Fármacos que alteram a coagulação - resumo

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Antiplaquetários, anticoagulantes e trombolíticos 
Introdução 
A distinção entre anticoagulantes, antiplaquetários e trombolíticos é baseada na etapa da cascata de coagulação que 
estes interferem e nos componentes nos quais atuam. 
Elementos envolvidos na coagulação do sangue e formação do trombo: 
1- Ativação das plaquetas (impedida pelos antiplaquetários) 
2- Ativação dos fatores de coagulação no plasma (impedida por anticoagulantes) 
3- Formação do trombo 
4- Quebra e ruptura do trombo quando este não é mais necessário (induzida pelos trombolíticos) 
O organismo não consegue distinguir entre os trombos que estão estancando um sangramento ou ocluindo uma 
artéria/veia, por isso ele dissolve os trombos indiscriminadamente (ou reduz a capacidade de coagulação de forma 
indiscriminada): 
• Quando for utilizar fármacos que alteram a coagulação, atentar para um possível risco de sangramento 
exacerbado 
• Fazer redução ou suspensão da medicação antes de uma cirurgia para ter um nível aceitável de coagulação 
(ex: AAS – repensar a posologia 14 dias antes; clopidogrel - 1 semana antes) 
Respostas Plaquetárias 
1. Tudo se inicia com uma lesão endotelial, exposição de algum componente/proteína 
tecidual, ou uma carga diferente na membrana 
– Isso induz incialmente um processo de vasoconstrição reflexa para reduzir o fluxo 
que passa no local e evitar uma perda de sangue 
2. A exposição da MEC (colágeno) ou das proteínas de membrana que estão abaixo do 
endotélio são um ponto de partida para o reconhecimento, ligação e adesão de plaquetas 
na região lesada 
3. Ocorre uma série de reações que provocam a ativação dessas plaquetas aderidas 
– Plaquetas ativadas aumentam o nível de cálcio intracelular e reduzem os níveis de ATP e AMPc 
– Plaquetas ativadas modificam sua conformação esférica característica para uma forma mais achatada e 
emite prolongamentos (semelhantes a pseudópodes)  isso ajuda na interação com outras plaquetas para 
formar a rede inicial primária 
– Pelo aumento do Ca+2, elas passam a liberar por exocitose os grânulos com mediadores pré-formados (ADP, 
Tromboxano A2, serotonina, trombina e fator de ativação plaquetária) para atrair e ativar mais plaquetas 
4. Os mediadores químicos liberados recrutam as plaquetas circulantes, ativando-as e iniciando a agregação 
plaquetária 
5. Começa então a se formar o tampão primário (plaqueta ligada a plaqueta) 
– Ocorre mais ativação da agregação plaquetária 
– Nas plaquetas ativadas (receptor PY1 e PY2 para ADP e o receptor para TXA), o receptor GP IIb/IIIa da 
plaqueta torna-se ativado (fica mais ávido) e se liga ao fibrinogênio, que medeia a ligação cruzada entre 
duas plaquetas  essa ligação com o fibrinogênio não é tão estável e duradoura 
6. Essas plaquetas começam a recrutar e aprisionar hemácias e fibrinogênio também 
7. Ocorre ativação da cascata de coagulação, pelos fatores teciduais liberados pelo endotélio lesado e pelos 
mediadores liberados pelas plaquetas 
– Isso resulta n a formação da trombina ativa (fator IIA) 
8. A trombina ativa o fibrinogênio preso no tampão primário e o converte em fibrina por hidrólise 
– Ocorrem as ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina (mais gelatinosa, tem uma melhor 
aderência e ligação mais firme ao receptor), que estabilizam o coágulo com uma rede mais fixa e rígida 
9. É formado o tampão secundário (mais eficaz e forte na contenção do sangramento) 
Lembrar: A própria agregação plaquetária é um estímulo para a cascata de coagulação! 
Mediador mais importante 
Resumindo: Agregação e ativação plaquetária + ativação da cascata de coagulação concomitante  depois há 
formação e ativação de trombina  converte fibrinogênio em fibrina  forma o tampão secundário 
Fisiologicamente, o organismo sempre está liberando fatores para contrapor a ativação plaquetária (como o óxido 
nítrico e a PGI no leito vascular)  os sistemas de coagulação e anticoagulação devem estar controlando o outro 
• Normalmente, o sistema de anticoagulação está mais ativo, mas uma vez que ocorre exposição de fator 
tecidual, de fator de von Willebrand, a plaqueta reconhece o ligante e fica ativada, iniciando o processo de 
coagulação 
• Mesmo quando há um foco de coagulação, em toda a sua vizinhança e onde não é necessária a coagulação o 
sistema de anticoagulação está sendo majoritário  Se não houvesse esse controle fino, quando se iniciasse 
uma coagulação, em 8 minutos todo o sangue do corpo estaria coagulado 
• Pacientes que usam fármacos doadores de NO não tem um risco de ter sangramento, pois o seu papel como 
anticoagulante é modesto e autolimitado e não é o suficiente para provocar um sangramento, só basal para 
impedir a ativação 
• A PGI também faz vasodilatação para minimizar o contato da plaqueta com o endotélio  controla um ajuste 
fino com o TXA2 (mas quando ele é liberado da plaqueta, ativa mais a sua própria síntese e liberação) 
Obs.: Os fármacos inibidores da agregação plaquetária (antiplaquetários) podem inibir a síntese de TBXA2 (necessário 
para a ativação das plaquetas), podem ser antagonistas de receptor de ADP e antagonistas de receptor GPIIb/IIIa 
Quando se passa o tempo necessário para o sangramento ser contido (12 a 13hs), começa a cicatrização e regeneração 
para reparar a ruptura inicial do endotélio, até chegar a um ponto em que o trombo não é mais necessário  começa 
então a ser ativado o processo de fibrinólise (ou trombólise) para dissolver o trombo 
• Para isso, o fator de ativação de plasminogênio é ativo  faz a conversão do plasminogênio em plasmina 
(enzima que cliva a rede de fibrina do trombo) 
• O fígado produz sempre fator de ativação do plasminogênio e fatores de coagulação 
• Seja por sua produção no tecido endotelial ou, principalmente, pela presença de fibrina, o ativador de 
plasminogênio é ativado 
 
