Farmacologia - Antiplaquetários

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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
Fármacos antiplaquetários 
Hemostasia 
• A hemostasia compreende uma série de eventos 
provocados por mecanismos endógenos altamente 
regulados que envolvem uma serie de substancias, 
fatores, reações enzimas que são necessárias para 
mantem a fluidez do sangue, livre de coágulos, em 
veias e artérias normais íntegras, sem que a parede 
arteriolar esteja com alguma lesão. 
• Lesão vascular é um importante gatilho para 
formação rápida do coágulo. Então, algumas 
substancias que estão contidas abaixo do endotélio 
quando expostas a circulação sanguínea estimulam a 
ativação de plaquetas. Fisiologicamente é um 
objetivo bem conhecido e que visa impedir a perda 
de sangue e permitir a cicatrização do local 
lesionado. 
• Fluxo sanguíneo anormal também estimula a 
coagulação. 
Depende da velocidade do fluxo 
sanguíneo, intensidade de choque 
do fluxo sanguíneo com as paredes 
vasculares. Então, além de uma 
possível alteração vascular, 
alterações nesse fluxo sanguíneo, 
um sangue mais viscoso como em pacientes com diabetes, 
ou seja, anormalidades no fluxo sanguíneo. 
Então, nosso sistema homeostático envolve a 
coexistência de fatores coagulantes, e fatores 
anticoagulantes. A fibrinólise, como o balanço entre 
ativação desses fatores e a desconfiguração do coagulo 
formado. 
Trombose – Tríade de Virchow 
• Lesão vascular; 
• Estase ou turbulência no fluxo sanguíneo; 
• Hipercoagulabilidade. 
• A Tríade de Virchow 
lista os três principais 
parâmetros envolvidos 
na formação de um 
trombo, a trombose. 
• A Hipercoagulobilidade, Lesão vascular e estase ou 
turbulência ou anormalidades no fluxo sanguíneo. 
• Esses parâmetros estão interligados, 
independentemente do parâmetro inicial, há um a 
grande probabilidade do aparecimento de outro 
acontecimento desse. Sendo que estes elementos 
“conversando entre si” levam a formação do trombo 
vascular. 
Hemostasia 
PRINCIPAIS COMPONENTES: 
• Parede vascular (endotélio); 
• Plaquetas (ADP, TXA2, 5-HT – substâncias liberadas 
pelas plaquetas); 
• Cascata de coagulação, famosas vias intrínsecas e 
extrínsecas; 
A partir da modulação desses importantes componentes 
a hemostasia consegue ser mantida ou alterada, 
dependendo do parâmetro que foi modulada, seja uma 
lesão ou um fármaco. 
Endotélio 
• Quando íntegro produz de fatores que inibem a 
adesão de plaquetas: Prostaciclinas e NO2. 
(Lembrando que falamos de prostaciclinas na aula de 
AINES, que elas são fatores anticoagulantes. 
Fatores liberados no endotélio que servem como 
regulação do tromboxano, pró-coagulante). Então, 
enquanto há integridade das células dos vasos 
produzem e liberam prostaciclinas e óxido nítrico - 
fatores portanto, que inibem a adesão plaquetária, 
visto que, se esse endotélio está íntegro não é 
necessário a formação de um tampão plaquetário, 
que evitar o extravasamento sanguíneo de uma 
possível lesão. 
• No entanto, alguns fatores podem levar à ativação 
endotelial, sendo que este epitélio deixa de liberar 
ou reduz a liberação de prostaciclinas e óxido nítrico 
e passa a produzir e liberar substâncias ou fatores 
que favorecerão a agregação plaquetária. Esta 
ativação pode ser provocada por uma lesão no 
endotélio, inflamação, infecção, forças 
hemodinâmicas (alteração da viscosidade sanguínea). 
Na figura abaixo tem alguns parâmetros interessantes 
produzidos pelo endotélio e expostos ao fluxo sanguíneo, 
para que as plaquetas interajam com estes fatores 
expostos e entendam que naquela região do vaso é 
necessária uma reparação – ativação plaquetária – 
 
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ativação do trombo, da rede de fibrinogênios pra 
eliminação do possível extravasamento sanguíneo. E, tem 
alguns fatores que são liberados pelo endotélio pós 
lesão, são eles: 
❖ Fator de von Willebrand 
(vWF): Induz a agregação 
plaquetária – ela ancora as 
primeiras plaquetas entre o 
endotélio e subendotélio (?), 
depois de liberado se liga a 
rede subendotelial e capta, através de um receptor 
e interagindo com o Fator de Vwf, dando início ao 
início da agregação plaquetária. 
❖ Fator tecidual: induz ativação da coagulação 
❖ O fator tecidual que são proteínas que estarão 
presentes nas células endoteliais vizinhas à lesão. 
PLAQUETAS – importantíssimo para que a coagulação 
aconteça. 
❖ Fragmentos celulares anucleados provenientes de 
megacariócitos da medula óssea. 
 
Esses fragmentos do megacariócito circulam no nosso 
corpo de forma inativada. A ativação vai ocorrer em 
encontro com os fatores, como vWF. Uma vez que esses 
fatores se encontram com os fatores teciduais ocorrem 
modificações intracelulares nessas plaquetas e algumas 
sinalizações que vão ativar outros receptores. Estes 
outros receptores ativados, serão fundamentais para a 
propagação da formação do coágulo. Então, uma plaqueta 
ativada vai se ligar a uma outra, que vai ativar outra, e 
outra, outra...e assim, se tem uma cascata de ativação 
plaquetária. 
Importante: esses fragmentos celulares concentram os 
fatores de coagulação, que é uma reação em cadeia que 
envolvem a ativação de inúmeras substâncias proteínas, 
sendo que a grande maioria delas são produzidas e 
liberadas pelas próprias plaquetas quando estão 
ativadas. 
 
Aqui tem um esquema que vai desde a ativação 
plaquetária passando pela liberação dos sinalizadores 
que irão estimular a ativação de mais plaquetas – a 
aglutinação plaquetária – até a formação do tampão de 
fibrina e uma possível fibrinólise posterior. 
IMPORTANTE PRESTAR ATENÇÃO NO PASSO A PASSO! 
No quadro 1: Temos os atores responsáveis pela 
coagulação sanguínea – as plaquetas, que neste momento 
estão em repouso (azuladas e arredondadas); O 
subendotélio e as fibras colágenas. Além disso, as células 
endoteliais. Então em situações normais temos as 
plaquetas circulando pelo organismo em repouso, células 
endoteliais intactas e sadias, a camada subendotelial e 
as fibras de colágeno, sem contato direto com as 
plaquetas. 
Essas plaquetas quando inativas tem basicamente esse 
comportamento, a manutenção da inativação delas 
depende dos fatores que serão ditos posteriormente. 
Lembrando que as células endoteliais intactas produzem 
e liberam prostaciclinas e óxido nítrico. Então, a 
produção e liberação dessas substâncias na circulação 
sanguínea interagem com receptores de prostaciclinas 
presentes nas paredes das plaquetas. Estes receptores 
acoplados com a proteína G quando estimulados pela 
prostaciclina leva a formação de AMP cíclico (AMPc), 
então é uma adenilato ciclase. Essa adenilato ciclase 
quando ativada transforma ATP (travou) em AMPc, que 
é uma substancia que dentro das plaquetas diminui a 
liberação de cálcio, sendo este, um íon essencial para a 
cascata de coagulação, na ativação dos fatores. 
Além disso, o AMPc gerado pela ativação da adenilato 
ciclase via receptores de prostaciclinas acoplados a 
proteína G, leva a uma inativação dos receptores 
GP2B3A. 
 
