Biossinalização no Sistema Neuroendócrino

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BIOSSINALIZAÇÃO 
NO SISTEMA NEUROENDÓCRINO 
Universidade Federal da Bahia-UFBa 
Instituto de Ciências da Saúde-ICS 
UFBA 
Processos Interativos de Órgãos e Sistemas 
Profa. Maria de Fátima Dias Costa 
Organização 
Constituintes e Sinalização 
O SISTEMA 
NEUROENDÓCRINO 
O Sistema Neuroendócrino 
Origens Neuroendócrinas de Sinais Hormonais 
ORGANIZAÇÃO HIERARQUICA 
REGULAÇÃO 
O Sistema Neuroendócrino Principal e Tecidos Alvo 
Sinalização pelo Sistema 
Neuroendócrino 
SINAIS de RESPOSTA CELULAR MENSAGEIROS/ AGENTES /EFETORES... 
 
 
• Nutrientes 
• Neuromediadores 
• Fatores de crescimento 
• Luz / Odores 
• Hormônios 
• Antígenos 
• Fármacos 
• Eicosanóides 
 
 
 
Hormônios 
 
1. Peptídeos e Proteínas 
 
2. Derivados de Aminoácidos: 
 Adrenérgicos e Tireoidianos 
3. Esteróides 
CARACTERÍSTICAS 
• Solubilidade: 
 HIDROSSOLÚVEIS 
 LIPOSSOLÚVEIS 
• Mecanismos de Transporte: livre ou 
acoplados a proteínas plasmáticas 
• Vida Média 
• Mecanismos de Recepção na célula alvo 
 
 Peptídeos e Proteínas 
 (hidrossolúveis) 
 
 Esteróides (lipossolúveis) 
 
 Derivados de aminoácidos: 
 catecolaminas (hidrossolúveis) e 
 tireoidianos (lipossolúveis) 
 
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA 
HORMÔNIOS 
ESTERÓIDES 
GLÂNDULAS 
NOMENCLATURA 
BIOSSÍNTESE / REGULAÇÃO 
REAÇÕES DO 
TRONCO COMUM 
BIOSSÍNTESE DE 
ANDRÓGENOS 
• Gênesis 
 
• Eva, a mulher: Gênesis 2.18-25 
Tradução de Ludovico Garmus* 
• E o Senhor Deus disse: 
"Não é bom que o homem esteja só. 
Vou-lhe fazer uma auxiliar que lhe corresponda". 
• Então o Senhor Deus formou da terra todos os animais 
selvagens e todas as aves do céu, 
e os trouxe ao homem para ver como os chamaria; cada ser 
vivo teria o nome que o homem lhe desse. 
E o homem deu nome a todos os animais domésticos, às 
aves do céu e a todos os animais selvagens. 
• Mas entre todos eles não havia para o homem uma auxiliar 
que lhe correspondesse. 
Então o Senhor Deus fez cair um sono profundo sobre o 
homem e ele adormeceu. 
 
• Tirou-lhe uma das costelas e fechou o lugar com 
carne. 
Depois, da costela tirada do homem, o Senhor Deus 
formou a mulher e apresentou ao homem. 
• E o homem exclamou: 
 "Desta vez sim, é osso dos meus ossos 
 e carne da minha carne! 
 Chamar-se-á mulher 
 porque foi tirada do homem". 
Por isso deixará o homem o pai e a mãe e se unirá à 
sua mulher e se tornarão uma só carne. 
• Ambos estavam nus, o homem e a mulher, 
mas não se envergonhavam. 
 
