de Reumatologia definiu 19 síndromes psiquiátricas que podem estar associadas ao LES 
 - a ressonância magnética é útil para detectar anormalidades intracranianas
 - lesões da substância branca
 - infartos cerebrais
 - trombose de seio venoso e atrofia
 - o envolvimento de nervos cranianos e oculares por vasculopatia pode afetar a visão
 - exame de retina pode revelar manchas algodonosas decorrentes de isquemia ou necrose retiniana
 - a mielopatia transversa pode gerar consequências como paraplegiaGeralmente devidas a danos por vasculopatias de pequenas artérias que irrigam essas fibras nervosas
 - neuropatias sensoriomotoras são comuns (até 28% dos casos)
 (8) Sistema gastrintestinal
 - vasculite do TGI ou do mesentério é incomum, mas pode determinar dor e necrose intestinal
 - peritonite pode manifestar-se por derrame peritoneal e dores abdominais (raro)
 - pancreatite ocorre em 10% dos pacientes, mas pode ocorrer também devido acometimentos vasculares
 (9) Linfadenopatia
 - cerca de um terço dos pacientes LES apresentam linfadenopatia difusa em algum momento da doença
 - linfonodos não são dolorososcomo o linfoma de Hodgkin 
 - biópsia habitualmente mostra hiperplasia folicular
 - estudos recentes mostram aumento de doenças hematológicas malignas nos pacientes com LES
 - esplenomegalia é vista muitas vezes no LES
 - a patologia do baço é caracterizada por histologia de casca de cebola; 
 - circulos concêntricos de matriz de colágeno circundando artperias e arteríolas esplênicas
 (10) Sistema Hematológico
 - além dos autoanticorpos específicos do LES (anti-DNA, anti-Sm), podem haver contra elementos celulares sanguíneos
 - a anemia pode ser identificada em 50% dos pacientes, mas é multifatorialA contagem de linfócitos diminui frente a maior atividade da doença
 - a leucopenia e linfopenia também são observadas
 - anticorpos que se ligam a linfócitos e neutrófilos foram descritos
 - mas uma maior tendência à apoptose espontânea dos linftambém pode contribuir para linfopenia
 - a trombocitopenia induzida por anticorpos antiplaquetários pode ocasionar hemorragias com risco de vida
- Conhecer o diagnóstico clínico e laboratorial do lúpus
- o Colégio Americano de Reumatologia elaborou 11 critérios para classificação de pacientes com LES
- critérios incluem manifestações de pele, mucosas, atrite, serosites, quadros renais, neurológicos, hematológicos, imunológicos e título anormal de ANA (anticorpo antinuclear)Por ser positivo em praticamente todos os pacientes com LES
 - ANA tem baixa especificidade, mas aumenta a sensibilidade dos critérios
- os critérios não excluem diagnóstico, pois há pacientes com LES que não preenchem 4 critériosApesar de todos os pacientes preencherem em algum momento 
- assim, os critérios são úteis para lembrar aos clínicos das manifestações mais comuns do LES
- portanto, necessita de história minunciosa, com revisão detalhada dos sistemas, fatores desencadeantes e histórico familiar- Procainamida, hidralazina (maior risco)
- Quinidina, isoniazida e interferon recombinado (menor risco)
 - assim como histórico medicamentoso (devido a síndrome semelhante ao lúpus)
- no início dos sintomas, pode-se não ter certeza do diagnóstico do LES
 - devido muitas das manifestações sistêmicas simulares outras condições (principalmente virais e malignidade)
- a característica mais importante do LES é sua característica multissistêmica associada a uma sorologia típica
- o diagnóstico diferencial do LES inclui: doenças reumatológicas, como atrite reumatoide e vasculites, infecções, doença inflamatória intestinal, púrpura trombocitopênica trombótica, reações a drogas e condições malignas (sobretudo linfomas)
- atualmente, sistema diagnóstico novo (SLICC)
- 2012, percebeu-se que ACR estavam aquém
 - deixavam passar muitos pacientes por não preencher os critérios (rash malar e FAN positivo apenas)
- facilita no tratamento precoce que é fundamental
 - podendo inclusive evitar acometimentos renais mais graves
- os novos critérios são mais sensíveis e podem ser vistos mais precocemente
- 17 critérios divididos em clínicos e imunológicosA não associada ao lúpus discoide
- o SLICC também incluiu manifestações que não estavam no ACR, como a alopécia (não-fibrótica)
- Lúpus cutâneo agudo: rash malar e fotossensibilidade
