Aula 03 Farmacodinâmica

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FARMACODINÂMICA 
Mecanismos Moleculares de Ação dos Fármacos
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Classificação dos receptores proteicos de membrana
Receptores proteicos
Ligados a canais iônicos – ionotrópicos
(Tipo 1)
Acoplados a proteina G - metabotrópicos
(Tipo 2)
Ligados a quinase
(Tipo 3)
Ligados a transcrição gênica
(Tipo 4)
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Famílias de Receptores
 TIPO 1: 
	para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
	- receptores localizados na membrana 
	- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
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Receptores ligados a canais iônicos (Tipo 1)
Envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida
Proteínas transmembranas organizadas em torno de um canal aquoso central permeável a íons orgânicos
Ligação do agonista (ligante) promove a abertura do canal
Podem ser ativados por agonistas ou por voltagem
Podem ser bloqueados por bloqueio físico ou por moduladores da abertura 
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Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh
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Características e ativação de receptores do tipo 1
Canais iônicos
Receptor nicotínico da acetilcolina
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BLOQUEIO DO CANAL
INATIVAÇÃO DO CANAL
BLOQUEIO DO CANAL
Anestésicos locais
Drogas anti-epiléticas
Drogas antidisrítimca
FOSFORILAÇÃO POR PROTEINAS-QUINASES
Meios de bloqueio dos canais iônicos
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Receptores ligados à proteína G
Proteína G e seu papel
São proteínas intermediárias que são chamadas de proteínas G por causa da sua interação com nucleotídeos guanínicos
Consistem de 3 subunidades
,  e 
Complexo  
Subunidades  e 
Hidrofóbicas
Ligado com a superfície citoplasmática da membrana
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Famílias de Receptores
 