BIOSSÍNTESE DE 
ESTRÓGENOS 
Tipos de ação hormonal: 
 Endócrina: o hormônio é distribuído no sangue e se liga a células alvo distantes. 
 Parácrina : o hormônio age localmente através de difusão da célula produtora para 
células alvo na vizinhança. 
 Autócrina: o hormônio age na mesma célula que o produziu. 
Hormônios em Ação 
Transducção de sinal 
A ligação do Hormônios com o receptor inicia uma série de eventos que levam a 
geração de um segundo mensageiro, que por sua vez desencadeia uma serie de 
interações moleculares que alteram o estado fisiológico da célula. 
Mecanismo de ação: 
Hormônios com Receptores de Superfície 
(membranas plasmáticas de células alvo) 
 Proteínas e hormônios peptideos, catecolaminas e eicosanoides 
Hormônios em Ação 
Mecanismo Geral da Ação Hormonal 
Sinalização no sistema 
nervoso central 
ASPECTOS MORFO-
FUNCIONAIS DO SNC 
• Tipos celulares 
•Metabolismo 
•Diálogo intercelular 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
MACROGLIA: Astrócitos e Oligodendrócitos 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
MICROGLIA 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 HISTÓRICO 
PRODUÇÃO DO CONHECIMENTO ACERCA DA GLIA 
 HISTÓRICO 
PRODUÇÃO DO CONHECIMENTO ACERCA DA GLIA 
 
In Verkhratsky & Butt: Glial Neurobiology, 2007 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
ASPECTOS FILOGENÉTICOS 
PROGENITOR NEURAL 
(CÉLULAS 
NEUROEPITELIAIS) 
PROGENITOR 
CÉLULAS GLIAIS 
PROGENITOR CÉLULAS 
NEURONAIS 
ASTRÓCITOS 
TEORIA CLÁSSICA 
NEURÔNIOS OLIGODENDRÓCITOS 
NEURÔNIOS 
ASTRÓCITOS 
GLIA RADIAL 
PROGENITOR NEURAL 
(CÉLULAS 
NEUROEPITELIAIS) 
PROGENITOR 
CÉLULAS 
NEURONAIS 
PROGENITOR 
CÉLULAS 
NEURONAIS 
PROGENITOR DE 
OLIGODENDRÓCITO 
PROGENITOR DE 
OLIGODENDRÓCITO 
NEURÔNIOS 
NOVA TEORIA 
OLIGODENDRÓCITOS 
OLIGODENDRÓCITOS 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
EMBRIOGÊNESE Adulto Período Pré-natal 
GFAP, Stat 3, Kir 4.1 
GLAST 
Rc2 Vimentina 
Nestina, Blbp, Sox2, Lex 
GS, AQ 
 Características fenotípicas de células astrogliais em diferentes estágios do 
desenvolvimento. GS: glutamina sintetase; AQ: aquaporina; Ox-42; GLAST: 
transportador astrocitário específico de glia; GFAP: Proteína fibrilar glial; proteína de 
ligação de lipídio cerebral .(Fonte: VACARRINO et al., 2007 Adaptado por SOUZA 2007). 
MARCADORES FENOTÍPICOS DA GLIA 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
www.encorbio.com/.../Chkvim-RGFAP-hoe-40X-3.htm 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
ASTROCITOS SÃO AS CÉLULAS 
TRONCO DO CÉREBRO ! 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 
GLIA RADIAL PRODUZ QUE NEURONIOS ? 
PIRAMIDAIS (neocorticais) 
GLUTAMATO 
INTERNEURONIOS 
(zona sub-ventricular) 
GABA 
EVIDENCIAS EXPERIMENTAIS 
 in vitro : Malatesta et al, (2000) 
 in vivo Noctor et al, (2001) 
Migração de neurônios da zona pre-ventricular para o cortex, guiada pela GLIA 
GLIA RADIAL: PRODUZ E GUIA NEURÔNIOS 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
Rutin 50µM DMSO 0.1% GFAP+ 
Vimentin+ DMSO 0.1% Rutin 50µM 
RUTINA X GLIOBLASTOMA (GL-15) 
Silva et al, 2008 
COMO AS CÉLULAS INTERAGEM ? 
 Sistemas de reconhecimento e transporte 
 
 GLIOTRANSMISSORES 
 
 NEUROTRANSMISSORES 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 
In Verkhratsky & Butt, Glial Neurobiology – Wiley , 2007 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
Transmissão Sináptica dos Neurotransmissores 
Classificação de Neuromediadores 
 
