FISIOLOGIA BÁSICA - PÂNCREAS ENDÓCRINO

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Fisiologia Básica
Pâncreas endócrino
O pâncreas é a segunda maior glândula do nosso organismo, ela perde só para o fígado. Ela tem uma função dupla, funcionando tanto como uma glândula endócrina (joga o seu conteúdo secretório na corrente sanguínea), quanto como uma glândula exócrina (produz secreções que caem na luz do trato gastrointestinal e contribuem com o processo digestivo) e, portanto, ele é chamado de glândula anfícrina.
Tem uma localização retroperitoneal mais ou menos na altura dos rins.
O pâncreas secreta 4 tipos de hormônios principais: A insulina, o Glucagon, a Somatostatina e o peptídeo inibitório gástrico. Dos quatro hormônios, nos vamos ver a insulina e o glucagon. 
98% do tecido do pâncreas é formado por glândulas do tipo exócrina e só 2%, que são as ilhotas de Langehans, que têm função e características de glândulas endócrinas. Enquanto as glândulas exócrinas jogam o seu conteúdo no duodeno, as ilhotas vão jogar o seu conteúdo na corrente sanguínea, de forma que os hormônios caem na corrente sanguínea sistêmica.
As ilhotas de Langehans são formadas por quatro tipos de células, as células beta (produtoras de insulina – são as que existem em maior quantidade na ilhota), as células alfa (produtoras de glucagon), as células PP (produtoras do polipeptídio pancreático) e as células gama (produtoras de somatostatina)
Os hormônios pancreáticos são de natureza peptídica e, portanto, como peptídeos são transportados na corrente sanguínea em sua forma livre. Esses hormônios se ligam a receptores de membrana, ativando a formação de segundos mensageiros, que vão modificar a função da célula e essa modificação é responsável pelo efeito fisiológico do hormônio na sua célula-alvo.
Insulina
	
Faz parte da estrutura da insulina, somente os AA que estão representados em preto na imagem. Essa outra parte da molécula se chama peptídeo conector.
A insulina é sintetizada na forma de um precursor, mas na hora que ela é empacotada nas vesículas de secreção, todo esse peptídeo conector é solto, de forma que a insulina é secretada na sua forma livre. 
A insulina tem natureza polipeptídica.
Esse peptídeo é formado por duas cadeias, uma cadeia chamada de A e uma cadeia chamada de B. E elas são interligadas entre si por pontes diisulfeto. Há também ligações dentro da própria cadeia entre os aminoácidos. Essas ligações são importantes, pois são elas que vão dar a forma tridimensional à insulina, que permite que ela se ligue ao seu receptor. Se uma dessas ligações for quebrada, a insulina vai perder a capacidade de se ligar ao seu receptor.
O que estimula a síntese e secreção de insulina:
O aumento de glicose plasmático vai estimular a síntese e a secreção de insulina pela célula beta da ilhota pancreática. 
O aumento de ácidos graxos e de aminoácidos no sangue, também vai estimular a síntese e secreção da insulina.
A pessoa alimenta, depois da refeição vão haver picos de liberação de insulina. 
Como a glicose vai agir estimulando a síntese e a secreção da insulina? 
Aumento da concentração de glicose plasmática.
A célula beta tem uma ferramenta bioquímica que é chamada de transportador Glut2, que são transportadores de glicose, que vão captar a glicose presente na circulação sanguínea e vão transportá-la para dentro da célula beta. 
Dentro da célula vai ocorrer a queima da glicose, que vai ter como resultado H2O, ATP e CO2. 
Esse ATP produzido vai, além de gerar energia para a célula, vai também controlar a abertura de canais de potássio (KATP – canal de potássio dependente de ATP). Quando o ATP está em altas concentrações no citosol, indicando que muita glicose entrou na célula e, portanto, que tem muita glicose no sangue, o ATP vai fechar os canais de potássio. 
Esse fechamento vai culminar no acumulo de potássio dentro da célula, ou seja, com o acumulo de carga positiva dentro da célula vai ser gerada uma despolarização de membrana. Essa despolarização de membrana vai levar a abertura de canais de cálcio de voltagem dependentes. 
