Tópico 2 Células e tecidos do sistema imune

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Tópico 2 – Células e tecidos do sistema imune
As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como coleções anatomicamente definidas nos órgãos linfoides e dispersas em praticamente todos os tecidos. A arquitetura do sistema imune é composta de muitos órgãos e tecidos distribuídos pelo corpo. A organização anatômica das células e tecidos do sistema imune é de suma importância para a geração de respostas imunes efetivas. A forma como o sistema imune está organizado permite a rápida distribuição das células imunes para os locais de infecção e possibilita que mesmo um pequeno de linfócitos específico para qualquer antígeno localize e responda efetivamente Àquele antígeno independentemente da parte do corpo na qual este é introduzido. A seguir, serão descritos as células e os tecidos que compõem o sistema imune. (pode melhorar)
Células do sistema imune
As células que servem a papeis especializados nas respostas imunes inata e adaptativa incluem fagócitos, células dendríticas, linfócitos e vários outros leucócitos que agem para eliminar os antígenos.
FAGÓCITOS: são células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos sequenciais: recrutamento para locais de infecção, reconhecimento e ativação pelos microrganismos, ingestão por fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos. Além disso, comunicam-se com outras células pelo contato direto ou por secreção de citocinas para promover ou regular respostas imunes. Essas respostas são importantes tanto na imunidade inata quanto na fase efetora de algumas respostas imunes adaptativas.
Neutrófilos: Consistem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Possuem de 12 a 15 um de diâmetro com várias projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados, por isso a denominação polimorfonuclear. O citoplasma contém dois tipos de grânulos A maioria é preenchida com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase, e não coram fortemente com corantes básicos ou ácidos. O segundo tipo de grânulos – grânulos autofílicos – consiste em lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos são originados de precursores mielóides que também dão origem a fagócitos mononucleares. A sua produção é estimulada por G-CSF. Os neutrófilos podem migrar rapidamente para locais de infecção após a entrada de um microrganismo. Após a entrada nos tecidos, os neutróficlos funcionam por apenas um ou dois dias e, então, morrem.
Fagócitos mononucleares: Incluem-se nesse grupo as células circulantes denominadas monócitos e as células residentes teciduais denominadas macrófagos. Os macrófagos, amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na resposta imune inata e adaptativa. Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes de vida longa derivados de precursores do saco vitelínico ou fígado fetal durante a vida fetal, que assumem fenótipos especializados dependendo do órgão. Nos adultos, as células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea, direcionadas por uma proteína M-CSF. Esses precursores evoluem para monócitos, que vão para o sangue, e então migram para os tecidos, especialmente durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecerão em macrófagos. Monócitos têm entre 10 a 15 um de diâmetro e apresentam um núcleo em forma de feijão e com citoplasma contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto. São heterogêneos e conssitem em diferentes subgrupos distinguíveis por marcadores de superfície celular e funções. Os monócitos mais numerosos, ditos clássicos, são rapidamente recrutáveis para locais de tecidos danificados e expressam muitos mediadores inflamatórios. Esses são altamente positivos para o marcador CD14 e negativos para o marcador CD16 (CD14++CD16-). Os monócitos não clássicos são positivos para CD14 e CD16 (CD14+CD16++) e contribuem para o reparo tecidual após a lesão. Um subgrupo intermediário também já foi descrito (CD14++CD16+).
Esses macrófagos teciduais realizam várias funções importantes para as imunidadeas inata e adaptativa:
Ingerir e matar microrganismos. A morte ocorre via geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.
Ingerir células mortas do hospedeiro (devido ao trauma ou neutrófilos acumulados nos locais da infecção). Também reconhecem e engolfam células apoptóticas antes que possam liberar seu conteúdo e promoverem inflamação.
Secretar citocinas, que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos para o local da infecção, ampliando a resposta imune contra os MOs.
Funcionar como APCs, apresentando antígenos e estimulando linfócitos T.
Promover o reparo dos tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos (angiogênese) e a síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose), funções mediadas pela fiberação de citocinas.
Os macrófagos são ativados por meio do reconhecimento de muitos tipos de moléculas microbianas ou de moléculas do hospedeiro produzidas em respostas a lesões e a infecção. De importância central estão a família de receptores Toll e receptores de opsoninas, como receptores do sistema complemento e receptores para anticorpo Fc, assim como os receptores de citocinas e de proteínas de membrana dos linfócitos T na resposta imune adaptativa.