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Então, como a prostaciclina mantém uma plaqueta 
inativa? Se ligando a receptores de prostaciclina, que 
estão acoplados à proteína G, que por sua vez ativa a 
adenilato ciclase convertendo ATP em AMPc. Quanto 
mais prostaciclina se tem, ligando e ativando esse 
receptor, mais AMPc terá dentro da plaqueta, e por 
consequência, menos cálcio a plaqueta será capaz e 
liberar, reduzindo então o estímulo à cascata de 
coagulação. 
Se não bastasse, o AMPc também inativa os receptores 
de GP2B3A. 
Em breve veremos que o GP2B3A é fundamental para 
agregação plaquetária. É através deles que uma plaqueta 
se une a outra. Então, se tem inativação desse receptor 
terá uma deficiência da agregação plaquetária. 
Pergunta: E essa prostaciclina foi produzida noendotélio? Sim, no endotélio sadio. Todo esse processo 
homeostático de prostaciclinas, inativação da ativação 
plaquetária ela começa a ser perturbada quando se tem 
uma lesão endotelial. Então, com a lesão a plaqueta que 
estava em repouso, em contato com fatores teciduais e 
Fator de Von Willebrand, elas se ativam. Estando ativada 
começa a produzir e liberar substancias que vão 
estimular mais plaquetas a se ativarem. 
Quadro 4: Então, na imagem mostra o início da formação 
do tampão plaquetário, com adesão plaquetária. E agora 
que essas plaquetas estão ativadas passam a liberar mais 
substâncias (tromboxano A2, ADP, Serotonina, e fator 
de agregação plaquetária – mediadores químicos que vão 
ativar mais e mais plaquetas). 
Com a liberação de substâncias neste local da lesão 
vascular, mais plaquetas serão ativadas e se ligam as 
plaquetas que já estão presentes neste tampão 
plaquetário, formando a chamada aglutinação 
plaquetária. 
Mas, como essas plaquetas saem do estado de inativação 
para ativação? 
Quadro 5: Esses mecanismos de ativação, via 
tromboxano A2, via trombina, via ADP. Então, são 
substâncias liberadas por plaquetas que estimulam a 
ativação de outras plaquetas. Todas essas substancias 
tem o principal objetivo de aumentar os grânulos 
plaquetários, que contem cálcio e outros ativadores: 
cálcio, trombina, ADP, tromboxano, serotonina, PAF. 
Dentre os mecanismos de ativação, além da liberação de 
mediadores, o famoso receptor de GP2B3A se torna 
ativado (Quadro 6). Com a ativação da plaqueta há uma 
mudança conformacional e isso faz com que esse 
receptor tenha afinidade com uma molécula chamada 
fibrinogênio. Esta é uma molécula fundamental na 
agregação porque ela vai fazer uma ponte entre os 
receptores de GP2B3A ativo de uma plaqueta com um 
receptor GP2B3A de outra plaqueta. 
O cálcio elevado leva a liberação dos grânulos 
plaquetários, ativação da síntese de tromboxano e 
ativação dos receptores de GP2B3A. 
(Quadro 8) Mas, a formação do coágulo não depende 
apenas da agregação plaquetária. Existe também uma 
proteína insolúvel chamada fibrina que é produzida a 
partir do fibrinogênio, a mesma molécula responsável por 
uma ligação de uma plaqueta a outra pelo receptor 
GP2B3A é uma proteína que quando metabolizada pela 
trombina se transforma em fibrina, e esses polímeros de 
fibrina interagem entre si e com as plaquetas formando 
uma rede de proteína insolúvel, e isso faz com que esse 
tampão ganhe resistência, força, impedindo que o quadro 
não se desfaça. 
Como controle de formação de fibrina tem-se o processo 
de fibrinólise. Existe o fator ativador de plasminogênio 
tecidual que é responsável por converter o plasminogênio 
(substancia que circula no plasma) em plasmina. Esta, 
regula o crescimento do tampão. 
Imaginem que tem um vaso lesionado e, e então se inicia 
toda a sequência de eventos celulares de ativação. As 
plaquetas começam a se depositar. Mas qual o mecanismo 
de controle de ativação plaquetária e principalmente da 
formação da rede de fibrina? este tampão tende sempre 
a aumentar chegando até a prejudicar o fluxo 
sanguíneo?! Sim, por isso é importante ter um controle 
que ocorre através da ativação do plasminogênio, que o 
fluxo de plasmina ativado nessa região vai clivar essas 
moléculas de fibrina em pequenos peptídeos, delimitando 
o processo de formação do coágulo naquela região que 
precisa de fato ser tamponada. É como se fosse uma 
“lixa” que vai modulando o crescimento do tampão de 
fibrina. 
É importante deixar claro que o processo de coagulação 
é um processo complexo envolvem diferentes células e 
fragmentos celulares, substâncias e vias. Isso permite 
 
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pensar que existem fármacos que atuarão em diferentes 
regiões da coagulação. 
Aderência e agregação plaquetária 
Fator de von Willebrand medeia 
a aderência das plaquetas ao 
subendotélio através de sua 
ligação à glicoproteína GPIb da 
membrana plaquetária e ao 
colágeno subendotelial exposto. 
Durante a agregação 
plaquetária, o fibrinogênio 
estabelece ligações cruzadas 
entre as plaquetas, através de sua ligação a receptores 
GPIIb-IIIa nas membranas plaquetárias. 
O fármaco antiagregante plaquetário vai agir nos 
fatores de agregação plaquetária. Por isso, é necessário 
entender como os fatores funcionam para saber como os 
fármacos podem agir neles. 
A primeira interação entre plaqueta ativada e o 
subendotélio (após endotélio lesionado) é através do 
fator de von Willebrand (liberado pelas células vizinha), 
mediando a aderência das plaquetas, através da ligação 
com glicoproteína ao GPIb. Durante o processo de 
agregação, o fibrinogênio é a molécula responsável por 
fazer a ligação cruzada entre as plaquetas. 
Em resumo: fator de com Willebrand liga a plaqueta ao 
subendotélio (receptor GPIb). O fibrinogênio liga a 
plaqueta a outra plaqueta (receptor GPIIb-IIIa). 
As plaquetas ativadas têm sua 
forma modificada e liberam o 
conteúdo de seus grânulos; 
formam-se agregados 
plaquetários à medida que 
plaquetas adicionais são 
recrutadas e ativadas. O 
recrutamento das plaquetas é 
mediado pela liberação de 
fatores plaquetários solúveis, incluindo ADP e 
tromboxano A2 (TxA2). 
O fator tecidual, expresso no endotélio ativado, é um 
componente iniciador crítico da cascata da coagulação. 
As membranas das plaquetas ativadas fornecem uma 
superfície para a ocorrência de várias reações críticas 
da cascata da coagulação, incluindo a conversão da 
protrombina em trombina. 
Quando a plaqueta está ativada, ela tem uma mudança de 
forma. Além disso, libera conteúdo de seus grânulos, 
que, além de cálcio, possuem outros fatores. São essas 
moléculas liberadas que vão facilitar o recrutamento de 
novas. 
O fator tecidual é expresso e exposto no endotélio 
ativado (vizinho a lesão) é fundamental no processo 
inicial da cascata de coagulação. 
A membrana plaquetária ativada consegue desempenhar 
um papel de enzima (catalítico). Algumas glicoproteínas 
são expostas nessa membrana e substâncias importantes 
no processo de formação do trombo interagem com 
essas proteínas expostas, fornecendo mais substâncias 
importantes para a formação do trombo, como a 
trombina. 
Ativação de plaquetas – TXA2 
 
Tromboxano A2 é uma das substâncias que participa do 
processo de ativação plaquetária. A inibição da cascata 
de coagulação, via TXA2 é uma via farmacológica. Então, 
os fármacos dessa linha limitam toda a cascata apontada 
acima. 
Em um processo de iniciação de formação do trombo: 
Uma plaqueta ativada (a partir com a interação com 
fatores de von Wilibrand ou com fator tecidual) começa 
a produzir e liberar substancias, dentre elas o TXA2. O 
TXA2 se liga aos receptores de tromboxano, que são 
transmembrana, acoplados à proteína G do tipo q. Se é 
uma proteína do tipo Gq, ela estimula a ação da 
fosfolipase C, que converte o fosfato inositol difosfato 
 
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(PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato 
(IP3). O efeito sinalizador do TXA2, via a receptor de 
tromboxano acoplado à proteína G, é fornecer para a 
célula DAG e IP3. A partir dessas duas moléculas, outras 
cascatas de evento vão acontecer dentro das plaquetas, 
para levar ao efeito da ativação. 
OS EFEITOS SÃO: 
❖ IP3: é uma molécula que estimula a liberação 
citosólica e cálcio, ou seja, liberação de cálcio pelas 
plaquetas. O cálcio é importante para ativar a 
fosfolipase A2. 
❖ DAG: ativa a proteinocinase C (PKC). 
O PKC, junto com o cálcio, ativa a fosfoliapse A2, que 
ativa o receptor GPIIb-IIIa. 
GPIIb-IIIa ativado tem capacidade de interagir com 
fibrinogênio. Dessa forma, essa plaqueta tem a 
capacidade de se liga a outra plaqueta que tenha o 
GPIIb-IIIa ativado, dando origem à agregação 
plaquetária. 
Se houverum fármaco que impeça a formação de TXA2 
pelas plaquetas, que funcione como antagonista GPIIb-
IIIa, serão potenciais antiagregante plaquetários. 
Ativação de plaquetas – ADP e trombina 
Também ativam plaquetas. O ADP ocorre por uma via 
diferente. E a trombina será por uma via similar ao 
TXA2. 
 