Quando o cálcio entrar na célula, ele vai promover a fusão dos grânulos de insulina com a membrana plasmática e conseqüente exocitose de insulina para a corrente sanguínea. Essa exocitose é a secreção de insulina, pois ela vai cair na corrente sanguínea.
Obs 1: Esse mecanismo vai ter importância no mecanismo de tratamento da Diabetes Mellitus do tipo II. Pois os medicamentos de tratamento da Diabetes do tipo II vão agir no fechamento dos canais de potássio da célula beta, simulando a entrada de glicose dentro da célula e a sua quebra resultando em ATP, o qual fecharia o canal de potássio. Dessa forma, a secreção de insulina aumenta. Como a Diabetes do tipo II vai se dar por uma resistência do receptor de insulina à insulina, a quantidade de hormônio, que antes era o bastante para realizar a ação fisiológica do hormônio, passa a ser insuficiente, então a pessoa precisa de uma maior quantidade de hormônio para ter o mesmo efeito fisiológico. A resistência do receptor à insulina não significa que a insulina não vai mais ligar no receptor, significa que haverá necessidade de uma maior quantidade de insulina para promover o mesmo efeito fisiológico de antes do receptor passar a ser resistente. Uma outra maneira de tratamento pode ser uma maneira de aumentar a quantidade de receptores de insulina na célula.
Mecanismo de ação da insulina:
	Uma vez secretada, a insulina vai cair na corrente sanguínea e vai se ligar ao seu receptor especifico. Esse receptor é ativado, vai produzir aumento da concentração de segundos mensageiros intracelulares, mas sem a participação da proteína G. 
Esse receptor é chamado de receptor dimérico, pois ele tem dois monômeros idênticos. Quando esses monômeros estão separados, esse receptor está desativado, nessa condição não existe ligação da insulina no seu sitio de ligação. 
Quando a insulina se liga no seu receptor existe uma dimerização dos monômeros do receptor, ou seja, eles se unem. Quando isso acontece, o receptor vai passar a ter uma ação enzimática, ou seja, ele vai passar a estar ativado. E vai passar a exercer uma ação de quinase.
Depois de ativado, o receptor vai se auto-fosforilar e também vai fosforilar outros substratos que vão mediar a ação fisiológica da insulina dentro da célula.
Ações da insulina:
Vai agir em todas as células do corpo que possuírem Glut2 dependente de insulina.
Vai ter ação em três tecidos principais (na ordem de + importante pra – importante):
Fígado: 
A insulina vai armazenar glicose em forma de glicogênio, fazendo uma reserva que vai suprir a necessidade do corpo todo. O fígado é o maior deposito de glicose no corpo.
Tecido adiposo:
A insulina vai estimular a síntese e o acumulo de triglicerídeos (glicerol, que é um álcool de 3 carbonos, com mais 3 ácidos graxos). Na verdade, a glicose vai ser convertida em glicerol, o qual vai fazer parte da síntese de triglicerídeos (gordura).
Inibição da lipólise, que é a quebra de triglicerídeos com a liberação de glicerol e ácidos graxos.
Obs 1: Por isso que comer muito doce engorda, pois isso estimula a secreção de insulina que vai agir acumulando gordura no tecido adiposo.
Músculo esquelético: 
A insulina vai armazenar glicose dentro do músculo na forma de glicogênio (reserva muito pequena, mal da pra suprir as necessidades do próprio músculo quando está em exercício)
Aumenta o deposito de aminoácidos no músculo e estimular a síntese de proteínas.
Resumo:
Diminui a concentração de glicose no sangue
Diminui a concentração de ácidos graxos
Diminui a concentração de aminoácidos no sangue
Diminui a concentração de cetoácidos no sangue, como conseqüência da diminuição dos ácidos graxos no sangue. Cetoácidos são produto do metabolismo dos ácidos graxos, que é importante no contexto da insulina, por que quando falta insulina, a concentração de cetoácidos sobe muito.
Aumenta a captação celular de glicose
Aumenta a síntese de glicogênio, principalmente no fígado e um pouco no músculo.
Inibe a glicogenolise, que é a quebra do glicogênioem glicose.
Aumenta a síntese protéica
Aumenta a deposição de gordura
Diminui a lipólise, pois alem de estimular a síntese de triglicerídeos, ele inibe a lípase dependente de insulina que é a lípase que promove a quebra dos triglicerídeos.
