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ÁLCOOL DAMAGE TO THE BRAIN
JOHN W. OLNEY
I. Síndrome Alcoólica Fetal
Por muitos séculos, talvez milênios etanol,
tem servido como euforizante de escolha por parte dos adultos humanos
em todo o mundo. Sem dúvida, ao longo do período que
de tempo inúmeros fetos humanos foram expostos em
utero ao etanol, mas foi menos de 30 anos atrás, que
P. Lemoine e seus colegas na França e K.L. Jones
e D.W. Smith nos Estados Unidos relatou o primeiro
evidência de que o etanol pode ter efeitos deletérios sobre
o feto humano. Por vários anos após esses autores
descreveu a síndrome alcoólica fetal, houve uma
tendência a não acreditar que o etanol poderia causar tal
mudanças dramáticas no feto humano. Sua descrição
da síndrome focada em malformações craniofaciais
e graves distúrbios neurocomportamentais,
frank incluindo retardo mental, como o principal
manifestações clínicas. Em pesquisa subseqüente foi
determinou que todos os fetos afetados pelo etanol não
mostrar todas as características da síndrome. Por exemplo, alguns
pode mostrar ou malformações craniofaciais ou CNS
efeitos, mas não ambos. Além disso, por vezes, o CNS
efeitos foram limitados aos graus relativamente leves de
dificuldades de aprendizagem e / ou hiperatividade / atenção
transtorno de déficit. Por convenção, o termo álcool fetal
síndrome (FAS) tem sido usado para se referir ao máximo
síndrome apresentando tanto dysmorphogenic e neurocomportamentais
aspectos, e um termo alternativo, o álcool fetal
efeitos (FAE), por vezes tem sido usado para se referir
síndromes parciais ou menos graves que tendem a apresentar
aspectos principalmente neurocomportamental. A Comissão de
do Instituto de Medicina, Academia Nacional de
Ciências da proposta em 1996 que as síndromes parciais
que afetam principalmente o SNC ser denominado relacionados com o álcool
desenvolvimento neurológico desordem (ARND).Independentemente de
terminologia, é geralmente reconhecido que o CNS
efeitos são o componente mais debilitantes da
síndrome. Não se sabe qual a percentagem de nascimentos
atualmente ou no passado qualificar para um diagnóstico de
ARND, mas há pouca dúvida de que o etanol tem
contribuíram para mais casos de neuropsiquiátricos desenvolvimento
comprometimento do que qualquer outra substância na
ambiente humano e talvez mais do que todos os outros
substâncias combinadas.
FAS pesquisa inicialmente focada em esforços para identificar
o período crítico, quando o feto em desenvolvimento é
vulneráveis ​​aos efeitos tóxicos do etanol. Inicialmente,
houve uma tendência a assumir que havia apenas um
janela de vulnerabilidade durante o qual todos os aspectos do
síndrome foram causados. No entanto, quando se percebeu
que alguns fetos podem ter predominantemente craniofacial
malformações e outros sutis neurocomportamentais
distúrbios, tornou-se evidente que o etanol pode agir
por mais de um mecanismo e cada mecanismo
pode ter o seu próprio período crítico de vulnerabilidade.
Porque as células progenitoras que formam o crânio e esqueleto ósseo diferenciar muito mais cedo do que aqueles
que dão origem a neurônios no cérebro, era lógico
assumir que a janela de tempo para a produção de vulnerabilidade
as malformações craniofaciais deve ser precoce,
dentro do primeiro trimestre, enquanto que os mais vulneráveis
período para causar distúrbios neurocomportamentais
teria que ser mais tarde, talvez no segundo ou terceiro
trimestre, quando as células progenitoras neuronais são diferenciadores,
migração, e submetidos a maturação.
Enquanto os mecanismos que dão origem no primeiro trimestrede
as malformações craniofaciais são ainda desconhecidas,
percepções descritas a seguir foram obtidos em
terceiro trimestre mecanismos responsáveis ​​pela deletérios
efeitos do etanol sobre o cérebro em desenvolvimento.