Mecanismos responsáveis pela agregação plaquetária (3 
mecanismos e 2 moléculas): 
ADP 
Liberado por moléculas ativas. Se ligam ao receptor P2Y 
(receptor de ADP), que é acoplado à proteína Gi. A 
fração alfa i é responsável por inativar o adenilato 
ciclase. O adenilato ciclase é responsável por converter 
ATP em AMPc. Com a inativação pela porção alfa, haverá 
MENOS AMPc (pois ocorreu menos conversão). Com 
menos AMPc, tem menos PKA. Essa diminuição do PKA 
leva a ativação de atividade plaquetária. Então, o PKA é 
responsável pela inibição da plaqueta. 
Menos AMPc → menos PKA na plaqueta → maior ativação 
plaquetária. 
Além disso, existe o receptor P2Y1, que fica acoplado a 
proteína Gq, que ativa a fosfolipase C. 
TROMBINA 
Tem um receptor específico (receptor de trombina) na 
parede plaquetária, que é acoplado à proteína Gq. 
Proteína Gq ativada ativa fosfolipase C (PLC). Há o 
mesmo mecanismo do TXA2: formação de DAG e IP3, 
com a ativação do receptor GPIIb-IIIa, estimulando a 
agregação plaquetária. 
Se houver fármacos que antagonizam o receptor P2Y ou 
P2Y1, haverá diminuição da ativação. Se houver um 
fármaco que antagoniza o receptor de trombina, também 
será um antiagregante. 
Cascata de coagulação 
Alguns fatores importantes: 
1. A cascata de coagulação é uma sequência de eventos 
enzimáticos, onde as enzimas circulam em sua forma 
inativa; 
É uma sequência de reações enzimáticas em que as 
moléculas são ativadas, conforme o estímulo inicial (ex: 
exposição tecidual). Mas é necessário um evento inicial 
para dar start à cascata. 
2. As principais reações de ativação da cascata 
ocorrem em locais onde houve formação de um 
complexo proteína-proteína; 
A existência dessas reações é importante para evitar 
que ocorra hipercoagulabilidade sistêmica. Mas as 
principais reações de ativação ocorrem no local onde 
houve a formação do complexo proteína-proteína. É 
naquele microambiente que a cascata vai ocorrer. 
3. Praticamente todos os fatores são ativados 
mediante a presença de cálcio. 
Os grânulos plaquetários liberam grande quantidade de 
cálcio, além dos outros fatores importantes para o 
recrutamento e ativação de outras plaquetas. O cálcio 
participa como se fosse um cofator em inúmeras reações 
enzimáticas. (imagem marcada pelo professor apontando 
onde o cálcio participa). 
 
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É por isso que o EDTA é um anticoagulante. Não é 
farmacológico, já que existe outras substâncias menos 
agressivas a outros sistemas, mas é anticoagulante in 
vitro (tubo de ensaio). Tem alta capacidade quelante, 
pois captura os íons do sangre. Sem os íons cálcio 
dispostos no sangue coletado para que a cascata de 
coagulação aconteça, in vitro não terá a formação do 
trombo. Ou seja, não haverá a separação do soro e 
coágulo sanguíneo. 
A cascata de coagulação é dividida em duas vias 
didáticas: intrínseca e extrínseca. Essas vias conversam 
a partir do fator X ativado, que, independente se surgir 
de via intrínseca ou extrínseca, vai seguir por uma via 
comum que irá: 
❖ Ativar trombina; 
❖ Formar fibrina e coágulos; 
❖ Formação da rede polimérica de fibrina (ligações 
cruzadas de fibrina). 
Não iremos focar na cascata, mas é necessário atenção 
ao fator inicial (start), que é a ATIVAÇÃO DO FATOR 
VII, através da ligação do fator VII ativado, fator 
tecidual e cálcio. 
Esse complexo de 3 substâncias (duas proteínas e um íon 
cálcio) leva a ativação do fator X, fator IX, que vai dar 
sequência à cascata. Resulta na conversão da trombina. 
Em sequência, de forma fundamental à manutenção do 
coágulo, a trombina faz a conversão de fibrinogênio 
(proteína solúvel) em fibrina (proteína insolúvel), 
possibilitando a formação de polímero de fibrina 
(através do fator XIIIa), por ligações cruzadas, o que 
deixa a rede mais rígida. 
Até esse momento, vimos fatores pró estimulantes. 
Fatores anticoagulantes 
São fatores endógenos reguladores da formação do 
trombo, dentre eles: 
❖ Prostaciclina (PGI2); 
❖ Antitrombina III; 
❖ Proteína C e S; 
❖ Inibidor do fator 
tecidual (TFPI); 
❖ Ativador de 
plasminogênio tecidual; 
Eles também são, potencialmente, alvos farmacológicos. 
Se o efeito for mimetizado, haverá uma ação 
anticoagulante. 
Necessário atentar que a TROMBINA é uma substância 
chave na coagulação. Ela estará em praticamente todos 
os eventos de responsáveis pela ativação plaquetária 
(pró coagulatória): 
❖ Ativações dos fatores de coagulação; 
❖ Ativação da célula endotelial; 
❖ Participação de processos importantes na ativação 
plaquetária. 
❖ Participação na transformação de fibrinogênio em 
fibrina; 
❖ Participa da ativação do fato XIII. O fator XIII 
ativado que estimula a formação de polímeros de 
fibrina com ligações cruzadas. 
A trombina é oriunda da protrombina, que é o fator II. 
A trombina pode ser chamada de fator II ativado. 
 
 
 
 
 
 
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PROSTACICLINA 
 
OBS: relembrar o que já foi dito sobre homeostasia da 
não ativação plaquetária. 
A prostaciclina é liberada pelo endotélio integro. As 
células endoteliais produzem PGI na corrente sanguínea 
e, as plaquetas quando passam nessas regiões ricas em 
PGI, se mantem na forma inativada. Essas prostaciclinas 
se ligam a proteína Gs, que estimulam a adenilato ciclase, 
causando o aumento dos níveis de AMPc dentro da 
plaqueta. Quanto mais AMPc, maior a inibição da 
agregação, por conta da manutenção da inativação dos 
receptores GPIIb-IIIa, sendo maior a inibição da 
liberação dos grânulos plaquetários (que tem diversas 
moléculas ativados, além do cálcio). 
 
ANTITROMBINA III 
É o outro fator anticoagulante. Ela funciona em 
associação com a molécula heparina, que é um famoso 
fármaco anticoagulante. O nosso corpo também produz 
heparina, que é um anticoagulante endógeno. Então, nós 
produzimos heparina e administramos também como 
fármaco. 
A heparina também é secretada por células endoteliais 
intactas. A grande maioria dos processos 
anticoagulantes provem de uma resposta a saúde das 
células endoteliais. Quando as células endoteliais estão 
intactas, liberam diferentes tipos de fatores 
anticoagulantes. O que menos queremos no processo 
circulatório saudável é a formação de trombos. Daí 
conseguimos ligar eventos cardiovasculares ou 
trombolíticos a, por ex., formação de placas de ateroma, 
má alimentação, colesterol alto, aumento da viscosidade 
sanguínea provocada por uma glicemia descontrolada. 
Conseguimos ver toda a fisiopatologia dessas doenças, 
porque se tem uma alteração nesse endotélio intacto, 
deixa de ter uma produção de fatores anticoagulantes 
ideais, e passo a ter a formação de fatores pró-
coagulantes. Então, uma lesão vascular, a formação de 
um trombo, uma inflamação nos vasos, isso tudo estimula 
a formação de trombos, e o paciente pode vim a ter 
infarto, AVC, embolia pulmonar. 
Tanto a antitrombina III quando a heparina, elas 
precisam interagir quimicamente entre si, para que ai de 
fato elas possam retirar de circulação fatores de 
coagulação que estão ativos. 
 
Quando a antitrombina III interage com a heparina 
(reação química), a heparina possui um sitio de ligação 
que se encaixa na antitrombina III. Quando essa reação 
acontece, modificou o sítio de interação da antitrombina 
III com o que vai ser responsável para interagir com os 
demais fatores de coagulação ativos. Isso significa que 
sem a heparina, a antitrombina III não é capaz de 
inativar fatores de coagulação já ativos. 
A formaçãodesse complexo heparina – antitrombina III 
é capaz de sequestrar fatores de coagulação já ativados, 
como: trombina, fator X ativado, fator IX ativado, fator 
XI ativado, fator XII ativado, que agora sim são capazes 
de interagir com a antitrombina III. 
A partir do momento que tem a interação trombina – 
antitrombina III, fato X – antitrombina III, ou os 
demais fatores com antitrombina III, a heparina se 
desliga desse complexo e vai ficar livre para agir em 
 
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outra antitrombina III. E esse complexo formado já é 
um complexo que inativa definitivamente todos esses 
fatores que antes estavam ativados. 
 
 
Acerca da inativação desses fatores, o efeito é 
basicamente bloquear a cascata de coagulação. Agora, 
quando inativa a trombina, vai agir em todos os fatores 
(mostrados na imagem). 
 