- lúpus cutâneo crônico: lúpus discoide e o lúpus cutâneo subagudo
- alopécia como critério individual
- úlceras ronais e nasais como critério individual
- inovou no conceito de doença articular (antes era só artrite que requer aumento de volume articular por derrame articular)
 - há pacientes que tem apenas artralgia/rigidez; no SLICC é critério para lúpus
- manifestações hematológicas foram divididas (no ACR eram contados como apenas um critério – distúrbio hematológico)
 - no SLICC, cada manifestação conta como um critério individual (leucopenia, plaquenopenia, anemia hemolítica autoimune)
- os critérios imunológicos, também foram mais separados (antes tinha apenas dois FAN e os demais)
 - no SLICC, cada critério conta como critério individual (anti-DNA, anti-Sm, anti-PL
 - foi acrescentado também hipocomplementemia e Coombs direto positivo como critérios individuais
- para enquadrar o paciente no SLICC, são necessário 4 critérios, sendo pelo menos 1 clínico e 1 imunológico
 - ou biópsia renal positiva + FAN ou anti-DNA dupla fita (é uma excessão para pacientes que não tem outros sintomas)
 - uma glomerulopatia lúpica + FAN ou anti-DNA dupla fita já confirma o diagnóstico
 - garante a precocidade do diagnóstico e do início do tratamento
 - (1) achados laboratoriais
 - todos os elementos sanguíneos podem ser alterados no LES
 - logo hemograma completo é essencial para auxílio no diagnóstico e tratamento
 - tempo parcial de tromboplastina quando prolongado pode indicar presença de anticorpos antifosfolipídes patogênicos
 - esses anticorpos também se associal a falso-positivo no teste sorológico para sífilisCom análise microscópica do sedimento urinário, ureia e creatinina séricos, e urina de 24h para medir proteínas e creatina
 - a avaliação do acometimento renal inclui na rotina exames de urina 
 - a albumina sérica baixa é compatível com proteinúria persistente e GN membranosa
 - já cilíndros eritrocitários e leucocitários no sedimento urinário sugerem GN proliferativa	
 - biópsia renal caracteriza a doença renal e pode trazer informações prognósticasA PCR, proteína de fase aguda, traz poucas informações no LES, pois muitas vezes é baixa em comparação com VHS numa mesma situação
 - a velocidade de hemossedimentação (VHS) é inespecífico em inflamações sistêmicas
 - mas pode indicar atividade da doença
 - a análise de testes sorológicos característicos do lúpus podem corroborar para o diagnóstico
 - alguns também podem ajudar no monitoramento da atividade da doença
 - teste do ANA (ou FAN – fator antinuclear; anticorpo antinuclear) é presenteem praticamente todos os pacientes
 - não precisa ser repetido se positivo uma vez
 - anticorpos anti-DNA de dupla hélice são frequentes no LES
 - o monitoramento dos seus títulos pode ser útil para avaliação da atividade da nefrite lúpica
 - autoanticorpos específicos contra proteínas que se apoiam em ácidos nucleicos intracelulares presentes em muitos pacientes
 - anti-Sm tem alta especificidade para LES
 - anti-Ro e anti-La são específicos de proteínas de partículas que possuem RNA
 - são comuns na síndrome de Sjögren (secura ocular e da boca) que pode ser secundária ao lúpus
 - são comuns em mães de recém nascidos com lúpus neonatal (cruza a placenta)Bb com rash malar e manifestações cutâneas que passam após o nascimento; e cardíacas de condução (importantes), requer acompanhamento cardiotocográfico
 - anti-Ro tem associações
 - é um marcador de fotossensibilidade por ser formado em células apoptóticas da pele
 - dosagem de proteínas do complemento diminuídas (sobretudo C3 e C4) indicam maior consumo 
 - indicando maior atividade da doença
- uma avaliação global, com histórico e exame físico, associada a exames sanguíneo, urinário e sorológico suportam o diagnóstico de LES
- deve-se reconhecer a heterogeneidade da doença (diferentes manifestações)
 - isso também vale para outras doenças sistemicas que devem ser utilizadas como diagnósticos diferenciais
- Conhecer o manejo farmacológico e não farmacológico do lúpusPara o tratamento, avalia-se:
- ameaça à vida
- potencial reversibilidade 
- melhores evidências disponíveis
- uma vez feito o diagnóstico, aconselhamento e educação permanentes são fundamentais
- os pacientes devem evitar fatores desencadeantes de exacerbações conhecidos