Clássicos Aminas biogênicas 
 Ach, GABA, Glu 
 
Não Clássicos ON, neuropeptídeos, GFs e DFs 
Excitatórios Glu 
 
Inibitórios GABA, Dopamina, 
 
 
 
Metabotrópicos Dopamina, serotonina, Noradrenalina 
 
Ionotrópicos Ach, GABA, Dopamina, serotonina... 
Neurotransmissor Tipo de Receptor Mecanismo de Ação 
Acetilcolina Muscarinico M1 Excitatório,  Transporte de K
+ 
 Muscarinico M2 Inibitório,  Transporte de K
+
 
 Nicotinico Excitatório,  transporte de cationtes 
Classificação e Atividade dos Neurotransmissores 
Dopamina D1 Inibitório,  AMPc
 
 D2 Inibitório,  Transporte de K
+
 
g-Amino butírico GABAA Inibitório,  Transporte de Cloretos
 
 GABAB Inibitório Pré-sináptico,  Transporte de Ca
++ 
 Inibitório Pós-sináptico,  Transporte de K+ 
Glutamato-Aspartato Glu Excitatório,  Transporte de Ca++ 
 Asp Excitatório,  Transporte de K
+ 
Serotonina 5-HT1A Inibitório,  Transporte de K
+ 
 5-HT2A Excitatório,  Transporte de K
+ 
 5-HT3
 Excitatório ,  Transporte de cationtes 
 5-HT4 Excitatório, mediado pelo AMPc 
Noradrenalina a-1 Excitatório,  Transporte de K
+ 
 a-2 Inibitório,  Transportede K
+ 
 b-1
 Excitatório , mediado pelo AMPc 
 b-2 Inibittório,  Transporte de Na
+ 
(ASTRO)GLIOTRANSMISSORES 
 MEDIADOR MECANISMO 
LIBERAÇÃO 
FUNÇÃO 
 
Glutamato 
 
Canais aniônicos (HOR) 
Hemicanais 
Receptores P2X 
Vesicular 
 
Ativação dos receptores 
neuronais p/ Glu 
Aspartato Hemicanais Ativação dos receptores 
neuronais p/ Glu 
 
 
ATP 
 
Vesicular/Hemicanais 
 
Ativa purinoreceptores em 
Neurônios e Glia 
Inicia propagação das 
ondas de Ca++ 
Volterra et al., 2002; Ranson et al., 2002 
Terminal sináptico 
Neurônio pós-sináptico 
SINAPSE TRIPARTITE 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
FOTOMICROGRAFIA DE UMA SINAPSE 
 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
In Paisajes neuronales - CSIC, Madrid, 2006 
Transmissão Sináptica 
Estrutura de uma Sinápse 
1. Sitio de terminação Pre-sináptica site - 
contém membrana pré-sináptica 
 
2. Sítio Intersináptico 
 
3. Sítio Pos-sináptico - contém membrana 
pós-sináptica - pode ser dendritica, somatica, 
axonica, etc 
 
 
 
www.sciencemag.org/ 
Glu 
(Mensageiro) 
Cornell-Bell, 1990; Cotrina et al., 1998 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
ONDAS DE CÁLCIO 
 ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
PROPAGAÇÃO DE 
ONDAS DE CALCIO 
ATRAVÉS DE FATIAS DE 
CÉREBRO 
 