PROTEÍNA C E PROTEÍNA S 
 
Essas proteínas, destacadas de verde e azul claro 
(imagem), são fatores de “segunda linha” na inativação 
da coagulação, porque são fatores que são responsáveis 
por inativar apenas os fatores V e VIII. 
 
Aqui na imagem mostra um processo pró-coagulatório 
(marcado em verde), com ativação do fator Xa, ativação 
do fator VIIIa, Va, enfim, formação de trombina. 
 
Entra em destaque aqui a proteína C, que é uma proteína 
que complexa a trombina com a trombomodulina. Então, 
capta a trombina, formando esse complexo, e, como 
consequência, tem a inativação dos fatores Va e VIIIa 
(marcado em laranja na imagem), bloqueando a cascata 
de coagulação principalmente. Também reduz a 
trombina, mas vai atuar principalmente reduzindo a 
cascata de coagulação. 
INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL 
(TFPI) 
Essa substância se liga ao fator Xa, bloqueando o inicio 
da via comum da cascata de coagulação e inativa a 
formação desse complexo (imagem). 
 
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A via do fator tecidual (linha laranja) é inibida pelo 
inibidor da via do fator tecidual. Ele inibe se ligando ao 
fator Xa, inativando-o, e inativando o complexo fator 
tecidual e fator VIIa. Então, através desses dois 
mecanismos que ele consegue reduzir a cascata de 
sinalização e reduzir o potencial coagulatório da via. 
Se pensarmos em um fármaco que é um análogo do TFPI, 
que mimetiza a sua ação, seria um fármaco que bloqueia 
a via Xa e inativar o complexo fator tecidual, fator VIIa. 
ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL 
O plasminogênio fica circulando no organismo, até que 
em um local de formação de trombo, tenha a presença ou 
a conversão desse plasminogênio em plasmina, que vai 
degradar os polímeros de fibrina. Quem converte o 
plasminogênio em plasmina é o ativador de plasminogênio 
tecidual. 
 
Esse ativador do plasminogênio tecidual precisa de um 
mecanismo de controle, senão não conseguiríamos 
formar a nossa rede polimérica de fibrina. Para essa 
regulação, temos a molécula inibidor do ativador do 
plasminogênio, e o α2-antiplasmina. 
O inibidor do ativador do plasminogênio é uma molécula 
que inibe a conversão do plasminogênio em plasmina, e o 
α2-antiplasmina é uma molécula que interage com a 
plasmina já formada, inativando-a, e impedindo que ela 
tenha seu efeito fibrinolítico. 
Hipercoagulação 
Existem alguns fatores que interferem no controle 
perfeito do organismo, para que nossa circulação 
sanguínea se mantenha fluída, sem a formação de 
trombos. 
Os processos de hipercoagulação podem se obtidos a 
partir de algumas causas principais, que pode ser: 
• Adquirida: seja por uma lesão tecidual ou estase 
(falência cardíaca, trauma), sempre estimulando as 
cascatas e reações hipercoagulatórias; 
• Anticoncepcionais orais e gravidez: estado 
hiperestrogênico – aumento da síntese hepática de 
fatores de coagulação e redução de fatores de 
coagulação e redução de fatores trombolíticos, 
então, a balança regulatória da coagulação sanguínea 
também está alterada; 
• Medicamentos: COXIBES ou também chamado de 
anti-inflamatório seletivos para COX2, porque 
quando inibimos seletivamente a COX2, inibe a 
produção de prostaciclinas (molécula anticoagulante) 
sem inibir a produção de tromboxanos (substâncias 
pró-coagulantes), alterando essa balança; 
• Obesidade e tabagismo – fatores que estimulam a 
hipercoagulação (mecanismo desconhecido); 
• Idade: pacientes idosos tem uma diminuição da 
produção de prostaciclinas, consequentemente é um 
favorecimento para o balanço tromboxano, redução 
de PGI2, aumento da agregação plaquetária e 
formação de trombos. 
Lesão vascular endotelial 
É o principal processo de uma coagulação após infarto do 
miocárdio, aterosclerose, trauma e inflamação, como por 
ex., uma vasculite. 
Essa formação de trombos pode acontecer em 
diferentes regiões do coração, do encéfalo, levando ao 
infarto e ao AVE. 
 
 
 
 
10 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
Terapia antitrombótica 
 
Quadro para entender a amplitude do tratamento 
anticoagulante. 
ETAPAS DA TROMBOGÊNESE E ONDE CADA 
FÁRMACO PODE ATUAR: 
Inicia-se a partir de uma lesão endotelial, que leva a uma 
adesão e ativação plaquetária, levando a formação de 
trombina e fibrina (rede polimérica que vai dar 
sustentação, força, resistência ao trombo). Para 
desfazer essa rede de fibrina quando o trombo não é 
mais necessário, ou para impedir o crescimento 
descontrolado desse trombo, tem a formação de 
plasmina e fibrinólise (quebra da fibrina). 
TERAPIAS CATEGORIZADAS PARA CADA 
EVENTO TROMBOGÊNICO: 
A terapia para evitar a lesão endotelial não é uma terapia 
farmacológica, e sim a redução de fatores de risco, como 
redução do tabagismo, perda de peso, atividade física. 
Os de baixo, são fármacos que afetam a trombogênese 
a nível celular. 
• Antiplaquetários: classes de fármacos que são 
responsáveis por impedir a adesão e a ativação 
plaquetária; 
• Anticoagulantes: fármacos que reduzem a formação 
de trombina e fibrina; 
• Fibrinolíticos: fármacos que favorecem a formação 
de plasmina e fibrinólise. Fármacos que quebram a 
rede complexa polimérica de fibrina. 
Então, podemos atuar nessas três etapas, 
farmacologicamente falando. 
 
Fármacos antiplaquetários 
São fármacos que atuam na etapa de adesão e ativação 
plaquetária. 
 
Na imagem temos uma representação de uma plaqueta e 
os inúmeros alvos farmacológicos. Alguns envolvidos no 
processo de formação de trombo, outros não. 
As classes de antiplaquetários são 4 classes: 
• Inibidores de COX: vai reduzir a formação de 
tromboxano. Quanto menos tromboxano tiver sendo 
liberado pela plaqueta, menos tromboxanos vão se 
ligar aos receptores de tromboxano, tendo assim, 
uma menor ativação dos receptores GP IIb/IIIa, 
menor agregação plaquetária. Assim que os 
inibidores de COX, como os AINES ou a aspirina, 
funcionam; 
• Inibidores de PDE: fármacos que vão manter níveis 
de AMP-c alto dentro da célula. Quanto mais AMP-c 
tiver na célula, menos ativada será essa plaqueta. A 
fosfodiesterase converte AMP-c em GMP ou AMP, 
ou seja, é uma enzima que reduz níveis de AMP-c, e 
se bloquear a ação da fosfodiesterase, vai manter 
níveis de AMP-c mais altos, que são a via 
anticoagulatória da prostaciclina. 
• Inibidores dos receptores de ADP: o P2Y e o P2Y12, 
são receptores de ADP. Se há o uso de antagonista 
ou inibidor de ADP, impede a ligação ADP com os 
receptores P2Y e P2Y12, o que diminui a ativação da 
adelitado ciclase e toda castata de ativação será 
reduzida. 
• Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa: são 
receptores que vão interagir com outras plaquetas 
para formar a agregação das mesmas. 
 
11 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
 
Aspirina (AAS) 
A aspirina por ser inibidor da COX tem 2 usos: analgésico 
para dor leves a moderadas como cefaleia, mialgia, 
artralgia. E possui uma característicaimportante que é 
a acetilação da COX 1 e da COX2 de forma irreversível 
pois é um AINE não seletivo. Por se ligar 
irreversivelmente à COC 1 das plaquetas faz com que 
estes fragmentos tenham sua via de ativação e 
agregação plaquetária (via tromboxano) inativada por 
toda a s vida útil. Os outros AINES tb fazem isso, porém 
reagem de forma reversível com a COX. A potência do 
efeito antiagregante da aspirina é maior que a a dos 
demais AINES pelo fato da inativação irreversível. Por 
esse motivo a aspirina é utilizada com fins 
antitrombogênicos quando usados em baixas doses. 
Entre 50-100 mg/dia o paciente tem uma proteção 
contra IAM e AVE. E mesmo com todos seus efeitos 
adversos como: gastrointestinal, renal e outros quando 
usado em baixas doses pode ser usada cronicamente por 
muito tempo sem causar nenhum tipo de eventos 
adversos. 
Esses riscos que falamos estão associados com doses 
analgésicas e não com causas antitrombóticas. Contudo, 
tem um efeito interessante que é a ASMA Sensível à 
aspirina. Esse efeito alérgico pulmonar pode acontecer 
com outros AINES como: indometacina, naproxeno, 
ibuprofeno e outros. 
 