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - 					METABOTRÓPICOS
	- localizados na membrana 
	- ligados à proteína G
	- efetor: enzima ou canal (acoplados)
	- para hormônios e transmissores lentos
	- efeito intermediário
Ex.: Receptor Muscarínico da ACh 
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Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G
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Receptores ligados à proteína G
Proteína G e seu papel
Repouso - trígono 
GDP ocupa sítio na subunidade 
Na presença do agonista- mudança conformacional do receptor (parte citoplasmática)  alta afinidade pelo trigono   GDP  GTP  dissociação da subunidade -GTP (forma ativa da proteína G)
Se difunde na membrana e se associa a enzimas ou canais iônicos
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GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
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Alvos da 
Proteina G
(efetores)
Adenilato Ciclase
Fosfolipase C
Canais iônicos
Receptores proteicos de membrana Acoplados a proteina G (Tipo 2)
Fosfolipase A2
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Receptores ligados á proteína G
Alvos para a proteína G
Sistema Adenilato ciclase/AMPc
AMPc – 2º mensageiro (associação bioquímica /farmacologia)
AMPc – sintetizado dentro da célula à partir do ATP pela Adenilato-ciclase e é inativado pela fosfodiesterase – 5´AMP
AMPc – ativação de proteínas-quinases
Metabolismo energético, divisão celular, diferenciação celular, transporte de íons, função de canais iônicos, mudanças de excitabilidade neuronal e de proteínas contráteis no músculo liso
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
GDP
AGONISTA
GDP
 GTP
ADENILATO
CICLASE
AMPc
ATP
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G
* Sistema AC/AMPc
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais 
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AMPc
ATP
AC
PKA
MLCK
Cálcio- calmodulina
Miosina
contração
Miosina
+
Actina
P
+
+
-
P
X
Relaxamento
Papel do AMPc no relaxamento do músculo liso
Receptor IP
Prostaciclina
Receptores ligados á proteína G
5’AMP
Fosfodiesterase
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NA
ATP
ATP
AMPc
Ca2+
ATP
NA
1
2 adrenoceptor
1
2
P2x
Ca2+
2 adrenoceptor
Exocitose
Adenilato ciclase
RECEPTORES PÓS-SINÁPTICOS
Controle da liberação de neurotransmissores pelo AMPc
Sinapse noradrenérgica
*
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Alvos para a proteína G
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
Consiste na ativação da enzima fosfolipase C que tem como substrato um fosfolipídio da membrana (PIP2) degradando-o a diacilglicerol (DAG) e inositol(1,4,5)-trifosfato (InsP3)
Segundos mensageiros
DAG - Ativação de PKC
InsP3 – liberação de Ca++ intracelular 
Receptores de hormônios que promovem um aumento na concentração de cálcio intracelular livre
Agonistas muscarínicos e de -adrenoceptores agindo em músculo liso e glândulas salivares
Vasopressina agindo em células hepáticas
Receptores ligados á proteína G
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GDP
GTP
IP3
PK-C ativada
DAG
Receptor acoplado a proteína G
Diversos efeitos biológicos
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Alvos para a proteína G
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
Fosfato de inositol (InsP3 ) e Ca++ intracelular
Um aumento na conc intracelular de Ca++ livre ocorre em vários tipos de célula em resposta a uma variedade de agonistas e pode ocasionar (Ex:)
Contração de músculo liso
Força de contração de músculo cardíaco aumentada
Secreção de glandulas exócrinas e liberação de transmissores
Liberação hormonal
Citotoxicidade
Cálcio regula a função de várias enzimas através da calmodulina
Receptores ligados á proteína G
*
GDP
AGONISTA
IP3
(+)
GDP
 GTP
X
Ca2+
PKC
IP3
DAG
PKC
* Sistema PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
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Alvos para a proteína G
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
Diacilglicerol (DAG) e proteína-quinase
DAG ativa diretamente a PKC controlando a fosforilação de proteínas intracelulares com efeitos fisiológicos que incluem:
Lib de hormônios de glândulas endócrinas
 e da liberação de neurotransmissores
Contração e relaxamento do músculo liso
Respostas inflamatórias
Indução tumoral
Diminuição da sensibilidade do receptor aos agonistas
Estimulação do transporte de íons pelo epitélio
Receptores ligados á proteína G
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Fosfolipase A2
Ativação da enzima fosfolipase A2 que tem como substrato os fosfolipídeos da membrana degradando-os a ácido araquidônico
O ácido araquidônico serve como substrato para a síntese dos eicosanoides (mediadores inflamatórios) sendo metabolizado por duas enzimas principais:
Cicloxigenase (COX) – prostaglandinas e tromboxanos
Lipoxigenase (LIPO) - leucotrienos
Receptores ligados á proteína G
*
GDP
GTP
Fosfolipase A2

q
*q
fosfolipídeos
Ácido araquidônico
Cicloxigenase
Lipoxigenase
Prostaglandinas
Leucotrienos
Inflamação
Receptores ligados á proteína G
Ativação da fosfolipase A2 pela proteína G
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Regulação de canais iônicos
Não envolve a ativação de segundos-mensageiros
A proteína G interage diretamente com o canal iônico
Ex: receptores muscarínicos (Ach) cardíacos – abertura de canais de potassio
Receptores ligados á proteína G
Ach
Agonista
Receptor M2

q
*q
K+
+
K+
Abertura do canal
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Sistemas efetores acoplados a proteína G
 