Dependendo do estímulo a que são expostos os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas. A ativação dos macrófagos por diferentes citocinas é um exemplo clássico. Algumas citocinas ativam os macrófagos para estes matatem eficientemente microrganismos (ativação clássica). Outras citocinas os ativam para promover o reparo tecidual (ativação alternativa). Os macrófagos sobrevivem por mais tempo nos locais de inflamação do que os neutrófilos, podendo inclusive sofrer divisão celular nos locais de inflamação. Assim são os macrófagos as células dominantes dos estágios finais da resposta imune inata, vários dias após uma infecção se iniciar.
MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS: São células com papel nas respostas imunes inata e adaptativa que apresentam a característica comum de apresentarem grânulos citoplasmáticos contendo vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos. Também possuem em comum o seu envolvimento nas respostas contra helmintos e reações alérgicas.
Mastócitos: São células derivadas da medula presentes na pele e mucosas epiteliais, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos ricos em histamina e outros mediadores. Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas presentes nos tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos e nervos. Expressam na membrana receptores de alta afinidade para uma classe de anticorpo chamada IgE e, geralmente, encontram-se recobertos desses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, ocorre a sinalização para a liberação do conteúdo dos grânulos para o espaço extravascular, promovendo mudanças nos vasos sanguíneos, induzindo inflamação. Funcionam como sentinelas dos tecidos, fornecendo defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas de doenças alérgicas.
Basófilos: São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Como outros granulócitos, são derivados de progenitores da medula óssea (linhagem deferente da dos mastócitos), amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. Seus grânulos ligam-se facilmente a corantes básicos, daí o seu nome. Como os mastócitos, possuem receptores para IgE, compartilham vários dos mediadores dosmastócitos e podem ser ativados por antígenos ligados À IgE. Sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta devido ao pequeno número de basófilos nos tecidos.
Eosinófilos: São granulócitos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas e proteínas básicas que ligam corantes ácidos como a eosina. São derivados da medula óssea. Alguns estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente em mucosas. Ativados, liberam enzimas que são danosas À parede celular de parasitas, mas que também podem danificar os tecidos do hospedeiro.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: 
As células apresentadoras de anígenos (APCs) capturam micro-organismos e apresentam antígenos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a ativação e proliferação dos mesmos. A principal célula envolvida na apresentação de antígenos é a célula dendrítica, mas macrófagos e células B também funcionam como APCs durante as respostas imunes celular e humoral, respectivamente. As células dendríticas possuem várias projeções membranosas e reconhecem microrganismos através dos receptores de padrões também encontrados em macrófagos. A maioria das células dendríticas (ditas “clássicas”) origina-se de um precursor mielóide que também pode dar origem aos monócitos. Para sua diferenciação, dependem de uma citocina chamada de fator ligante Flt3, que se liga ao receptor tirosino-quinase Flt3 na células precursoras. Células dendríticas clássicas são altamente fagocíticas e capturam MOs e antígenos na periferia e migram para o linfonodo, onde apresentarão os antígenos para linfócitos T imaturos, principalmente CD4+, mas também. Outro tipo de célula dendrítica, a célula dendrítica plasmocitóide, possui baixa capacidade fagocítica, mas tem propriedade de responder precocemente a infecções virais, reconhecendo o DNA ou RNA viral e respondendo com a expressão de interferons do tipo I, que possibilitam à célula resistir e combater a infecção viral. As células dendríticas também podem ter origem embrionária, como as células de Langerhans da pele. Monócitos também possuem a capacidade de se diferenciarem em células dendríticas, principalmente durante a inflamação, sendo denominadas c.d. inflamatórias. Um quarto tipo de célula dendríticas, as células dendríticas foliculares, encontram-se entremeadas entre coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, apresentam antígenos às células B, tendo um papel na seleção de linfócitos B com alta afinidade para o antígeno estranho. As células dendríticas têm importância também na resposta imune inata, secretando citocinas inflamatórias e assim contribuindo para o recrutamento de células imunes para o local da infecção.
LINFÓCITOS: receptores de antígenos clonalmente expressos. O grande repertório é gerado a partir de recombinação somática de segmentos de DNA que darão origem aos genes que codificam os receptores de antígeno dessas células. Subgrupos distintos de linfócitos. Linfócitos B. Subtipos. Linfócitos T. CD4 e CD8. Treg. NKT, γδ. Expressão de moléculas de membrana usada para distinguir. Nomenclatura. 
Desenvolvimento de linfócitos: Os linfócitos se originam a partir de precursores na medula óssea, como as demais células hematopoiéticas. OS linfócitos B sobrem maturação na própria medula óssea. Já os linfócitos T completam sua maturação no timo. 
