Variação gênica mutaçoes e polimorfismos

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04/04/2014 
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Universidade Federal de Juiz de Fora 
Campus de Governador Valadares 
Departamento Básico – Área da Saúde 
Aula : Origem da Variabilidade genética: Mutações 
gênicas e polimorfismos 
Professora Dra. Cibele Velloso Rodrigues 2014 
Genética Básica 
 
Todo ser vivo tem um genoma 
•O genoma é transmitido para as gerações futuras, isto sugere que 
o material genético tem de ser estável 
•Mas será imutável? 
Apesar de estável, a estrutura do material genético 
é dinâmica, sujeita a alterações –mutações 
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O caso de uma mutação gênica que virou notícia 
Cibele Velloso 
http://www.famososartistas.com/angelina-jolie-aparece-em-publico-pela-primeira-vez-depois-de-anunciar-que-fez-uma-mastectomia-31175 
Mutação deletéria nos genes BRCA-1 (cr.17) ou BRCA-2 (cr.13): 65% ou 45% de risco 
de desenvolver cânceres de mama e/ou ovários em mulheres; de mama e de 
prostata em homens . Associado ao câncer pancreático e outros tipos. 
http://cancer.stanford.edu/information/geneticsAndCancer/types/herbocs.html 
Genes BRCA-1 e BRCA-2 
 
Codificam proteínas supressoras de tumor 
reparar danos no DNA 
Com função de 
Mutações deletérias 
em um dos genes 
A ausência destas proteínas 
impede a reparação destes danos 
(mutações) no DNA 
consequência 
Células ficam mais propensas a 
desenvolver alterações genéticas 
adicionais que podem levar ao câncer 
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CONTEÚDO 
Cibele Velloso 
1. Conceito de mutação 
2. Classificação das mutações gênicas 
3. Causas da mutações e agentes mutagênicos 
4. Doença genética por falha do reparo: xeroderma pigmentoso 
MUTAÇÔES 
 
 qualquer alteração permanente e herdável na estrutura do material 
genético; 
cromossômica (adição, perda ou mudança de local/orientação 
de segmentos cromossômicos); 
 gênica (alteração em um único gene). 
podem acarretar mudança fenotípica – prejudiciais ou benéficas ou 
neutras (polimorfismos); 
com ocorrência ao acaso!!! 
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Mutações cromossômicas (tema de outra parte da disciplina) 
Mutação cromossômica – fusão entre dois 
cromossomos – em ancestral comum do homem e do 
chimpanzé possibilitou a divergência das espécies 
Homo sapiens: 46 cromossomos 
Pan troglodytes: 48 cromossomos 
A complexidade do organismo não está correlacionada 
com o número de genes, mas depende do número de 
padrões de expressão gênica. 
HILLIER, L.W. et al. Generation and annotation of the DNA sequences of human chromosomes 2 and 4. Nature, vol.434, p.724-31, 2005 
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potencial fonte de variabilidade genética nas 
populações – propicia a seleção natural e evolução das 
espécies; 
Efeitos: podem ser Benéficas, prejudiciais 
(deletérias) ou neutras 
proporcionam entendimento dos processos 
bioquímicos básicos da expressão gênica e do 
desenvolvimento. 
MUTAÇÕES 
2. Classificação das mutações 
2.1. Quanto ao tipo de célula afetada (organismos superiores) 
•Somática: incide em células somáticas e suas descendentes geradas por mitose, não são 
herdadas pela prole (ex. câncer de pele por exposição à luz UV) 
•Germinativa: incide em gametas, pode afetar a prole do indivíduo: São sempre 
hereditárias! 
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Heterocromia da iris: exemplo de mutação somática 
Alterações nos genes EYCL3 e EYCL1 estão 
associadas com a heterocromia – problema 
causado por um agrupamento anormal de 
melanossomos que pode fazer com que a 
pessoa tenha parte ou ambos os olhos de 
cores diferentes. A heterocromia é bastante 
incomum e pode acontecer ainda em 
decorrência de lesões oculares ocorridas 
após batidas, derrames, inflamações ou 
doenças que causem a perda de melanina. 
Mutações somáticas podem gerar tumores malignos - 
cânceres 
Acúmulo de mutações nas células levam à transformação celular 
Fonte: José Salas, 2005 
Todo câncer é genético , mas nem sempre hereditário! 
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Antes de continuar... Reveja isto 
Fonte: José Salas, 2005 
 
Podem incidir em regiões 
codificantes de genes estruturais, 
alteram a composição de aminoácidos 
das proteínas e sua função, afetando o 
metabolismo ou estrutura da célula. 
 