Nedergaard & Hansen, 1993 
 
 
1. HISTÓRICO 
 
2. ASPECTOS MORFO-FUNCIONAIS 
 
3. INTEGRAÇÃO METABÓLICA 
 
 Astrócitos x Neurônios 
 
 i. Nutrição 
 
 ii. Detoxicação 
 
 INTEGRAÇÃO METABÓLICA 
Adaptado de Hertz & Zielke, 2004 
 
ASTROGLIOSE 
Danos químicos, 
infecciosos ou 
traumáticos 
Antioxidante 
Apolipoproteína D 
Detoxificação 
Glutamina sintetase 
Moléculas de transporte 
Proteínas e inibidores 
Transferrina 
Nexina 1 
Catepsina G 
Fatores mitogênicos 
CSF, GM-CSF, IL-3 
Apresentação de antígenos 
MHC II, Citocínas, IL-1, NO 
Fatores de crescimento 
NGF, GMF, bFGF 
TNF-a TGFb 
Citoesqueleto 
GFAP/Vimentina 
Matriz extracelular 
Laminina 
Tenascina 
Fatores de aderência 
ICAM, LFA-3 
VCAM, VLA 
 
Adaptado de Tardy et al, 2001 
NEURÔNIO EM 
DEGENERAÇÃO 
NEURÔNIO 
SAUDÁVEL 
MICRÓGLIA EM 
REPOUSO OU 
ALERTA 
MICRÓGLIA REATIVA 
ASTRÓCITO 
REATIVO 
FRACTALCINA,  ATP 
QUIMIOCINAS IL-1, IL-6, TNF-a, NO, ROI 
LEUCOCITOS 
FATORES NEUROTRÓFICOS 
NEURÔNIO 
DEGENERADO 
FRACTALCINA ALTERADA,  ATP 
AGRESSÃO 
CICATRIZ 
Adaptado de Hanisch, Glia, 40:140, 2002 
 
ZZ Z X 
Transportador 
Vesicular 
Transportador 
membranar 
Receptor pós-
sináptico 
Enzima 
metabolizadora 
Neurônio pós-
sináptico 
Neurônio pré-
sináptico 
Auto-receptor modulador de 
liberação 
Auto-receptor modulador de 
síntese 
Células 
Gliais 
X 
1 
2 2 3 
9 
6 
4 
5 
8 
7 
Acumulação de aminoácido precursor 1 
Difusão para meio extracelular 7 
2 Metabolismo a neurotransmissor maturo 
3 Acumulação em vesículas por transportador 
4 Interação com receptores pós-sinápticos 
5 Interação com auto-receptores 
6 Interação com transportadores de alta-afinidade 
8 Aculução na glia através de transportadores 
9 Após captação: inativação metabolica ou acumulação 
Metabolismo de Neurotransmissores 
EICOSANÓIDES 
• São mensageiros químicos que 
modulam vários processos metabólicos 
intra e extra-celulares 
 
• Derivados de ÁCIDOS GRAXOS 
insaturados e com 20 carbonos, 
encontrados nas membranas celulares 
... A ESTRUTURA DE GLICOFOSFOLIPÍDIOS e 
MECANISMOS DE TRANSDUCÇÃO... 
 
A “ÁRVORE GENEALÓGICA” DOS EICOSANÓIDES 
 CLASSES 
• De acordo com grau de insaturação 
da cadeia lateral 
 
• Depende dos precussores 
 
CLASSE I 
Ácido Homo γ linolênico 
(8, 11, 14 cis / ω 6 ) 
CLASSE II 
Ácido Araquidônico 
(Eicosatetraenoico: 5, 8, 11, 14 cis / ω 6 ) 
 
CLASSE III 
 
(Acido Eicosapentenóico: 
δ 5, 8, 11, 14, 17 / ω 3) 
 
BIOSSÍNTESES CLASSE II 
 
 
ENDOPERÓXIDO PROSTAGLANDINA 
SINTETASE 
 
 CICLOXIGENASE + PEROXIDASE 
 
• MW 70 Kd com núcleo hematínico de Fe não 
heme 
• Inibida por ASPIRINA 
 
 
 
 
 
MECANISMOS DE INIBIÇÃO VIA ÁCIDO 
EICOSAPENTENOICO 
(EPA) 
FISIOPATOLOGIA DA 
ATEROSCLEROSE 
 
Transporte de Neurotransmissores 
Ativação da Glicogênio Sintase pela Insulina 
SEGUNDOS MENSAGEIROS 
• AMPc 
• Diacil Glicerol (DAG) 
• IP3 
• Calcio 
• SEGUNDOS MENSAGEIROS 
 