Mecanismos B. Operative no cérebro em desenvolvimento
Muitos esforços durante as últimas duas décadas para desenvolver uma
modelo animal apropriado para estudar FAS reuniu-se com apenas
sucesso limitado. Microcefalia (massa cerebral reduzida)
é um achado característico na FAE / vítimas FAS, e
foi demonstrado que a exposição de roedores imaturos
para o etanol no final da gestação ou durante os dois primeiros
semana pós-natal causou uma redução da massa cerebral.
No entanto, numerosos estudos com animais adicionais não
para fornecer uma explicação para a massa cerebral reduzida.
A perda modesta de neurônios do cerebelo foi
descrito, mas isso não pode explicar uma redução global
na massa cerebral, nem pode explicar os tipos de
distúrbios neurocomportamentais observadas em FAE / FAS
vítimas. O fato de que durante o tratamento neonatal
período (as 2 primeiras semanas após o nascimento), causada cerebelar
perda neuronal e uma massa cerebral reduzida ajudou a
diminuir o período de vulnerabilidade pico para o início
período neonatal, o que, o roedor é um momento de rápida
o crescimento do cérebro, às vezes chamado de surto de crescimento do cérebro
período. Essas descobertas têm potencial relevância para o
FAS humana porque nos seres humanos o comparáveis
período de desenvolvimento quando o surto de crescimento do cérebro
ocorre é no terceiro trimestre de gestação.
No ano de 2000, três décadas depois de FAS foi pela primeira vez
descrito, Ikonomidou e seus colegas demonstraram
que a administração de etanol para roedores criança durante
o cérebro desencadeia período de surto de crescimento generalizado
degeneração de neurônios apoptóticos em muitas regiões do
o cérebro em desenvolvimento. O padrão de degeneração que
observado (Fig. 1) foi tão extensa que poderia facilmente
explicar a massa cerebral reduzida, e também a miríade
distúrbios neurocomportamentais associados FAE /
FAS. Numerosos estudos anteriores tinham falhado para detectar este
padrão dramático da neurodegeneração porque ótima
métodos não foram aplicados no momento ideal para
detectar este tipo de dano, o período agudo quando
os perfis de degeneração neuronal são visivelmente
evidentes. Examinar os cérebros de etanol-tratados
animais após um intervalo de atraso não é o ideal
porque em intervalos final não há nada para detectar
exceto um padrão de neurônios espalhados em falta. Se
o padrão de abandono neuronal é difusamente distribuídos
ao longo de muitas regiões do cérebro, dezenas de milhões de
neurônios podem ser excluídos sem grave ou evidente
alteração em qualquer região do cérebro dado. Além disso, quando
abandono ocorre durante o desenvolvimento neuronal por um
mecanismo de apoptose, não provocar uma cicatrização
resposta que o neuropatologistas muitas vezes dependem de
detecção de um site de lesão cerebral muito tempo após a lesão
ocorreu.
 
 Figura 1 neurodegeneração induzida por etanol apoptóticas no cérebro C57BL/6mouse. (A) Fotomicrografia de um corte do cérebro de prata manchada a partir de 8 dias de idade do rato hr 24 após o tratamento salina.Neste controle normal do cérebro, como em qualquer cérebro normal durante o desenvolvimento, a poucos neurônios em distribuição espalhados estão passando por degeneração. No entanto, porque a concentração de neurônios degenerando numa dada região é tão baixo,
os perfis degenerando são pouco visíveis nesta baixa ampliação.(B) Fotomicrografia de um corte do cérebro de prata manchadade um 8 dias de idade
rato hr 24 após a administração de etanol. Degeneração de neurônios (pequenos pontos pretos) são tão abundantes que eles fazem várias regiões do cérebro
contendo uma alta densidade de neurônios vulneráveis ​​destacam-se em relevo. Regiões que são fortemente afetados neste nível cerebral incluem o caudado
núcleo, o globo pálido, hipocampo, hipotálamo cingulado e córtex parietal, e núcleos talâmico anterior diversas. [De Olney, J.
W., et al. (2000). Induzida por etanol neurodegeneração apoptótica no cérebro em desenvolvimento. Apoptose 5, 515-521.]