Linfócitos imaturos. A sobrevivência de linfócitos imaturos depende de sinais gerados pelos receptores de antígenos e por citocinas como IL-7 (T) e BAFF (B). O sistema imune sabe “contar”.
População de linfócitos “maduros”. Expansão clonal. Efetoras. B: secreção de anticorpos; Th: CD40L e citocinas; Tc: grânulos cheios de proteínas. Proteínas de ativação – CD25 e moléculas de adesão. Plasmócito – milhões de moléculas de anticorpos por segundo. Desenvolvem-se em órgãos linfoides e nos locais das respostas imunes. Memória. T: CD45RO vs. RA. B: IgG, A e E vs. M e D, e CD27. Fatores de transcrição – imaturas: Kruppel-like fator 2 (KLF-2); Th1:T-bet, Th2: GATA-3, Th17: RORγT. Alterações epigenéticas. 
Células linfoides inatas: defesa inicial contra patógenos, reconhecimento e clearance de células danificadas e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente. Células NK. Células indutoras de tecidos linfoides: linfotoxina e TNF – células importantes para a formação dos tecidos linfoides secundários organizados.
Anatomia e funções dos tecidos linfoides: Os órgãos do sistema imune podem ser divididos em órgãos linfoides geradores (medula óssea e timo), onde os linfócitos amadurecem e em órgãos periféricos, ou secundários (linfonodos, baço e sistemas imunes mucosos e cutâneos), onde linfócitos maduros são ativados pelos antígenos. 
Medula óssea: A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas no adulto e é o local de amadurecimento de todos esses tipos celulares, exceto os linfócitos. 
Timo: O timo é o local da maturação das células T. É um órgão bilobado situado no mediastino anterior. Cada lobo é constituído de vários lóbulos separados por tecido fibroso. Cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. O córtex contém uma densa população de linfócitos T, e a medula é mais esparsamente povoada com linfócitos. Macrófagos e células dendríticas são encontrados quase exclusivamente na medula. As células epiteliais do timo estão espalhadas por todo o órgão e desempenham funções cruciais para o desenvolvimento das células T: as células epiteliais corticais secretam IL-7, necessária para a fase inicial do desenvolvimento da célula T; as células epiteliais tímicas medulares têm um papel na apresentação de antígenos próprios às células T em desenvolvimento. Na medula, existem estruturas denominadas corpúsculos de Hassall, que foram previamente implicadas na indução de células T reguladoras por DC em resposta a TSLP, produzido por essas estruturas. O timo tem um rico suprimento vascular e vasos linfáticos eferentes que drenam para os linfonodos mediastinais. 
Os linfócitos em desenvolvimento no timo são chamados timócitos. A sua maturação inicia no córtex, e eles migram em direção à medula, passando por um processo de amadurecimento e seleção. Somente as células T maduras poderão sair do timo, entrando no sangue e tecidos linfoides periféricos. 
Humanos com a síndrome de Di George sofrem com a falta de células T devido a uma deleção cromossômica que elimina genes necessários para o desenvolvimento do timo. No camundongo nude, a mutação de um gene do fator de transcrição FOXN1 causa uma falha no desenvolvimento de células epiteliais envolvidas no desenvolvimento do timo e dos folículos capilares, daí o fato desses camundongos, além de imunodeficientes, não terem pelos. 
Sistema linfático: O sistema linfático consiste em vasos especializados que drenam fluido dos tecidos para dentro e fora dos linfonodos e, então, para o sangue. Ele é essencial para a homeostasia do fluido tecidual e para as respostas imunes. 
Linfonodos: Os linfonodos são órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos. 
Os linfócitos B e T encontram-se sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos, com cada região apresentando sua própria arquitetura de fibras reticulares e células estromais. 
A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de linfócitos esteja em contato com as APCs apropriadas, quais sejam, as células B com as células dendríticas foliculares e as células T com as células dendríticas.
As substâncias que se originam na linfa que entram no sino subescapular do linfonodo são separadas por tamanho molecular e distribuídos para diferentes tipos celulares para iniciar várias respostas imunes.
Baço: O baço é um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são remover células sanguíneas velhas e danificadas e partículas (como imunocomplexos e microrganismos opsonizados)da circulação e iniciar respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue.
Sistemas imunes regionais: Todas as barreiras epiteliais do corpo, incluindo pele, mucosa gastrintestinal e brônquica têm seus próprios sistemas de linfonodos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas que trabalham de maneira coordenada para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que entram por aquelas barreiras.