Quando ligantes HIDROSSOLÚVEIS se ligam a 
seus receptores, a resposta intra-celular é 
mediada por : 
AMPc, GMP, DAG, IP3, Ca++ 
SEGUNDOS MENSAGEIROS INTRA 
CELULARES 
Interação de Ga/b com a Adenil Ciclase e 
Produção de AMPc 
Ativação de Proteína Cinase A (PKA) Dependente de 
AMPc 
A Cascata da Epinefrina 
Algumas Enzimas Reguladas por Fosforilação Dependente de AMPc (por 
PKA) 
Sinais que Usam o AMPc como 2º Mensageiros 
Dessensibilização do Receptor b-adrenérgico na 
Presença Contínua da Epinefrina 
Segundos Mensageiros Derivados 
do Fosfatidilinositol (IP) 
Decomposição do AMPc por Fosfodiesterases e Inibidores 
Enzimas Receptoras: Guanilil ciclases e o GMPc 
Ação da 
Fosfolipase C 
Cálcio: Segundo Mensageiro de Vários 
Processos de Transdução de Sinal 
Cálcio e Calmodulina 
Ca2+ 
PK II 
Oscilações nos Níveis de Cálcio Intracelular Induzidas por Sinais 
Extracelulares 
Timócitos estimulados com ATP 
Análise de um único hepatócito 
Norepinefrina 
Regulação da Transcrição por Hormônios 
Esteróides e Tireoidianos 
Quimioterápicos para Câncer de Mama 
Metabolismo e Mecanismo de Ação de Retinóides 
 Journal of Neuroscience Research 2002 Mar 1;67(5):670-9. 
Retinoic acid increases proliferation rate of GL-15 glioma cells, involving activation of 
STAT-3 transcription factor. 
 
E. Paillaud 1 2, S. Costa 1, C. Fages 1, J.L. Plassat 3, C. Rochette-Egly 3, C. Monville 1, M. 
Tardy 1 4 
INSERM U-421, Medical Faculty, 8 rue General Sarrail, Creteil, France. 
 
The molecular mechanisms underlying the heterogeneous effects of retinoic acid (RA) treatment on 
malignant glioma cells remain poorly understood. In this study, we present the first evidence of a 
functional role of the signal transduction factors (STATs) in RA-induced proliferation, in a human 
glioblastoma GL-15 cell line. We first observed that STAT-3 was constitutively activated and present in the 
GL-15 cell nuclei. We then showed that at low doses (0.01-1 microM) RA increased both the proliferation 
rate of GL-15 cells and the phosphotyrosine (PY) activation of STAT-3. This RA effect involved 
transcriptional processes and the transactivation of RA target genes, including RA receptors isoforms 
RARalpha2, -beta2, and -gamma2. At higher concentrations, however, RA (5-10 microM) inhibits GL-15 
proliferation, induces apoptosis, and fails to activate STAT-3. An inhibitory effect on GL-15 proliferation 
was also observed with the synthetic retinoids CD-437 and CD-2325, two structurally related RARgamma 
agonists, which also fail to activate STAT-3. In addition, the phorbol ester PMA, an inducer of GL-15 
differentiation, and staurosporine, a broad inhibitor of protein kinases, abrogate the stimulatory effects 
of RA at low concentrations. Together these observations suggest that, in GL-15 cells, activation of STAT-3 
and cell proliferation share common mechanisms and that STAT transcription factors may be involved in a 
switch between proliferation, differentiation,and apoptosis. The proliferating effect observed at low 
doses of RA may be related to the failures in RA efficiency observed in clinical assays in relapsing 
malignant gliomas. Combining specific inhibitors of tyrosine kinases with RA might optimize the clinical 
outcome. 
O Hipotálamo na Regulação da Ingestão de Alimentos e Gasto de 
Energia 
A Cascata da Leptina e Mecanismo de Sinalização 
O Sistema JAK-STAT 
Eventos Iniciais da Apoptose