Em um estudo recente de neuroimagem do cérebro de
vivendo FAE / FASassuntos, houve evidência de uma
redução generalizada da massa cerebral, especialmente no
tálamo e gânglios da base, mas nenhum sinal de um grave ou
defeito visível em qualquer região do cérebro dado. foi
concluiu que os efeitos deletérios do álcool sobre o
desenvolvimento do cérebro deve ocorrer por um mecanismo que
reduz a massa do cérebro em um nível celular ou molecular em um
uniformemente distribuídos maneira. As conclusões doIkonomidou
et al. infantil em roedores tratados com etanol se encaixam nessa
descrição muito bem. O padrão de exclusão neuronal
era muito difusa, mas com a degeneração mais densa
que ocorrem em estruturas específicas, como o tálamo
e os gânglios basais.
Ikonomidou et al. demonstraram que a morte celular
processo induzida pelo etanol é um processo de apoptose em
que os neurônios desenvolvimento cometer suicídio. Eles
concluiu que o etanol drives neurônios para cometer
suicídio por um mecanismo de bloqueio dupla de NMDA
receptores e ativação excessiva de receptores GABAA.
Eles determinaram que a janela de tempo de
vulnerabilidade a esse mecanismo de danos cerebrais coincide
com o período de surto de crescimento do cérebro. O cérebro
período de estirão de crescimento é um período em que a sinaptogênese é
ocorrendo em uma taxa rápida, e os neurônios estão se expandindo
sua arbors dendríticas extensivamente para fornecer mais
área de superfície para a recepção de recém-formada sináptica
conexões. Durante este período, os neurônios dependem de uma
nível equilibrado de entrada excitatórios e inibitórios
através de NMDA de glutamato e receptores GABAA,
, respectivamente. Quer bloqueio dos receptores NMDA ou
hiperativação de receptores GABAA anormalmente
suprime a atividade neuronal. Por mecanismos que
continuam a ser decifrado, suprimiu a atividade durante o
sinaptogênese traduz em uma mensagem para o
neurônio para cometer suicídio. O papel do NMDA
e sistemas de GABAA receptor neste neurodegenerativas
A síndrome foi estabelecido pelo tratamento infantil
roedores com vários agentes que bloqueiam NMDA
receptores ou agentes que promovem a neurotransmissão GABAA
e mostrando que todos os agentes, tais trigger
neurodegeneração apoptótica em massa durante a sinaptogênese.
Tratamento de roedores recém-nascido com agentes que
interagir tanto como agonistas ou antagonistas de outros
sistemas de receptor transmissor de não provocar uma neurodegenerativas
resposta.
Uma característica importante dessas novas descobertas é que
apenas a exposição de um transiente de ethanol a único episódio
intoxicação foi de etanol necessário para acionar
neurodegeneração apoptótica extensa. Em termos de
concentrações de etanol no sangue, é necessária elevação da
a faixa de 180 mg / dl, com duração de aproximadamente 2-4
hr, para produzir uma resposta robusta neurodegenerativas. Se
concentrações de etanol no sangue permaneceu neste elevada
nível por mais de 4 horas, a gravidade da degeneração
escalou rapidamente. Extrapolando para a situação humana,
parece improvável que a ingestão materna de uma
único copo de vinho no jantar durante o terceiro
trimestre faria com que os neurônios degenerados na
cérebro do feto, mas se em uma única ocasião alcoólicas diversas
bebidas estão embebidas dentro de um período de poucas horas,
isso pode se aproximar ou ultrapassar o limiar para
fazendo com que os neurônios no cérebro fetal a cometer suicídio.
Um grande problema na avaliação do risco é que não há
maneira de saber com precisão como a extrapolar a partir de roedores
para os seres humanos, mas a prudência recomenda que a extrapolação da
ser feita de forma conservadora por causa da desconhecida
variáveis ​​que podem fazer com que o feto humano a ser
substancialmente mais sensível do que o feto roedor a
este mecanismo de lesão cerebral.
Outro ponto importante é que dentro do cérebro
período de surto de crescimento diferentes populações neuronais
foram encontrados para ter diferentes padrões temporais para
responder aos efeitos de indução de apoptose de etanol.