 
 
 
 
 
 
 Ou seja, a própria formação do 
coágulo, em condições fisiológicas, 
é um estímulo para a dissolução 
desse coágulo 
 A antiplasmina (imagem) é um 
inibidor da plasmina circulante 
produzido pelo fígado 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cascata de Coagulação 
A cascata de coagulação consiste num festival de eventos em que um substrato é convertido a outro e leva a uma 
cascata de ativação de enzimas, que ativam outras enzimas, até chegar na última etapa (a mais importante para a 
prova) em que ocorre a conversão da pró-trombina (fator II) em trombina (fator IIa - forma ativa) 
• A trombina é uma enzima que faz a conversão do fibrinogênio em fibrina (que forma um emaranhado/rede 
muito mais ávida e consegue conter o sangramento de maneira mais efetiva), formando assim um trombo 
• A trombina também ativa seu receptor na plaqueta clivando uma parte dele, induzindo a agregação 
plaquetária 
Interessante: Zimogênios são enzimas presentes na cascata de coagulação e na cascata da plasmina, em sua forma 
inativa, e que são convertidas para sua forma ativa durante o processo. 
A cascata de coagulação pode ser ativada pela via intrínseca 
ou extrínseca 
• A via intrínseca é ativada quando o fator de Hageman 
(fator XII) que está no sangue encontra um grupo 
proteico do colágeno que está exposto no vaso lesado, 
que realiza sua conversão em fator ativado (XIIa) 
• A cascata extrínseca é principalmente ativada por 
lesão tecidual, que expõe o fator tecidual no sangue, 
onde se liga e ativa o fator VII  não consegue ser 
mimetizada fora do organismo 
As duas vias seguem com sistemas de amplificação (com vários 
fatores de coagulação envolvidos trabalhando de maneira 
coordenada) e culminam numa via comum,em que o fator Xa 
realiza a ativação da pró-trombina em trombina 
Obs.: Se houver algum tipo de comprometimento na síntese 
de um fator de coagulação, pode ocorrer uma patologia com 
redução da capacidade de coagulação 
O organismo também produz inibidores da cascata de 
coagulação, que executam mecanismos para reduzir e 
controlar essa cascata: 
 
• Moléculas semelhantes à heparina no endotélio, que se ligam à anti-trombina (fator plasmático produzido no 
fígado), e esse complexo se liga à trombina, reduzindo sua atividade 
• Inibidores da via do fator tecidual, que inibem a ativação de algum fator de coagulação 
• Trombomodulina é um receptor inibitório expresso no endotélio que se liga à trombina e a inibe, convertendo-
a em uma forma anticoagulante 
• Fator de ativação do plasminogênio tecidual que promove uma cascata de fibrinólise nas imediações do 
trombo para regulá-lo 
Esses sistemas de controle da agregação e da coagulação funcionam a níveis baixos para evitar que o sangue coagule 
sem estímulo  mas quando há um estímulo (ex: ruptura de placa de ateroma, turbilhonamento do sangue com lesão 
endotelial), o sistema de coagulação se sobrepõe aos mecanismos de inibição para ativar as plaquetas e a coagulação 
Atenção: Mediadores importantes para saber da cascata de coagulação  fator X e trombina 
 
