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* * CICLO DE KREBS * * * * CARACTERÍSTICAS: É um ciclo metabólico, pois o oxaloacetato, que inicia a via metabólica, sofre transformações e é regenerado no final do ciclo. O ciclo de Krebs ocorre em aerobiose. Ciclo é acoplado a reoxidação do NADH + H+ e FADH2, consumo de oxigênio e a produção de ATP. Cadeia de transporte de elétrons é diretamente acoplada ao ciclo de ácido cíclico. O sistema enzimático do ciclo está localizado nas mitocôndrias. É fundo comum no metabolismo dos glicídios, lipídios e protídios. O Ciclo de Krebs tem a característica de uma via anfibólica, isto é, degrada a acetila-CoA em dióxido de carbono e água (catabolismo) mas alguns de seus intermediários são utilizados para a síntese de outros compostos (anabolismo). CICLO DE KREBS * * FUNÇÕES DO CICLO DE KREBS: Oxidar a acetila-CoA em CO2 e H2O. Como conseqüência desta oxidação, é o maior fornecedor de elétrons para a Cadeia Respiratória e, sendo assim, é um grande gerador de energia (ATP). Alguns de seus intermediários são precurssores de compostos bioquimicamente importantes. CICLO DE KREBS * * * * CICLO DE KREBS CICLO DE KREBS * * Formação do Citrato pela Citrato Sintase: O C.K. inicia com a condensação da acetil-CoA (2 carbonos) resultante da descarboxilação do piruvato, oxidação dos ácidos graxos, etc..., com o oxaloacetato (4 carbonos), formando então o citrato (6 carbonos). A reação está sujeita a regulação metabólica, sendo a enzima inibida por: altas concentrações de NADH + H+/ altas concentrações de succinil-CoA/ ATP atua acumulando succinil-CoA. CICLO DE KREBS * * 2a e 2b. O Citrato é isomerizado pela aconitase: Reação reversível. Utiliza Fe++ como cofator. Apesar do ácido cítrico ser simétrico a aconitase coloca a hidroxila no carbono originado do oxalacetato. 2a 2b CICLO DE KREBS * * 3a e 3b. O isocitrato é oxidado e descarboxilado pela isocitrato desidrogenase: Necessidade de Mg++ A enzima está sujeita a controles alostéricos: Efetores positivos: AMP e ácido isocítrico Efetores negativos: ATP e NADH + H+ Quando a enzima é inibida, há um grande acúmulo de citrato. O citrato difunde para o citoplasma e inibe a fosfofrutoquinase diminuindo a glicólise. Ativa a frutose 1-6 bifosfato fosfatase estimulando a gliconeogênese e também ativa a acetil-CoA carboxilase, estimulando a síntese de ácidos graxos. 3a 3b CICLO DE KREBS irreversível * * 4. Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato pela α-cetoglutarato desidrogenase: A reação é irreversível. A enzima apresenta sítios para NADH + H+ e Succinil CoA que são efetores negativos. O succinil CoA é um tioéster rico em energia. 4 CICLO DE KREBS * * * * 5 Ligação de fosfato de alta energia é produzida a partir de succinil- CoA pela tioquinase succínica: A enzima catalisa a formação de um composto pirofosfatado de alta energia (GTP). O GTP formado transfere o grupo rico em energia para o ATP pela enzima nucleosídeo difosfoquinase. 5 CICLO DE KREBS * * 6. Oxidação do Succinato a fumarato pela succinato desidrogenase: A enzima catalisa a remoção de 2 átomos de H do ácido succínico formando o ácido fumárico. Síntese de FADH2 6 CICLO DE KREBS * * 7. Hidratação do fumarato a α-malato pela fumarase: 8. Oxidação do malato a oxaloacetato pela malato desidrogenase: CICLO DE KREBS 7 8 * * CARACTERÍSTICAS DO CICLO DE KREBS ESTEQUIOMETRIA CH3COCOOH + 2 ½ O2 => CO2 + 2 H2O Consumo de O2: Existem 04 passos de oxidação: Reação 4: isocitrato desidrogenase Reação 6: α- cetoglutarato desidrogenase Reação 8: succinato desidrogenase Reação 10: malato desidrogenase