 - luz ultravioleta (protetor solar) - antibióticos à base de sulfa - tabagismo
- implementação de repouso adequadoCecil: agentes anticonceptivos e terapia de reposição hormonal não contribuem para exacerbação da doença
- a gestação deve ser vista com cautela e querer monitoramento cuidadoso
 (1) Terapia médica convencional
 - quando não há acometimento de órgãos e sistemas importantesMaior risco de meningite asséptica e IAM
 - AINES, corticosteroides em baixas dosagens e antimaláricos, analgésicos comuns
 - sendo os corticoides, como prednisona (5-30 mg/dia) eficaz em artralgias, pericardites e pleurites, quadros cutâneos
 - corticosteroides tópicos podem ser utilizados em lesões cutâneas
 - para doença mais grave, especialmente nefrite ativa, manifestações do SNC e vasculite sistêmica
 - doses de prenisona 60 mg/dia ou metilprednisolona 1g/dia por 3 dias
- apesar de os corticosteroides serem efetivos, possuem toxicidades que aumentam a morbidade do lúpus
 - contribui para maior risco de infecções, osteonecrose, osteoporose, catarata, diabetes, miopatias, hipertensão, hipoadrenalismo e disturbios emocionais
 - agentes antimaláricos, especialmente hidroxicloroquina (200 a 400 mg/dia)Estudo canadense mostrou maior frequência de exacerbações em pacientes que suspenderam a hidroxicloroquina
 - utilizada em manifestações cutâneas e artralgias
 - são rotinas em pacientes com LES
 - diminui a incidência de trombose (afetando a vasculopatia e danos terminais a orgãos)
 - seu potencial mecanismo se relaciona aos receptores TRL (inata)
 - agem sobre a acidificação das vesículas intracelulares as quais os TRL se associam
 - inibindo a ativação das células imunesLogo, o paciente em uso, deve fazer exames oftalmológicos no início da terapia e a cada 6-12 meses
 - são drogas bem toleradas
 - raramente pode determinar toxicidade ocular
- além de se controlar a autoimunidade e inflamação, deve-se controlar hipertensão quando surge1g/dia IV por 3 dias
- pacientes com histórico de trombose, recomenda-se o uso de varfarinaCiclofosfamida: pulsos mensais por 6m
- micofenolato + eficaz em negros
 - menos tóxico que ciclofosfamida
- tratamento de manutenção não inclui ciclofosfamida que é muito tóxico
- Belimumab: droga imunobiológica asso ciada ao tratamento padrão (anticorpo)Inibe processos da ativação linfocitária
 - Discutir os aspectos psicossociais do paciente com lúpus
- fatores emocionais também desencadeiam LES
- até a obtenção do diagnóstico, há vistas a várias especialidades 
 - vivencia de sintomas diferenciados inexplicáveis
 - gera medo, insegurança, angusta e estresse
- dificuldade na obtenção de diagnóstico
 - lidar com espera para o fechamento gera ansiedades e incertezas
 - isso pode desencadear problemas de ordem emocional, como reações depressivas
 - há relatos de efeito tranquilizador diante do diagnóstico
- compreensão da doença
 - alguns pacientes não conseguiam compreender a constituição da doença mesmo após orientação
 - isso foi atribuído à resistência ao diagnóstico
 - já que negando o entendimento, não seria obrigado atender a cronicidade do tratamento
 - conexão com a não adesão ao tratamento
- compreensão da doença por terceiros
 - cuidadores tinham dificuldades em entender a doença
 - sobretudo as particularidades, como a exacerbação e remissão
- modificação temporal do corpo
 - vista como algo doloroso físico e emocionalmente
 - dores, inchaços, alopecia e reações a alguns medicamentos, como a retenção de líquidos
- a vivência da fadiga
 - algo recorrente
 - dificulta as atividades rotineiras
- retorno à rotina diária
 - anseio pela retomada da vida antiga
 - expectativa do paciente de extinção da doença para concluir projetos interrompidos
- uso de medicações por tempo indeterminado
 - tida como uma vivência negativa
 - esse uso contínuo mantém a condição de “ser doente” mesmo na remissão dos sintomas
 - além dos efeitos colaterais dos fármacos
- o acesso ao apoio profissional
 - difícil, principalmente para retirar dúvidas sobre a doença
 - deficitário na compreensão das particularidades de cada paciente
- o paciente apresenta expectativa natural da melhoria dos seus sintomas
- dificuldades na compreensão da cronicidade da doença
- a remissão é entendida por alguns pacientes como cura, sendo que é apenas uma fase