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FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS Sítios alvo de fármacos antifúngicos DANO DIRETO NA MEMBRANA CELULAR POLIENOS Anfotericina B e Nistatina Mecanismo de ação: moléculas do fármaco ligam-se ao ergosterol formando poros ou canais que envolvem ligações hidrofóbicas entre os segmentos lipofílicos da anfotericina B e o ergosterol. Ocorrem distúrbios nas funções da membrana, permitindo aos eletrólitos (especialmente ao K+) e pequenas moléculas a saída da célula, levando à morte celular. DANO INDIRETO NA MEMBRANA CELULAR: INIBIDORES DA SÍNTESE DO ERGOSTEROL AZÓLICOS (imidazólicos e triazólicos) Miconazol, cetoconazol, econazol, clotrimazol, itraconazol, fluconazol, posoconazol, voriconazol Mecanismo de ação: Inibe a síntese do ergosterol na membrana do fungo (inibição da enzima 14-α-demetilase do lanosterol dependente o citocromo fúngico P-450). Esqualeno é o substrato (Matéria prima) para a produção do ergosterol no retículo endoplasmático, através da enzima equaleno epoxidase é convertido em lanosterol e posteriormente a enzima 14 alfa desmetilase converte em ergosterol 7 MEMBRANA CELULAR: INIBIDORES DA SÍNTESE DO ERGOSTEROL Alilaminas: terbinafina e naftifina Mecanismo de ação: inibição da enzima esqualeno epoxidase, com diminuição do ergosterol Esqualeno epoxidase converte o lanosterol em ergosterol 8 ANTIFÚNGICOS QUE INIBEM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR Equinocandinas Mecanismo de ação: inibição da síntese de β-1,3-glucanas da parede celular fúngica ANTIFÚNGICOS QUE ATUAM INTRACELULARMENTE Griseofulvina Mecanismo de ação: inibição da mitose Antimetabólitos (Flucitosina) Mecanismo de ação: interfere com a síntese de DNA, RNA e síntese proteica na célula fúngica A flucitosina é captada células fúngicas através da enzima citosina permease. O fármaco é transformado intracelularmente em 5-fluoracil que é convertido em ácido 5-fluorídico que compete com o uracil na síntese do RNA e inibe a síntese do DNA dos fungos. Griseofuvina: se liga à enzima chamada tubulina que é responsável pela formação do fuso mitótico; Acumula-se nas células precursoras da queratina, sendo eficaz contra dermatófitos; é considerada fungistática; é muito insolúvel e por isso é pouco utilizada por via orala e quando usada é recomendado ingestão com alimentos gordurosos Flucitosina: Enzima citosina permease só tem na célula fúngica (garante q a fluciotosina não haja sobre a célula animal) 11
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