Outros usos de AAS 
• Tratamento profilático da isquemia transitória; 
• Redução da incidência de IAM recorrente 
• Diminuição da mortalidade nas situações e prevenção 
de IAM primário e secundário 
• Dose par inativação das plaquetas: 75 mg diários de 
AAS. 
• Dose recomendada: 50 a 325 mg/dia. 
A nível molecular temos os eventos descritos na mesma 
figura demonstrada quando foi explicado o efeito 
trombogênico do tromboxano. A única diferença é que 
aqui nesta figura está incluso a aspirina. 
A aspirina bloqueia a ação da cicloxigenase que é a 
responsável por converter ácido aracdônico em 
tromboxano. Desse modo se reduz a quantidade de 
tromboxano disponível para se ativar novas plaquetas. Se 
eu inibo a interação tromboxano com o receptor de 
tromboxano irei inibir a formação de proteína Gq, desse 
modo inibindo a ativação de fosfolipase C, ou seja, 
teremos menos IP3 e DAG e a consequência disso é: 
• Menos Cálcio liberado na plaqueta; 
• Menos fosfoquinase ativa; 
• E, por consequência, uma menor ativação do receptor 
GPIIbIIIa. Logo, se tem-se menos receptor 
GPIIbIIIa teremos menos interação desde com o 
fibrinogênio. Logo ativaremos menos plaquetas. 
Antiplaquetários inibidores do receptor 
de ADP 
Já vimos no início da aula como o ADP ativa plaquetas e 
usaremos a mesma imagem par explicar. Se eu bloqueio 
a ligação ADP e receptor de ADP teremos uma redução 
das vias de ativação. Tanto redução da via adenilato 
ciclase quanto a redução da via fosfolipase C, pois o ADP 
consegue modular por 2 modos: 
Módulo ativador da fosfolipase C 
A nível da fosfolipase C a cascata é exatamente a mesma 
quando se bloqueia o receptor de ADP resultando na 
inativação das plaquetas. Lembrando que, quando o ADP 
se liga a proteína Gq, ativando a fosfolipase C, daí se 
formará o fosfatidilinositol, que será quebrado em DAG 
(diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato). O PKC é 
ativado pela DAG e cálcio, como resultado teremos a 
 
12 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
ativação das plaquetas. Mas, a nível de adenilato ciclase 
a cascata é diferente como veremos em sequência. 
MÓDULO INIBITÓRIO DE ADENILATO 
CICLASE 
ADP se ligando a receptor de ADP: 
Como a proteína ativada por esta via é inibitória, vai 
inibir a atividade da adenilato ciclase, vai então reduzir 
a quantidade de AMP cíclico e por consequência, irá 
reduzir a quantidade de PKA. Como resultado se dará a 
ativação das plaquetas. 
Uso do inibidor do receptor de ADP (Clopidrogrel): 
Quando usamos um medicamento que inibe este receptor 
de ADP, teremos então o contrário da situação acima. 
Ocorrerá que a proteína inibitória (Gi) não será ativada, 
logo, teremos a ativação da adenilato ciclase e 
consequentemente uma maior quantidade de AMPc e 
mais PKA ativada. Como resultado ocorrerá inativação 
das plaquetas. 
Resumo: 
• Falta de PKA ativado: ativa plaquetas 
• Presença de PKA ativado: inativa plaqueta. 
O clopidrogrel que é um bloqueador do receptor de ADP 
é um pró fármaco, logo, precisa ser metabolizado pela 
CYP2C19 para ter a finidade suficiente para se ligar com 
o receptor de ADP acoplado à proteína Gi. 
Aplicações clínicas: 
• AVE; 
• Infarto; 
• Doença arterial periférica. 
 
Aqui temos outra representação esquemática do mesmo 
mecanismo, lembrando que temos fármacos que se ligam 
de forma reversível ao receptor de ADP, como 
cangrelor, ticagrelor, elinogelor; e outos que se ligam de 
forma ireversível como o Cloprodogrel, Pazogrel. 
 
A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida 
em 1 a 3 horas com o ticagrelor, e de 2 a 4 horas com 
prasugrel, 3 a 4 dias com ticlopidina e 4 a 5 dias com 
clopidogrel. 
Continuou lendo o slide com as doses. 
Antiplaquetários inibidores da 
fosfofiesterase 4 
 
O único representante da classe é o dipiridamol. Esta 
classe reduz a função da fosfodiesterase cuja função é 
converter AMPc em AMP e GMPc em GMP. Nós já vimos 
que a redução de AMPc dentro de uma célula é um fator 
pró coagulatório. Pouco AMP cíclico leva a pouca ativação 
de PKa que culmina na ativação das plaquetas. 
Isso significa que se aumentarmos a concentrações 
intraplaquetárias de AMPc vamos aumentar a atividade 
da PKa e consequentemente inativar as plaquetas. 
O Dipiridamol funciona bloqueando a fosfodiesterase e 
consequentemente impedindo que o AMPc seja 
degradado. Como isso teremos o aumento do AMPc 
dentro da célula, aumento da ativação de PKA e redução 
da ativação das plaquetas. 
 
13 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
O dipiridamol pode ser associado a varfarina pois inibe a 
formação de trombos em próteses valvares cardíacas e 
com a Aspirina para reduzir a possibilidade de trombose. 
Pergunta do professor: por que não é tão interessante 
associar um inibidor da fosfodiestarase com um inibidor 
do receptor de ADP? 
Resposta: Porque ambas ativarão a mesma via de inibição 
(aumentarão PKA que inativarão as plaquetas). 
Ob: Em seguida leu os slides com as doses dos 
medicamentos. 
Temos que ter sempre em mente estas 2 imagens abaixo 
para entender os fármacos: 
 
Se entendermos como o bloqueio das vias resultará na 
inativação das plaquetas. 
Continuação da explicação da imagem: Se eu tenho pouca 
quantidade de AMPcíclico, tem-se pouca ativação de 
PKA. Caso haja pouco PKA, há ativação das plaquetas. 
Atentar ao fato de que o “tracejado” na imagem, 
simboliza a diminuição de uma via. 
Adiciona-se a informação de que o dipiradamol inibe a 
fosfodiesterase. Se ele inibe a fosfodiesterase, 
aumenta-se AMPcíclico. Esse aumento proporciona o 
aumento da quantidade de PKA. Com o aumento do PKA, 
impede-se que a plaqueta seja ativada, pois é o baixo PKA 
que ativa a plaqueta. A imagem sinaliza que a ação do 
dipiradamol impede a ação. 
Pergunta: teve outro farmaco que fazia isso ontem? 
lembro do senhor explicando isso 
Resposta: Sim, o clopidogrel. Só que ele provoca esse 
efeito de aumento do AMPcíclico não via 
fosfodiesterase, mas sim via antagonismo com o 
receptor de ADP. No caso, se há antagonismo do 
receptor, tem-se menos inativação da adenilatociclase, 
com menos adenilatociclase inativa tem-se mais 
conversão de ATP em AMPcíclico, consequentemente 
mais PKA e menor a ativação plaquetária (o professor 
falou “maior” ativação). Por isso que não é interessante 
associar clopidogrel com dipiradamol, pois atuam pela 
mesma via. 
 
O dipiradamol também é encontrado via injetável, para 
infusão intravenosa. Uma infusão indicada não ser em 
bolus. A dose cai, assim como sinalizado acima. 
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES GPIIB-IIIA 
Nós também podemos impedir a 
agregação plaquetária através do 
uso de antagonistas dos receptores 
GP IIb/IIIa. Essesreceptores são 
importantes para unir uma plaqueta 
a outra, ou seja, importantes para 
agregar essas plaquetas. Esses 
receptores são unidos através de 
uma molécula chamada de 
fibrinogênio, servindo como uma ponte de ligação entre 
uma plaqueta e outra. Consegue-se através de alguns 
fármacos, antagonizar essa ligação, bloqueando o 
 
14 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
receptor e impedindo que ele se ligue ao fibrinogênio. 
Com isso, reduz-se a agregação plaquetária. 
 