Produção de água: Os quatro pares de elétrons produzidos (reações 4, 6, 8 e 10) reduzem o O2 no transporte de elétrons em moléculas de água. Produção de CO2: Dois moles de CO2 são produzidos nas reações 5 e 6. Reversão: As reações 1, 4 e 6 são irreversíveis. * * REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS II - Dentro do Ciclo : (-) ATP e NADred Acetil-CoA Citrato Cis- aconitato Isocitrato Citrato sintetase Oxaloacetato ATP (-) NADred Malato Isocitrato desidrogenase ADP Fumarato NADox AMP (+) Mg+2 Oxalo-succinato Succinato ( - cetoglutarato Complexo enzimático da (-cetoglutarato desidrogenase ATP Succinila-CoA (-) NADred Succinila-CoA * * * * Regulação da velocidade do ciclo de ácido cítrico 1. Disponibilidade de substrato: - Velocidade regulada por disponibilidade de acetil CoA, oxaloacetato e NAD+ . - Na mitocôndria, as concentrações desses substratos são menores que a concentração da citrato sintase. 2. Inibição da reação pelo produto O produto da reação catalisada pelo citrato sintase, o citrato é um inibidor competitivo pela ligação do oxalacetato ao centro catalítico da enzima. 3. Inibição alostérica Altas concentrações de ATP inibem a isocitrato desidrogenase. 4. Inibição do tipo feed-back: Altas concentrações de succinil-CoA competem com acetil CoA para ligação ao centro catalítico da piruvato desidrogenase. 5. Fosforilação ao nivel do substrato: O complexo de piruvato desidrogenase é inativo quando fosforilado. A contração do músculo é induzida pelo aumento de cálcio intracelular. O cálcio liberado ativa uma fosfatase que desfosforila e ativa a enzima. * * EFEITO DE INIBIDORES: O fluoracetato, uma substância que não é intrinsicamente tóxica, forma com o oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. Esta substância é um composto extremamente tóxica por inibir competitivamente a aconitase. É um típico exemplo de síntese letal. Fluorcitrato, formado a partir do fluoracetato, inibe a aconitase. * * EFEITO DE INIBIDORES: Malonato inibe a desidrogenase succínica através da inibição do tipo competitiva. Arsenito inibe a formação de acetil- CoA e succinil-CoA, devido a reações com grupos sulfidrilas. * * RELAÇÕES do CK COM OUTRAS VIAS: O C.K. mantém amplas relações com outras vias metabólicas: A acetila-CoA tem origem na degradação de: glicose, ác. graxos, glicerol e diversos aminoácidos. O α-cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato formam-se a partir de compostos estranhos ao C.K., como aminoácidos e ác. graxos com no ímpar de carbonos. * * CARÁTER ANFIBÓLICO DO CK * * REAÇÕES ANAPLERÓTICAS São reações que visam aumentar a concentração de ácido oxaloacético quando aumenta a produção de acetila-CoA ou quando há um desvio de um intermediário do ciclo de Krebs para outras vias metabólicas. * * REAÇÕES ANAPLERÓTICAS * * REAÇÕES ANAPLERÓTICAS * * * * CICLO DO GLIOXÍLICO OU GIOXILATO Nos vegetais, alguns vertebrados e microorganismos, o acetato pode servir tanto como combustível rico em energia quanto fonte de fosfoenolpiruvato para a síntese de carboidratos. O ciclo do glioxalato permite a conversão líquida do acetato em oxaloacetato. * * Alguns organismos conseguem utilizar o acetato como sua única fonte de carbono, convertendo-o em carboidrato. No ciclo algumas reações são contornadas evitando as 2 reações de liberação de CO2. Nos vegetais o ciclo do glioxilato ocorre em organelas denominadas GLIOXISSOMAS, que são encontradas em cotilédones de sementes que apresentam um alto conteúdo de lipídeos. CICLO DO GLIOXÍLICO OU GIOXILATO
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