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
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Regulação celular via cAMP
 Metabolismo energético
Divisão e diferenciação celular
Transporte de íons
 proteínas contráteis no músculo liso
EX: A liberação de cAMP devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ------ativa proteína quinase
Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido em glicose – para abastecer contração muscular).
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Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
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Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas transmembranas reguladas por ligantes (Tipo 3) 
Consistem de um domínio extracelular de ligação de hormônios e de um domínio enzimático citoplasmático que pode ser constituido por uma tirosina-quinase, serina-quinase ou guanilato-ciclase 
Receptores dos fatores de crescimento
Insulina, fator de crescimento da epiderme (FCE), fator de crescimento derivado
das plaquetas (FCDP), Fator de crescimento transformador beta (FCT).
Domínio enzimático do tipo tirosina-quinase
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Famílias de Receptores
 * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à 					 guanilato ciclase
	- localizados na membrana 
	- para insulina e fatores de crescimento
	- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermal
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Receptores ligados a tirosina quinase
- Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina)
-controlam as funções celulares - crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes.
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Receptor de fatores de crescimento
Domínios extracelulares e intracelulares muito grandes
Uma única hélice transmembrana liga o domínio externo com o interno
Ligação do ligante leva a uma dimerização
Dimerização – fosforilação de resíduos de tirosina – alta afinidade para proteínas com domínio SH2 – ligação a resíduos de fosfotirosina da tirosina-quinase
Desencadeamento de uma cascata de quinases culminando com a ativação de fatores de transcrição gênica
Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas transmembranas reguladas por ligantes (tipo 3) 
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Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas transmembranas reguladas por ligantes (tipo 3)
Receptores das citocinas
Interleucinas, Fator de necrose tumoral (TNF), Interferons, eritropoietina...
Domínio enzimático citoplasmático ativa a ligação da Janus-cinase (JAK) promovendo a fosforilação de radicais de tirosina do receptor – ativação de ativadores de transcrição gênica (STAT)
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Receptores para as citocinas
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Receptores ligados a proteínas quinases ou enzimas transmembranas reguladas por ligantes (tipo 3)
Receptores ligados a guanilato-ciclase
Receptor do fator nariurético atrial (FNA) 
 óxido nítrico (NO) - ativa a guanilato-ciclase solúvel
Geração de GMPc (2o mensageiro) – ativação da PKG
Relaxamento da musculatura lisa vascular
Controle da dor
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GC
MLCK
PKG
Miosina
contração
Miosina
+
Actina
P
GMPc
GTP
+
Nitroprussiato de sódio
NO
Nitratos orgânicos
Fosfodiesterase
Sildenafil
inativação
-
+
NO
Receptor do FNA
Inativação
Relaxamento da musculatura lisa vascular
Receptores ligados a guanilato-ciclase
GC
GTP
Guanilato ciclase solúvel
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Neurônio nociceptivo
DOR
Mecanismos de controle da DOR 
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Receptores que regulam a transcrição do DNA
Receptores para hormônios tireoidianos e hormonais
Estimulação da transcrição de genes selecionados – síntese de proteínas – produção de efeitos celulares
Receptor intracelular
Grandes proteínas monoméricas contendo:
Região conservada (domínio de ligação do DNA)
Duas alças com 51 resíduos (dedos de zinco) –envolvem a Hélice do DNA
Ligam-se nos elementos susceptíveis aos hormônios no DNA – produzindo RNAm específico
Receptores do tipo 4
(Ligados a transcrição gênica)
H. esteróides
H. Tireoideano
Ácido retinóico
Etc.
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Famílias de Receptores
 * TIPO 4: regulam transcrição de DNA
	- citossólicos solúveis ou proteínas 	intranucleares 
	- para hormônios esteróides, tiroideano
	- efeito muito lento
Ex.:Receptor para Glicocorticóides
*
Famílias de Receptores 
QUE REGULAM A 
TRANSCRIÇÃO DE GENES
	medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico 
	os receptores são proteínas intracelulares monoméricas
	ligantes lipofílicos 
	atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas
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Receptores que regulam a 
transcrição de genes
mRNA
MEMBRANA NUCLEAR
NÚCLEO
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Citoplasma
Núcleo
Receptor dos glicocorticoides
*
Outros alvos de ação dos fármacos
Enzimas
Transportadores
DNA de células tumorais e parasitas
*
X
ENZIMAS
Mec. de ação da aspirina
*
Agente alquilantes 
bifuncionais podem 
causar ligações 
intra-hélice
 e ligações cruzadas
Efeito dos agentes alquilantes sobre o DNA celular
Mec de ação de quimioterápicos
Alquilantes
EX: Ciclofosfamida, ifosfamida