Assim, dependendo do tempo de exposição,
diferentes combinações de grupos neuronais foram excluídos,
o que significa que este é um desenvolvimento neurológico
mecanismo que pode contribuir para um amplo espectro de
distúrbios neuropsiquiátricos. Consistente com esta
observação são resultados recentes de Famy e colegas
pertencentes a FAE / FAS indivíduos que eram
Estudou na idade adulta. Além de uma história de
hiperatividade na infância / transtorno de déficit de atenção e
diferentes graus de dificuldades de aprendizagem, uma elevada percentagem
destes indivíduos foram encontrados para ter início na idade adulta
distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo um 44%
incidência de transtorno depressivo maior e 40%
incidência de psicose. Este é um estudo importante que
utilizado um desenho de pesquisa longitudinal, para avaliar a
primeira vez toda a gama de distúrbios neuropsiquiátricos
que a exposição humana fetal ao etanol pode causar.
Porque os efeitos do etanol sobre o feto não foram sequer
suspeita de até 27 anos atrás, uma perspectiva longitudinal
estudo não pôde ser concluída até uma coorte de
indivíduos portadores do diagnóstico FAE / FAS tinha
cresceram até a idade adulta e começou a manifestar início na idade adulta distúrbios.
É interessante considerar como mecanismos pelos
que o etanol danifica o cérebro imaturo comparar
com mecanismos pelos quais o etanol pode ser prejudicial
para o cérebro adulto. A primeira consideração importante é
que as propriedades de etanol hás NMDA antagonista e é
que NMDA antagonista drogas conhecidas normalmente causam um
tipo específico de reação neurodegenerativas no adulto
cérebro para que o cérebro imaturo não é sensível. O
reação neurodegenerativas do adulto ocorre por um excitotoxicidade
mecanismo e é detectável no neuronal
citoplasma como uma reação vacuolização dentro de 2-4 hr
após o tratamento medicamentoso, e tem sido demonstrado que
animais imaturos são totalmente insensíveis a esta neurotóxicos
mecanismo. No entanto, os animais se imaturos
durante o período de sinaptogênese são tratados com uma
NMDA antagonista de drogas, que provoca um tipo diferente de
resposta responseFa neurodegenerativa que é apoptóticas
ao invés de excitotoxic e provoca a neurodegeneração
que se torna detectável em 16-24 horas e distribui em um padrão diferente do padrão adulto 
de degeneração. Assim, fica claro que as drogas com 
Propriedades antagonistas NMDA tem duas diferentes 
mecanismos pelos quais eles são prejudiciais para o cérebro; 
um mecanismo é operatório somente durante um certo 
período em desenvolvimento, enquanto o outro é operativa 
somente na idade adulta. 
Dado que o etanol tem propriedades antagonistas NMDA, 
seria esperado para causar um tipo de 
degeneração no cérebro imaturo e outro tipo 
de degeneração no cérebro adulto. No entanto, empírica 
descobertas em estudos com animais indicam que o etanol produz 
uma reação robusta neurodegenerativas na 
cérebro imaturo, mas não, mesmo em doses muito elevadas 
dado de forma aguda, produzir o esperado neurodegenerativas 
reação no cérebro adulto. Para entender este 
paradoxo, é necessário analisar um outro grande 
propriedade de ethanol Fits propriedade GABAmimetic. 
Durante o período de sinaptogênese, GABAmimetic 
drogas são muito tóxicas para o cérebro em desenvolvimento.Eles 
neurodegeneração maciça desencadear apoptose em muitos 
regiões do cérebro em desenvolvimento. No entanto, GABAmimetic 
drogas não são tóxicos para o cérebro adulto. Em vez disso, 
são neuroprotetores. Eles não produzem nenhum 
efeitos neurotóxicos, quando administrada por eles mesmos; 
quando administrado em conjunto com um antagonista NMDA 
de drogas, eles protegem contra o mecanismo pelo qual 
Antagonistas NMDA danificar o cérebro adulto. Desde 
etanol tem dois antagonistas NMDA e GABAmimetic 
propriedades, a conclusão lógica, baseada em todos os 
evidências disponíveis,é que o antagonista NMDA e 
Propriedades GABAmimetic de agir em conjunto para o etanol 
produzir uma''dupla whammy do tipo''de danos no 
desenvolvimento do cérebro, enquanto que no cérebro adulto esses dois 
propriedades são subtractive Fone propriedade é neurotóxico 
e o outro é neuroprotetor com o resultado final 
sendo que o potencial neurotóxico está lá, mas não é 
expresso, exceto talvez em condições de pesados 
abuso de álcool crônico.