A constituição do receptor GP IIb/IIIa tem esse nome 
por ser composto por duas subunidades, IIb e IIIa. A 
subunidade IIb tem a presença de sítios de ligação com 
o cálcio, tendo regiões aptas quimicamente a interagir 
com os íons cálcio. Quando o cálcio se liga a subunidade 
IIb, promove uma alteração conformacional que leva a 
exposição de uma região ligável da subunidade IIIa. 
Quando falamos que o receptor GP IIb/IIIa foi ativado, 
que as plaquetas ativas possuem receptor IIb/IIIa, 
significa que foi liberado o cálcio dentro dessas 
plaquetas e que esse cálcio ativou, ou seja, expôs, uma 
sequência de aminoácidos que tem afinidade por 
moléculas como o fibrinogênio, que fará o gancho de um 
receptor IIb/IIIa com outro IIb/IIIa. 
ESTRATÉGIAS DE MODULAÇÃO 
• Anticorpos monoclonais dirigidos para o receptor; 
• Peptídeos com sequência RGD (arginina, glicina, 
aspartato) que ocorram naturalmente (veneno de 
cobra) ou de origem sintética, que competem com o 
fibrinogênio para os receptores; 
• Pequenas moléculas de origem sintética 
Essas pequenas moléculas são não peptídicas. Essa última 
estratégia, inclusive, permite que ela seja utilizada por 
via oral. No caso, tanto anticorpos quanto peptídeos não 
podem ser administrados via oral, porque são 
degradados pelas peptidases. Porém, as moléculas 
inorgânicas, micromoléculas, podem ser aplicados via 
oral, sendo uma estratégia diferente de terapia. 
A seguir, exemplos de estratégias de modulação 
farmacológica (professor leu os tópicos dos slides e 
complementou com poucas informações). 
 
Trata-se de um anticorpo monoclonal 
Espera-se imunogenicidade por tratar-se de um 
anticorpo quimérico. 
 
É um peptídeo isolado do veneno de cobra 
É interessante associar que um dos principais 
mecanismos de ação dos venenos de cobras é além da lise 
tecidual, a hemorragia. Muitos venenos de cobra tem 
como função provocar hemorragia a sua presa, sendo 
esta normalmente associado a alterações nos processos 
de coagulação. 
 Não adicionou informações aos tópicos acima. 
Pergunta: tantas classes de antiagregantes. Por que o 
AAS é o “porradão”? 
Resposta: Uma das causas é o custo/benefício. Porém, a 
segurança é um dos principais. O AAS é usado há muito 
tempo, então já se sabe todos os riscos e benefícios da 
administração do AAS. A dose de aspirina utilizada como 
antiagregante plaquetário é de 50-100 mg/dia, uma dose 
que basicamente não tem efeito adverso. Caso seja 
utilizado como AINE, a dose é a partir de 500 mg. 
Correspondente a classe dos AINES, não leva a gastrite, 
não leva a nefropatia, etc. Logo, ao considerar um 
paciente hipertenso, com risco cardiovascular, com 
 
15 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
chance de infarto agudo do miocárdio primário, 
secundário, risco de AVE, esse paciente provavelmente 
terá que usar o antiplaquetário por toda a vida ou pelo 
menos por muito tempo. Assim, se o paciente utilizar a 
aspirina por muito tempo, praticamente não terá 
prejuízo, isso associado também ao custo, por ser 
barato. 
Porém, para casos mais graves, paciente com TVP, com 
transplante de válvula cardíaca, apenas a aspirina não é 
suficiente, sendo necessária a associação com outro 
anticoagulante. Porém, para prevenção de eventos 
cardiovasculares, é o mais famoso e mais utilizado. 
Desafio: Discutir como os antiplaquetários funcionam! 
Professor propôs um desafio para que os alunos 
raciocinassem sobra a ação dos Inibidores da COX, 
antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa, inibidores do 
receptor de ADP e dos inibidores de fosfodiesterase. 
Fármacos anticoagulantes 
• Varfarina; 
• Heparinas não fracionadas e de baixo peso 
molecular; 
• Inibidores do fator Xa; 
• Inibidor direto da trombina. 
Estamos falando agora de fármacos que irão atuar na 
formação de trombina e na formação de fibrina. 
Varfarina 
• É UM ANTAGONISTA DA VITAMINA K 
A varfarina é representante da classe dos antagonistas 
da vit.K. É uma cumarina, assim como outros 
representantes dos antagonistas. Foram descobertas 
por acaso em 1924, observou-se que era comum em gados 
de uma região começarem a morrer por doença 
hemorrágica. E a se estudar as causas dessas mortes, 
notou-se que quando o gado comia, em certa época do 
ano, o trevo específico ele ingeria o dicumarol 
(substância potente anticoagulante). 
Em 1948, foi produzido uma substância (varfarina) que é 
o mais utilizado. Origem do nome: porque foi produzida 
pela Wisconsin Aluminum Foundry (Warfarin). Utilizada 
também em raticidas. 
 
E como o antagonista da vitamina K pode funcionar como 
anticoagulante? 
A vitamina K participa de processos importantes como 
Cofator das reações enzimáticas de ativação dos 
fatores da cascata de coagulação (fator II, fatorVII, 
fator IX, fator X) e da ativação de cofatores (proteína 
C e S). 
Alguns tipos de antagonistas de Vitamina K: 
❖ Derivados da 4-Hidroxicumarina; 
❖ Derivados de Indano-1,3-diona. 
 
 
QUAL O MECANISMO? 
Os antagonistas bloqueiam uma ação enzimática de γ-
carboxilação. A ativação da protrombina em trombina, 
ativação de fator VII, IX e X depende da adição de uma 
carboxila aos resíduos de glutamato. Todos esses 
fatores, assim como as proteínas anticoagulantes, já tem 
um glutamato disponível para interagir com o cofator 
Calcio (participa da ativação de diferentes fatores da 
cascata de coagulação). Porém é necessária uma dupla 
carbonila. 
Resíduos de glutamato (CO-) são resíduos que 
normalmente são carregados negativamente de forma 
monovalente. 
Quando o fator está inativado ele tem apenas uma CO-, 
apenas uma glutamato. 
A enzima γ-carboxilação fornece outro resíduo de 
glutamato (CO-) para ativar os fatores, por isso sua 
importância. Com dois CO-tem o par perfeito elétrico 
para interagir: 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
 
O ion cálcio é divalente. Assim há o encaixe eletrônico 
perfeito. Com a carboxilação, foi adicionado outro CO- 
aos fatores, deixando aptos para interagir com o cálcio. 
Ou seja, se houver bloqueio da Vit. K, que é fundamental 
para que ocorra a carboxilação, vai prejudicar a 
interação desses fatores com o cálcio. 
 
Começando pelo fator de coagulação não ativado (resíduo 
de glutamato com o COO- na ponta), ele precisa da 
carboxilase para adicionar uma outra carboxila. 
Agora tem 2 CO-. O cálcio, pode interagir perfeitamente 
com a dupla carboxila, deixando-os ativos. 
No entanto, todo os processo de carboxilação, ativação 
dos fatores de coagulação, dependem da vitamina K, do 
processo de oxidação e redução. 
Porém, quando a vitamina K participa do processo de 
carboxilação, de ativação do fator de coagulação, ela se 
transforma em um epóxido (oxidação), para fornecer o 
CO- para o fator de coagulação. 
Fisiologicamente, a vitamina K é reciclada. Há um 
mecanismo endógeno de redução, sistema 
NADPH/NAD+. Uma vez que essa vitamina K foi utilizada 
e transformada em epóxido, as vias de redução 
endógeno, reconverte a vitamina K para vitamina 
reduzida. Então, ela vai estar apta a novamente ativar 
mais fatores de coagulação. 
Atuação Varfarina: bloqueio da enzima responsável por 
reduzir a vitamina K. conforma a vitamina K vai sendo 
utilizada, e tem o bloqueio da vitamina k epóxido 
redutase, vai diminuir o reciclo, a reciclagem davitamina 
K. 
Se houver diminuição da reciclagem da vitamina K, vai 
haver menos vit, K para ativar esses fatores. Para 
adicionar uma nova carboxila a esses fatores. 
 
 RESUMINDO: há uma importante etapa de ativação dos 
fatores de coagulação: adição de um grupo carboxila nos 
fatores inativados. A adição desses grupos carboxilas e 
fundamental para interação entre esses fatores e a 
molécula de cálcio. 
Porém, para que essa carboxilação e ativação ocorram, 
precisa-se da vitamina K. A vitamina K vai fornecer os 
grupamentos CO2 , que serão adicionados aos fatores 
para ativa-lós. O vitamina K quando fornece o 
grupamento químico, ela se transforma quimicamente. 
Ela precisa de enzima Vitamina K epóxido-redutase, para 
reduzi-la (reciclar) e torná-la apta para participar do 
processo de novo. A varfarina interfere nessa 
reciclagem, bloqueando a vitamina K epóxido-redutase. 
Diminui o processo de reciclagem. 
QUAL A CONSEQUÊNCIA? 
Menos vitamina K reduzida para participar novamente 
desse processo de carboxilação. Então há menos 
ativação dos fatores de coagulação. 
CARACTERÍSTICAS DA VARFARINA 
 
**O tempo de protrombina é importante pois funciona 
como um guia para modificação das doses da Varfarina. 
 
17 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
Desse modo, fornece a efetividade da varfarina, 
notando se precisa aumentar ou diminuir a dose. 
** Vitamina K antidoto: importância clínica importante: 
• Para casos de sobredose de varfarina, aplica-se 
vitamina K; 
• Interação medicamentosa com alimentos. 
OUTRO ESQUEMA DO MECANISMO DE AÇÃO: 
 
KH2: vitamina K reduzida. 
KO: vitamina K quando participou do processo (epóxido). 
 