Diabetes Mellitus do tipo I:
Há perda da capacidade de produção da insulina. A pessoa começa a produzir pouco e à medida que o tempo vai passando, ela vai perdendo a capacidade de produção.
Causa: A destruição das células beta, causada geralmente por doenças auto-imunes. Ou seja, a pessoa vai começar a produzir anticorpos contra as suas próprias células beta pancreáticas. Pode também ser por uma pancreatite severa, que vai levar também a destruição das células beta. A conseqüência da destruição das células beta é a não produção de insulina, o que vai levar ao aumento da concentração de glicose, de ácidos graxos e de corpos cetônicos no sangue. Por causa do acumulo de corpos cetônicos no plasma, vai se desenvolver a acidose metabólica, que pode induzir o come diabético e por causa do acumulo de glicose, vai se ter diurese aumentada.
Sintomas:
Perda de peso (perda de massa gorda e massa magra): A insulina deixa de aumentar os depósitos e deixa de inibir a quebra de triglicerídeos. Então a pessoa passa a quebrar triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol, aumentando a concentração plasmática de ácidos graxos livres, de glicerol e de cetoácidos. Aumentando também a concentração de glicose no sangue, pois a insulina vai deixar de inibir a quebra do glicogênio em glicose e deixa de estimular a produção deste.
Fadiga: Está mais relacionada ao músculo, pois a insulina deixa de colocar AA no músculo, de forma que há perda de massa magra e perda de gordura
Aterosclerose e hipertensão: devido ao acumulo de gordura no sangue, a qual devia estar sendo acumulada no tecido adiposo.
Poliúria: A pessoa vai urinar muito. Devido a grande quantidade de glicose no sangue, vai acontecer a diurese osmótica. No rim, o excesso de glicose filtrada, vai “puxar” a água para dentro do ducto, de forma que a pessoa vai ter uma diurese muito aumentada.
Sede: O sangue, com muita glicose, vai ficar hiperosmótico levando a pessoa a ficar com excesso de diurese e a desidratar, causando sede excessiva.
Níveis elevados de glicose no sangue.
Tratamento: Terapia de reposição hormonal de insulina. Injeções de insulina. A insulina não pode ser tomada por via oral, pois ela é um hormônio peptídico e, portanto, ela vai ser digerida no processo de digestão e vai perder a sua função. 
	Essa terapia pode causar crises de hipoglicemia.
Diabetes Mellitus do tipo II:
Se da em pessoas que secretam a insulina normalmente, mas que possuem receptores de insulina deficientes.
Tratamento: Restrição calórica, prática de exercícios leves e medicamentos que vão agir nos canais de potássio das células beta. Isso vai provocar a liberação de insulina pela célula, independente do aumento da quantidade de glicose no sangue.
Obs1: Obesos geralmente têm Diabetes do tipo II, pois o tecido adiposo não é um sistema inerte, ele age como uma glândula que produz diversas substâncias, e foi descoberto que uma dessas substâncias vai agir interferindo o receptor de insulina, fazendo dele um receptor defeituoso/resistente a insulina. 
Glucagon:
	Segundo hormônio em importância do pâncreas. É produzido pelas células alfa das ilhotas pancreáticas.
	Ele faz o oposto da insulina na maioria das coisas, mas não em tudo.
Ações do glucagon:
Age no fígado (principalmente) e no tecido adiposo.
Aumenta a lipólise, promovendo a liberação de triglicerídeos do tecido adiposo na forma de glicerol e ácidos graxos livres. Como conseqüência disso ele aumenta a concentração de ácidos graxos livres e glicerol no sangue.
Aumenta a glicogenolise no fígado, promovendo a quebra de glicogênio em glicose, que é liberada no sangue. Como conseqüência disso ele aumenta a concentração de glicose no sangue.
Diminui o aminoácido plasmático, mas diferente da insulina que colocava os aminoácidos no músculo, o glucagon coloca os aminoácidos no fígado. O AA colocado no fígado vai servir de fonte para a gliconeogênese (formação de glicose a partir de AA). Para que haja glicose no sangue nos intervalos entre as refeições.