 
Primeiro descobriu-se a heparina, e 
depois que o endotélio produz uma 
molécula semelhante 
molécula semelhante 
Atenção: Nomes importantes para lembrar para a prova: ADP (ativa plaquetas), TXA2 (ativa plaquetas), GPIIb/IIIa 
(receptor da plaqueta que precisa ser ativado para se ligar ao fibrinogênio), fibrinogênio (precursor da fibrina), 
fibrina (componente que se liga à plaqueta para formar a rede do tampão mais rígido), plasminogênio (forma 
inativa da plasmina), plasmina (enzima que faz a clivagem da fibrina e dissolução do coágulo). 
 
Amarrando Informações 
Resumindo: existem diferentes fatores no organismo que podem inibir ou estimular a trombose, e ambos são 
encontrados na figura abaixo. Porém, existe um erro na figura ao dizer que o ADP inibe a trombose, quando na verdade 
ele ativa plaquetas e a coagulação e favorece a formação de trombos 
 
Resumo de todo o processo de agregação plaquetária, coagulação e formação de trombos 
 
De acordo com a etapa da trombogênese, existem terapias ou fármacos que: 
• Reduzem os fatores de risco para deixar mais estável a placa de ateroma e prevenir a ocorrência de uma lesão 
endotelial e consequente ativação plaquetária; 
• Reduzem a ativação e adesão plaquetária (antiplaquetários); 
• Inibem a formação de trombina, fibrina ou ativação de fator de coagulação (anticoagulantes); 
• Ativam a plasmina ou o plasminogênio para promover a fibrinólise, no caso de um trombo já formado, como 
no IAM, AVC (fibrinolíticos). 
Antiplaquetários 
Esse grupo de fármacos incluem as seguintes classes: 
• Inibidores da COX (ácido acetilsalicílico) – ótimo inibidor da agregação plaquetária 
• Antagonistas de receptor de ADP 
o Ticlopidina, clopidogrel (mais usado), prasugrel, ticagrelor 
• Inibidores de GP IIb/IIIa – pouca utilização na clínica, alguns protocolos já usam 
o Abciximab (anticorpo monoclonal), aptifibatide, tirofiban 
• Dipiridamol: inibidor de PDE (fosfodiesterases), 
o Bloqueia a captação de adenosina pelas hemácias (que seria importante para sua ativação) e inibe a 
síntese de TXA2 
o Impede a degradação do AMPc e promove seu acúmulo na plaqueta  estímulo inibitório para a 
atividade plaquetária e a ativação plaquetária 
Obs.: Em negrito os que são mais usados e que teremos mais contato na prática clínica. 
Inibição da COX pelo AAS 
O AAS é o único anti-inflamatório que tem uma ligação irreversível com a COX, e parece ter maior seletividade para 
COX-1 do que para COX-2  Por isso outros AINE’s não podem ser usados como antiplaquetário 
• A plaqueta não possui COX-2 (induzida) mediante um estímulo inflamatório, pois a plaqueta não tem núcleo, 
então não tem estímulo para a síntese de novas enzimas 
O uso de AAS em doses menores do que quando usado como anti-
inflamatório ou analgésico (100mg em dias alternados) é suficiente 
para o que é absorvido ficar na circulação entero-hepática e inibir a 
COX irreversivelmente nas plaquetas que passarem por ali (ele não 
inibe todas as plaquetas) 
Como a plaqueta não possui núcleo e não consegue repor a COX 
perdida para o AAS, é preciso que ocorra a degradação da plaqueta 
afetada e seja produzida outra para restabelecer a síntese de COX 
Efeitos adversos: pode alterar o fechamento do canal arterial 
patente/persistente no bebê 
Antagonistas de receptor de ADP 
O receptor de ADP participa da ativação plaquetária  logo, com a ação dos fármacos, a plaqueta não fica ativada e 
não ativa também o seu receptor 
Fármacos e efeitos adversos: 
• Ticlopidina: comum a ocorrência de discrasia sanguínea (redução da 
produção de hemácias)  uso do fármaco foi praticamente abandonado 
• Clopidogrel: sem relatos de discrasia, mas sim de dispepsia, rash cutâneo e 
diarreia  se consolidou no mercado 
• Prasugrel: pode causar rash, reação de hipersensibilidade e angioedema 
• Ticagrelor: casos de dispneia 
Risco de hemorragias: sempre existe nos fármacos anticoagulantes 
• Dependendo da situação, tem se observado que analisando com cautela a posologia ideal para cada paciente, 
é possível ter um uso concomitante de AAS e clopidogrel com efeito sinérgico para redução da ativação da 
cascata de ativação plaquetária, reduzindo o risco hemorrágico 
• É importante orientar e acompanhar o paciente, para que a redução da coagulação não se sobreponha à 
necessidade do organismo 
• É melhor manter um paciente no limite da hemorragia e intervir com uma bolsa de plasma se necessário, do 
que não usar o medicamento anticoagulante e acontecer uma trombose ou tromboembolia 
Atenção: alguns tipos de dietas podem provocar um excesso de vitamina K (cofator para produção dos fatores de 
coagulação), e alterar a metabolização desses fármacos 
 