Outro fator importante: Interação entre alimentos 
ricos em vitamina K e Varfarina. 
Pacientes que estão usando Varfarina, não é 
recomendado consumir alimentos ricos em vitamina K: 
alimentos verdes escuros- alface, brócolis, pepino.... 
Se o paciente consome eles alimentos, ele acaba 
prejudicando a ação da varfarina. O efeito 
anticoagulante da varfarina é reduzido 
concomitantemente com uso de alimentos ricos em 
vitamina K. Orientar o paciente a não consumir esses 
alimentos. 
 
 
Outro fator importante é sua cinética e toxicidade. 
A varfarina tem uma estreita janela terapêutica, ou 
seja, um índice terapêutico baixo. Significado: intervalo 
de dose entre o efeito desejado e o efeito adverso é 
curto. 
Isso é ruim, por causa do sangramento, hemorragia...o 
paciente pode vir a óbito. E porque o tempo de meio vida 
é longo. Uma vez que o paciente errou a dose ou utilizou 
um AINE, a chance de hemorragia é muito alta. E isso 
tudo se torne muito ruim, porque o tempo de meia-vida 
se torna muito longo, demora para ser eliminada do 
organismo. 
Baixo volume de distribuição e alta ligação às proteínas 
plasmáticas. 
VALOR DE DISTRIBUIÇÃO: DOSE 
ADMINISTRADA/CONCENTRAÇÃO 
PLASMÁTICA. 
Quando um fármaco tem baixo valor de distribuição, 
significa que tem grande concentração de um fármaco no 
sangue. Esse fármaco é pouco distribuído para os 
tecidos. Há muita concentração. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
Ex: 100 mg administrados e 100 mg de concentração 
plasmática. Qual valor de distribuição: VD= 1. 
Se tiver 100 mg do fármaco administrado e 10 mg de 
concentração, o VD é de 10. Ou seja, 90 mg está nos 
tecidos e não na circulação. 
Quanto menor VD, maior a quantidade desse fármaco no 
sangue e não nos tecidos. 
OUTRAS CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES: 
 
Sangramento gengival vai aparecer logo. 
AAS aumenta porque é um efeito sinérgico. Vai reduzir 
a via do tramboxano. E doença hepática porque afeta a 
produção dos fatores de coagulação, há menos fatores 
no organismo. Associado ao quadro do uso de 
anticoagulante. 
Antibióticos de amplo espectro, principalmente porque 
algumas bactérias da flora intestinal são fundamentais 
para absorção e síntese de vitamina K pós alimentação. 
Se eu reduzo vitamina K, potencializa o varfarina. 
Barbitúricos, rifampicina e cimetidina, induzem as 
enzimas hepáticas que metabolizam a varfarina. Então, 
nesse caso, reduz o efeito anticoagulante da varfarina. 
Varfarina - interações 
 
A tabela mostra tanto fármacos que diminuem o efeito, 
quanto fármacos que aumentam esse efeito. Isso é 
importante porque a varfarina tem um janela 
terapêutica bem estreita. Então, qualquer interação 
farmacológica pode reduzir o efeito ou aumentar, 
levando o paciente à hemorragia. 
HEPARINA E HBPM (LMWH) 
• A heparina consiste numa mistura heterogênea de 
mucopolissacarídeos sulfatados (resíduos 
alternados de D-glucosamina e ácido urônico), que se 
liga à superfície das células endoteliais. 
 
As heparinas podem ser divididas basicamente em dois 
tipos: As heparinas de baixo peso molecular e as 
heparinas convencionais, sendo que possuem 
propriedades diferentes. A heparina convencional é uma 
mistura de mucopolissacarídeos sulfatados que ficam 
aderidos a células endoteliais íntegras, é, portanto, uma 
substância endógena, nosso corpo produz, para evitar, ou 
reduzir, a possibilidade de ativação e agregação 
plaquetária em um local de integridade endotelial 
vascular. 
TIPOS DE HEPARINA 
 
A heparina não fracionada, ou heparina puramente, são 
preparadas a partir do pulmão bovino e da mucosa 
intestinal de porcos, com peso molecular de 5 a 30 
kilodaltons. Enquanto a heparina de baixo peso molecular 
é obtida a partir da heparina convencional (não 
fracionada), sendo frações da mesma, por isso é 
chamada de heparina de baixo peso molecular, pesando 
entre 1 a 5 kilodaltons. A Enoxaparina e a Dalteparina 
são de baixo peso molecular. 
 
 Qual a diferença entre elas? A heparina ativa a 
antitrombina III. A AT-III ativada consegue 
neutralizar algumas substâncias, como fatores de 
 
19 
Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
coagulação (fator X, trombina). Ao inativar esses 
fatores pró-coagulatórios, reduz-se o processo de 
coagulação. A heparina de baixo peso molecular é uma 
fração da heparina convencional. Embora o fato dela ser 
menor não afete a sua ligação com a AT-III, isso 
interfere na capacidade do complexo que foi formado de 
inativar a trombina. Ou seja, o complexo AT-III + 
Heparina de baixo peso molecular não inativa a trombina, 
inativa apenas o fator X e outros fatores que não sejam 
a trombina. 
A heparina não fracionada (heparina convencional) tem 
uma fração maior na molécula, permitindo que ela 
agregue e inative, além do fator X ativado, a trombina. 
Como a heparina de baixo peso molecular não tem a 
porção maior, não consegue “abraçar” e formar o 
complexo AT-III + heparina, auxiliando apenas na 
formação do complexo AT-III + fatores de coagulação, 
como o fator X ativado. 
As diferenças de 
capacidade de 
inativação entre os dois 
tipos de heparina 
fornecem algumas 
características 
diferentes para elas. 
Por exemplo, a meia-
vida intravenosa da heparina é de 2 horas, enquanto a da 
HBPM é de 4 horas. A resposta anticoagulante da 
heparina não fracionada (convencional) é muito mais 
variável do que a da HBPM. A biodisponibilidade da 
heparina não fracionada é de 20%, já a da HBPM é de 
90%. Dos principais efeitos adversos, os sangramentos 
são frequentes para as heparinas não fracionadas e 
menos frequentes para as HBPM. A heparina não 
fracionada é utilizada unicamente em hospitais, 
enquanto a HBPM pode ser utilizada tanto em hospitais 
quanto para pacientes externos. 
Inibidores seletivos do fator Xa e 
inibidores direto da trombina 
 O inibidor seletivo do fator Xa vai se ligar à AT-III, 
porém será unicamente suficiente para inativar o fator 
Xa, como se fosse uma fração da fração da heparina de 
baixo peso molecular. Não é capaz de inativar a trombina 
ou os outros demais fatores. Inativa apenas o fator X 
ativado.Um representante dessa classe é o 
Fondaparinux. 
 
O inibidor direto da trombina (Lepirudina e Argatroban) 
é uma substância que se liga diretamente à trombina. 
Dessa forma, a inativação da trombina por estes 
fármacos não acontece via AT-III, acontece de forma 
direta, por inativação direta da trombina. 
01:13:00 – Está sem o slide, mas segue o que foi dito: 
Estes dois aqui já foram comercializados no Brasil, mas 
atualmente não tem mais licença/cadastro na Anvisa 
para sua utilização. Então não são mais comercializados 
no Brasil. 
Dúvida – O Fondaparinux é bem semelhante à HBPM? 
Resposta – Sim, a diferença é que a inativação do fator 
X ativado (Xa), tanto pela heparina não fracionada 
quanto pela fracionada (que se ligam à AT-III), acontece 
em conjunto com a inibição de outros fatores. Já a 
seletiva do fator Xa bloqueia apenas o fator X ativado, 
a trombina e os outros fatores não serão inativados. 
 
Acerca do uso do Fondaparinux, o uso injetável é 
exclusivo pela via subcutânea, não devendo ser 
administrado via intramuscular. Os esquemas 
terapêuticos variam, vão aumentando, além de 
dependerem do peso do paciente. 
• Fondaparinux tem interações importantes em 
pacientes que tem função hepática e/ou renal 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
reduzida. Atentar para as doses aplicadas nesses 
tipos de pacientes. 
USO TERAPÊUTICO DOS ANTICOAGULANTES 
 
 As heparinas têm uso terapêutico para trombose aguda, 
enquanto a Varfarina e o inibidor de trombina são 
utilizados para trombose crônica. Esses medicamentos 
são usados também na prevenção de trombose venosa 
profunda (TVP), embolia pulmonar, trombose e 
embolização em pacientes com fibrilação atrial e 
trombose em válvulas cardíacas. 
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 
Os antiagregantes e os anticoagulantes são 
medicamentos utilizados na prevenção da formação de 
trombos, eles inibem a ativação, a agregação, a cascata 
de coagulação, inibem a formação do trombo. Os 
fármacos fibrinolíticos são responsáveis por destruir o 
trombo já formado, sendo assim, a sua utilização clínica 
é um pouco diferente quando comparada com os 
antiagregantes e anticoagulantes. 
 
