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Resumo Perda de Sangue

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dos sinusoides), prejudicando a função dos sinusoides
como canais que permitem a troca de solutos entre os hepatócitos e o plasma.
O mecanismo de fibrose predominante é a proliferação de células estreladas
hepáticas e sua ativação para células altamente fibrogênicas, porém outros tipos
celulares, como fibroblastos portais, fibrócitos e células derivadas de transições epiteliais-
mesenquimais, também produzem colágeno. A proliferação de células estreladas
hepáticas e sua ativação em miofibroblastos são iniciadas por uma série de alterações,
que incluem o aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de
plaquetas B (PDGFR-B) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as células de Kupffer e
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os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que modulam a expressão dos genes nas
células estreladas envolvidos na fibrogênese. Estas incluem o fator de crescimento
transformador B (TGF-B) e seus receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores
tissulares das metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em
miofibroblastos, as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e fatores
de crescimento. 
Os miofibroblastos são células contráteis, capazes de comprimir os canais
vasculares sinusoidais e aumentar a resistência vascular no interior do parênquima
hepático; sua contração é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). Os estímulos para
ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes:
a) Inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de
necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina IB (IL-IB) e produtos de
peroxidação lipídica;
b) Produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais,
hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar; 
c) Em resposta à perturbação da MEC;
d) Estimulação direta das células estreladas por toxinas.
Durante todo o processo de lesão hepática e fibrose no desenvolvimento da
cirrose, a regeneração dos hepatócitos sobreviventes é estimulada e estes proliferam na
forma de nódulos esféricos que confinam os septos fibrosos. O resultado final é um fígado
fibrótico e nodular, no qual o suprimento de sangue para os hepatócitos está severamente
comprometido, assim como a capacidade de os hepatócitos secretarem substâncias no
plasma. A degeneração da interface entre o parênquima e os tratos portais também pode
obliterar os canais biliares, levando ao desenvolvimento de icterícia.
A característica patogênica-chave subjacente à fibrose hepática e à cirrose é a
ativação das células estreladas hepáticas. As células estreladas hepáticas, conhecidas
como células de Ito ou células perissinusoidais, estão localizadas no espaço de Disse,
entre os hepatócitos e as células endoteliais sinusoidais. Normalmente, as células
estreladas hepáticas são quiescentes e servem como principal local de armazenamento
de retinoides (vitamina A). Em resposta a uma lesão, as células estreladas hepáticas se
tornam ativadas, como resultado da perda dos seus depósitos de vitamina A, proliferam,
desenvolvem um retículo endoplasmático granular proeminente e secretam matriz
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extracelular (colágeno tipo 1 e 3, proteoglicanos sulfatados e glicoproteínas). Além disso,
elas se tornam miofibroblastos hepáticos contráteis.
Diferentemente de outros capilares, os sinusoides hepáticos normais necessitam
de uma membrana basal. As células endoteliais sinusoidais possuem extensas
fenestrações (100 a 200 nm de diâmetro) que permitem a passagem de grandes
moléculas, com peso molecular maior do que 250 mil. A deposição de colágeno no
espaço de Disse, como ocorre na cirrose, leva a perda da defenestração das células
endoteliais sinusoidais (”capilarização" dos sinusoides). Dessa maneira, há alteração nas
trocas entre o plasma e os hepatócitos, resultando na diminuição do diâmetro do
sinusoide, o que é ainda mais exacerbado pela contração das células estreladas.
O parênquima hepático está organizado em lóbulos circundados por espaços
portais formados por estroma conjuntivo frouxo, veia porta terminal, arteríola hepática e
canalículo biliar, com centro constituído por veia hepática central.
O ácino é a estrutura funcional tridimensional na qual o sangue, com nutrientes
provenientes do intestino carregados pela veia porta e suas ramificações, flui a partir das
veias porta terminais para os sinusoides hepáticos, formados por traves de hepatócitos
sustentadas por um arcabouço de fibras reticulínicas, para as veias hepáticas centrais
que coalescem para formar as veias hepáticas.
Na CH, ocorre colapso dos lóbulos hepáticos por agressão hepatocelular e reparo
com formação de septos fibrosos e nódulos regenerativos. Vários agentes etiológicos,
incluindo células do sistema imune, vírus, álcool, endotoxinas, ferro, cobre e hipóxia, são
capazes de induzir lesão hepatocelular e morte celular por apoptose ou necrose. Esses
agentes podem provocar lesão hepática por ação direta ou mais frequentemente por
ativação de uma série de mediadores intra e extracelulares e ativação e proliferação de
células hepáticas, tais como células de Kupffer, células estrelares e endoteliais.
A fibrose ocorre por deposição de matriz extracelular constituída por colágeno,
proteoaminoglicanos e glicoproteínas. A principal célula responsável pela síntese de
componentes da matriz extracelular no fígado é a célula de lto. As células de Ito, também
conhecidas como células estrelares, localizam-se no espaço perisinusoidal, sendo em
condições basais sítio de armazenamento de vitamina A. Na presença de lesão
hepatocelular, são ativadas em resposta à consequente produção de citocinas e
quimiocinas como fator de crescimento de plaquetas e de endotélio, TGF-beta-1 e fator de
necrose tumoral.
A ativação de células estrelares induz a sua proliferação, o aumento na síntese de
componentes da matriz extracelular, particularmente colágeno do tipo I, o aumento na sua
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contratilidade, a secreção de citocinas e quimiocinas e a perda dos depósitos
intracelulares de vitamina A.
Lesão hepatocelular persistente ou intermitente, com colapso do arcabouço de
fibras reticulínicas associada à fibrose por deposição de matriz extracelular, leva à
formação de septos porta-porta e porta-centro, à transformação nodular do parênquima
hepático pela presença de nódulos hepáticos incompletos e, na presença de nódulos
hepáticos constituídos, à caracterização da CH.
A cirrose hepática, independentemente dos aspectos peculiares relacionados à sua
etiologia, manifesta-se como insuficiência hepática e/ou hipertensão portal associada ou
não à disfunção circulatória. , traduzindo-se clinicamente pelo aparecimento de ascite,
edema de membros inferiores, EH, infecções, hemorragia digestiva varicosa, síndrome
hepatopulmonar (SHP) e hipertensão portopulmonar.
A insuficiência hepática é decorrente da diminuição da massa funcional de
hepatócitos, com consequente redução da síntese de proteínas plasmáticas e distúrbio no
metabolismo de carboidratos e lipídios, do catabolismo e da biotransformação de
aminoácidos, hormônios, agentes Xenobióticos, e da neutralização e destruição de
microorganismos provenientes do intestino pelo sistema venoso portal.
A consequência clínica mais severa
da doença hepática é a insuficiência
hepática. Ela pode ser o resultado de
uma destruição hepática súbita

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