Bloqueadores dos receptores de glicoproteína IIb/IIIa 
Esses fármacos sempre vêm como uma possibilidade de incrementar a farmacoterapia 
padrão, mas não são usados como fármacos de escolha na primeira consulta 
• Geralmente, são prescritos quando o paciente já está em uso de AAS ou 
clopidogrel ou ambos associados, e o médico faz a inclusão de algum desses 
fármacos como adjuvantes na inibição de agregação 
Possuem a capacidade de promover uma redução nas porcentagens de morte ou IAM 
não fatal, quando associados com a terapia padrão 
Fármacos: abciximabe, eptifibatida, tirofibana 
 
Resumindo: cada fármaco agindo em um local diferente na cascata de coagulação (existem alguns fármacos 
experimentais que atuariam reduzindo a formação da trombina, mas ainda não são utilizados, e um agonista de PGI, 
que tenta mimetizar a ação da PGI sobre a inibição da ativação plaquetária) 
 
K de coagulação em alemão 
Epoprostenol: 
agonista PGI 
Anticoagulantes 
Heparinas 
A heparina que usamos como fármaco se liga à anti-trombina para formar um complexo (heparina + anti-trombina) 
que se liga à trombina para inibir a cascata de coagulação, ou ao fator X de coagulação, importante no final da via 
comum (etapa importante na ativação da pró-trombina em trombina) 
A heparina que usamos como fármaco geralmente é produto de extração biológica, produzida a partir do endotélio 
de origem suína (geralmente pulmão de porco); é possível fazer a seleção com os tamanhos de heparina desejados 
Após a inativação dos fatores de coagulação pelo complexo heparina + anti-trombina, a heparina se dissocia e pode 
ser reutilizada, mas o complexo anti-trombina+ fator de coagulação continua inativo 
• Heparina não fracionada - HNF: possui vários pesos moleculares e tamanhos diferentes juntos 
o Mais longa, com uma maior a sequência de polissacarídeos, tem uma região que se liga diretamente 
à anti-trombina, conseguindo assim mediar a ligação da anti-trombina com a trombina e com o fator 
Xa de coagulação 
o Possui uma ligação mais imprevisível aos fatores de coagulação – o paciente deve ter sua coagulação 
monitorada e não pode receber alta, usar somente em ambiente hospitalar 
o Pode ser utilizada em caso de comprometimento da função renal 
• Heparina de baixo peso molecular - HBPM (passou por um trabalho para manter apenas as moléculas de baixo 
peso, as menores): 
o Enoxaparina, dalteparina, fondaparinux – tem ligação um pouco mais específica com a anti-trombina 
o Sequência polissacarídica menor não permite que o complexo interaja com a trombina, só consegue 
se ligar ao fator X de coagulação ativado 
o Garante uma inibição de coagulação mais previsível, pode ser prescrita em ambiente domiciliar 
o Apresenta considerável eliminação renal (contraindicada em IR) 
Efeitos adversos: hemorragia, trombose (via anticorpos), osteoporose, hipoaldosteronismo, reação de 
hipersensibilidade 
• Como a heparina é derivada de tecidos não humanos, pode desencadear a formação de Ac contra a heparina 
e gerar uma trombose 
• Se isso acontecer, o sulfato de protamina pode ser administrada como antídoto, pois forma um complexo 
irreversível com a heparina, inativando-a 
 
 
HNF 
Inibe trombina 
(IIa) e Xa 
Altera função plaquetária 
mediada por trombina e 
colágeno 
Exige monitoramento de TTPA*; 
individualização da dose  via intrínseca 
Utilizado em 
Insuficiência 
renal 
 