Os fibrinolíticos entram na etapa de destruição do 
trombo através do estímulo da formação de plasminas, 
com consequente fibrinólise. Os representantes 
fibrinolíticos são Estreptocinase, Urocinase, 
Anistreplase e Alteplase. 
Fibrinolíticos – Atuam na destruição do trombo já 
formado. 
 
Mecanismo de destruição da fibrina – O plasminogênio é 
convertido/ativado pelo ativador do plasminogênio 
tecidual em plasmina, que é a responsável por quebrar os 
polímeros de fibrina do agregado/tampão plaquetário. 
Dessa forma, existem substâncias que estimulam a 
conversão do plasminogênio em plasmina, entre elas 
estão a Estreptoquinase e a Alteplase. 
Qual o mecanismo de ação desses dois fármacos? 
Aumento da conversão do plasminogênio em plasmina. 
 
Os fibrinolíticos têm como utilização clínica o 
tratamento inicial de oclusão vascular periférica aguda, 
TVP e embolia pulmonar, sendo o seu maior efeito 
adverso as hemorragias. Dentre as contraindicações ao 
uso estão a pericardite aguda, hemorragia interna ativa, 
AVC recente, feridas profundas em processo de 
cicatrização, câncer com metástases. 
 
A Estreptocinase (SK) tem uma ação muito antigênica, 
portanto, é um fármaco que tem a capacidade do 
paciente desenvolver reações imunes muito altas, porque 
é um fármaco proteico derivado do Streptococcus beta-
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
hemolítico do grupo A. O fármaco é a mesma substância 
que o Streptococcus produz e libera de forma a provocar 
hemólise, mas essa substância foi isolada e aplicada 
como fibrinolítico nas doses corretas. Esse medicamento 
não possui atividade enzimática intrínseca, ou seja, não 
é ele que vai converter o plasminogênio em plasmina, 
apenas estimula a conversão. Após infusão intravenosa, 
a Estreptocinase se combina ao plasminogênio, tornando-
o mais ávido à conversão em plasmina. 
 
 
 Formação do complexo Estreptocinase-plasminogênio, 
que é mais ativo a ser convertido em plasmina, ou seja, 
há maior conversão de plasminogênio em plasmina quando 
o plasminogênio estiver ligado à Estreptocinase. Quanto 
maior a quantidade de plasmina, maior a degradação de 
fibrina. 
Em relação as doses, para a embolia pulmonar, IAM, 
trombose arterial, trombose venosa profunda e 
embolismo 1.500.000 unidades por infusão intravenosa. 
Já para desobstrução da cânula arteriovenosa, 2.500 
(ele falou 2.500, mas no slide está 250.000) unidades em 
2 mL de solução que deve ser lentamente administrado 
no ramo ocluído da cânula, clampear está cânula por 2 
horas e depois aspirar e retirar o coágulo que estava 
obstruindo a cânula para, em seguida, reconectá-la 
normalmente. 
Uroquinase (01:22:50) – O slide saiu do 
compartilhamento. 
A uroquinase é purificada a partir de células renais 
fetais humanas, por isso o seu nome. Converte 
diretamente o plasminogênio em plasmina, tendo, de 
fato, a função enzimática. Além da função de aumento 
da conversão do plasminogênio em plasmina, essa enzima 
é capaz de degradar diretamente fibrina em 
fibrinogênio, portanto, tem ação dupla. Converte 
plasminogênio em plasmina e degrada diretamente 
fibrina em (e ou em? – 01:23:49) fibrinogênio. Por se 
tratar de uma proteína humana, não induz resposta 
antigênica. As posologias desse medicamento em adultos 
depende um pouco do quadro do paciente. 
Embolismo pulmonar agudo – 4.400 unidades via 
intravenosa por 10 minutos, seguido de uma infusão de 
4.400 unidades/kilo/hora. 
Trombose da artéria coronária – Via intrarterial direta 
administrando 6.000 unidades por minuto, sendo a dose 
média total para dissolver coágulos na artéria coronária 
de 500.000 unidades. Ao atingir essas 500.000 
unidades, provavelmente, o coágulo já foi desfeito. 
ANISTREPLASE 
Anistreplase é um tipo de estreptoquinase, sendo então 
um peptídeo modificado/sequência modificada de 
aminoácido, fazendo com que ela tenha também 
características parecidas com as da estreptoquinase, ou 
seja, ela irá se ligar ao plasminogênio, facilitando a sua 
conversão em plasmina, para a plasmina desfazer o 
coágulo/as redes de fibrina. 
O anistreplase é um pró-fármaco, dessa forma, precisa 
sofrer uma ação enzimática de desacetilação para se 
tornar ativa e estimular, de fato, o plasminogênio a se 
converter em plasmina. A mudança provocada pelas 
alterações nos aminoácidos levaram a anistreplase a ter 
uma meia-vida 4 vezes maior do que a estreptocinase. 
Assim como a estreptocinase, a anistreplase possui 
características antigênicas. 
ALTEPLASE 
 
 A alteplase, também chamada de RTPA, é um ativador 
do plasminogênio. Se é fornecido um ativador do 
plasminogênio, será convertido mais plasminogênio em 
plasmina, consequentemente, degradando mais polímeros 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 10 - Antiplaquetários 
de fibrina, funcionando como a classe funciona, como um 
fibrinolítico. 
A atividade enzimática desse fármaco depende da 
presença de fibrina, por isso que ele ativa o 
plasminogênio ligado à fibrina rapidamente, em 
detrimento do plasminogênio livre na circulação. 
Imaginem uma região com um agregado plaquetário, com 
polímeros de fibrina, plaquetas, nessa região existe uma 
alta ligação de plasminogênios, que já estão ligadas a 
estes polímeros de fibrina prontos para serem ativados 
pelo fator de plasminogênio e dar início a degradação 
destes polímeros. A alteplase tem uma afinidade muito 
maior pelas moléculas de plasminogênio que estão nessa 
região do que por aquelas que estão circulando pelo 
organismo. 
Acredita-se que a alteplase cause menor ativação do 
sistema fibrinolítico, diminuindo os riscos de 
hemorragia, isso se deve principalmentepor conta da 
maior afinidade pelo plasminogênio que está no local do 
tampão/trombo. Dessa forma, os efeitos hemorrágicos 
possíveis em outros órgãos e sistemas tendem a ser 
diminuídos. 
 
 Comparação entre a estreptoquinase e a alteplase. A 
estreptoquinase é o fibrolítico que vai estimular a 
conversão de plasminogênio em plasmina, a 
estreptoquinase se liga ao plasminogênio e este 
complexo será mais metabolizado pelo ativador. A 
alteplase é uma enzima que vai metabolizar o 
plasminogênio em plasmina, a alteplase é a enzima. Essas 
diferenças podem ser representadas em alguns 
aspectos. 
Antigenicidade – A estreptoquinase provém de uma 
bactéria, enquanto a alteplase é via recombinante. Então 
se tem diferentes identificações antigênicas. A 
alteplase tem baixa antigenicidade quando comparada 
com a estreptoquinase. 
Especificidade da fibrina – A estreptoquinase tem baixa 
especificidade para a fibrina, enquanto a alteplase tem 
alta especificidade, ou seja, ela precisa da fibrina para 
poder converter o plasminogênio em plasmina. 
Meia-vida – A estreptoquinase tem em torno de 20 
minutos de meia-vida, enquanto a alteplase tem uma 
meia-vida bem menor, possivelmente, será preciso 
manter a infusão de alteplase para conseguir quebrar o 
coágulo. 
 
Possível efeito da HBPM no tratamento da Covid – 
Existem algumas hipóteses que mostram o potencial da 
HBPM no tratamento de pacientes com Covid grave. A 
HBPM consegue funcionar como um antagonista dos 
receptores da enzima conversora de angiotensina. 
Acredita-se que o SARS-COV II entre nos pulmões a 
partir do recepetor da ECA. Como a heparina bloqueia 
esse receptor, consequentemente, bloqueia/diminui a 
entrada do vírus no organismo. Além disso, a HBPM 
consegue bloquear a interação IL-6, provocada pela 
entrada do vírus, com as demais células, reduzindo a 
cascata de citocinas inflamatórias. O SARS-COV II 
pode provocar eventos trombolíticos (não seria 
trombóticos?) importantes, ao aplicar a HBPM, é 
possível reduzir a chance da ocorrência desses eventos 
pelo SARS-COV II.