HBPM 
Inibe Xa Altera menos Não exige monitoramento  utilização 
mais fácil; não necessita individualizar dose 
Contraindicado 
em IR 
TTPA = tempo de tromboplastina ativada 
 
 Não precisa saber, mas tem os inibidores seletivos diretos do fator X 
Antagonistas diretos de trombina 
São moléculas que conseguem inibir a trombina sem precisar se ligar à anti-trombina (como ocorre com a heparina) 
 elas ligam-se diretamente à molécula de trombina 
Eles eram compostos inicialmente por substâncias retiradas da saliva 
de sanguessugas (que possui moléculas anticoagulantes e anestésicas) 
Fármacos: 
• Hirudinas: lepirudina e desirudina 
• Antagonista de vitamina K: varfarina e fenindiona (em pacientes com 
reações idiossincráticas à varfarina) 
o Inibe a enzima relacionada à ativação da função da vitamina K  
impede a ativação e regeneração do estado oxidado em reduzido 
da vitamina K 
o Sua ação é efetiva sobre o processo de formação dos fatores de 
coagulação, mas os que já foram formados têm um tempo de 
circulação de 6, 24, 48 ou até 50 horas, então o efeito do fármaco 
vai se estabilizando com o tempo, atingindo seu ponto máximo só 
quando ele compromete a síntese de todos esses fatores de 
coagulação  A posologia só pode ser modificada após 2 a 3 dias 
(para que haja tempo de ter uma real dimensão do efeito exercido), 
do contrário a modificação feita pode ser desnecessária e contribuir 
para o risco de hemorragia 
o Podem ser transmitidos para o bebê por se ligarem à albumina e 
assim estarem presentes no leite materno 
Efeitos adversos: os antagonistas de vitamina K são teratogênicos e no final da 
gestação estão associados a hemorragia intracraniana no parto 
Atenção: outros fármacos ou intervenções podem alterar a metabolização dos antagonistas de vitamina K, podendo 
haver uma redução da metabolização e consequente elevação da sua concentração plasmática e aumento de sua 
atividade (potencializa a ação do anticoagulante), ou pode haver um aumento da metabolização e redução da 
concentração plasmática 
Lembrar: sempre suspender os anticoagulantes 30 dias antes de procedimento cirúrgico ou do parto (em gestantes 
suspende-se até a heparina para reduzir o risco de sangramento no parto) 
 
Fármacos que alteram o efeito anticoagulante da varfarina: 
 
 
 
 
 
 
 
Lembrar: A vitamina K atua como um cofator 
numa etapa final da síntese dos fatores de 
coagulação, na qual existe uma exposição de 
resíduos γ-carboxiglutamila, que acontece 
somente no estágio final da produção e 
maturação desses fatores de coagulação 
 
Se for necessário 
usar anticoagulantes 
na gestação, deve-se 
usar heparina ou 
HBPM 
Resumo dos Anticoagulantes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fibrinolíticos 
São fármacos que conseguem substituir ou ativar diretamente a 
conversão do plasminogênio em plasmina (pelo fator ativador de 
plasminogênio)  a plasmina faz o trabalho de inibição e clivagem da 
fibrina 
São moléculas ou enzimas recombinantes 
Fármacos: 
• Estreptoquinase: enzima recombinante que ativa o plasminogênio (torna-se inativo após 4 dias) 
o Caiu em desuso, pois o uso contínuo acima de 4 dias gera uma produção de anticorpos, 
dessensibilização ou resistência com uma perda de uso, pois não são vistos mais efeitos interessantes 
• Alteplase: fatores recombinantes ativadores de plasminogênio 
o Mais usado nos protocolos terapêuticos 
• Uroquinase: enzima que converte o plasminogênio em plasmina 
o Quase não é utilizado 
Não precisa 
saber, mas 
existem 
inibidores 
diretos do 
fator X 
Resumo Final 
 
Atenção: existe a possibilidade do uso de agentes “antifibrinolíticos” quando é necessário reduzir a formação de 
plasmina para ter uma coagulação. A professora disse que esse termo estará errado, que o certo seria agente 
fibrinolítico! Mas acredito que o termo esteja certo, já que eles atuam inibindo a fibrinólise. 
Antídotos caso houver uma exacerbação do efeito ou complicação de algum fármaco: 
• Para heparina: usar o sulfato de protamina 
• Para a varfarina: utilizar a vitamina K 
• Para os antifibrinolíticos: administrar os fármacos fibrinolíticos 
 
É importante manter seus níveis constantes 
durante o tratamento com varfarina