Podem incidir em regiões 
reguladoras: 
ex. promotores de genes, alterando a 
sua expressão. 
2. Classificação das mutações gênicas 
2.2.Quanto à localização no genoma: 
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Mutações Gênicas 
Classificações quanto à natureza 
molecular e consequencias 
fenotípicas 
Mutações gênicas: Variações de ponto 
 
 
alelo 1 ...AAGCGTTATAGC... 
 
alelo 2 ...AAGTGTTATAGC... 
Taxa de mutação na maioria dos genes eucariotas: 
µ = 10-5 a 10-6 / milhão de gametas 
Taxas são afetadas por fatores genéticos e ambientais 
Mutação x Polimorfismo – quando a freqüência do alelo é maior que 1% 
na população: variante polimórfica 
SNPs- single nucleotide polymorphisms 
Polimorfismo de um único nucleotídeo 
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Fonte: José Salas, 2005 
Mutação gênica 
Alelo mutante 
Alelo 
selvagem 
afetam um ou poucos pares de base 
 ex. adições e deleções, trocas de base. 
Mutações Gênicas ou pontuais: 
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Inserções e Deleções 
mutações com mudança de matriz de leitura (frameshift) - adição ou deleção de um 
ou poucos nucleotídeos. 
altera o quadro de leitura do gene e toda a sequência de aminoácidos a partir 
do ponto de mutação 
Classificação das mutações pontuais 
1. Quanto à natureza molecular: 
Classificação das mutações pontuais 
 
Substituições de um só par de base (mutações de ponto) 
 Transições (A > G; T>C) ou transversões (A>T; C>G) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Quanto à natureza molecular : Troca de Bases 
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Tabela do código genético 
Segunda base 
P
r
i
m
e
i
r
a
 
b
a
s
e 
1. mutações silenciosas (altera o códon mas não o aminoácido – código genético 
degenerado) 
2. mutações de sentido trocado (missense)- substituições não sinônimas - ou 
sinônimas (neutra: aminoácido trocado tem propriedades semelhantes) 
3. mutações sem sentido (nonsense) – gera códons finalizadores prematuros 
 3 2 2 1 
 
2.Quanto às consequências fenotípicas: 
Classificação das mutações pontuais 
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MUTAÇÕES GÊNICAS E GERAÇÃO DE NOVOS ALELOS 
ALTERAÇÃO NA SEQÜÊNCIA DO GENE 
5’ …A T G C A G C C A T G C A C G… 3’ 
3’… T A C G T C G G T A C G T G C …. 5’ 
mutação 
Novas formas do gene (alelos) 
Alelo A2 do gene A 
GENE A 
Fenótipo selvagem: met – gln – pro – cis – his ………. 
1 
5’ …A T G C A G G C A T G C A C G… 3’ 
3’… T A C G T C C G T A C G T G C …. 5’ 
Fenótipo mutante: met – gln – ala – cis – his ………. 
Mutações pontuais 
2.Quanto às consequências fenotípicas: 
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Exemplo de mutação pontual em 
gene da b-globina humano: 
anemia falciforme – 
uma Hemoglobinopatia 
Os genes das globinas humanas 
HEMOGLOBINA A 
no adulto: 
a2b2 
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Códons 
Glu - aminoácido com carga negativa 
 
Val - aminoácido hidrofóbico 
Mutação de sentido trocado no códon 6 do gene da 
b –globina causa a anemia falciforme 
C C A G A G 
 5 6 7 
C C A G A G 
 5 6 7 
Códons 
Sequência selvagem Sequência mutante 
Hemoglobina A Hemoglobina S 
G G T C T C G G T C T C 
Alelo HbA 
Alelo HbS 
Sickled Cell 
Consequência fenotípica em nível celular da mutação HbS 
HbA HbSHb
S
Hb
S 
Glu6Val 
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Consequências fenotípicas da anemia falciforme em nível fisiológico 
Hemácia normal 
Hemácia falciforme em 
baixa pressão de O2 
Fig2.Hemácias falciformes em baixa pressão de 
Oxigênio nos capilares dos tecidos: falcização; 
obstrução capilar, hipoxia ou anoxia tecidual. 
 FAIXA ETÁRIA 
Manifestações Clinicas 1 – 5% 6 – 10% 11 – 15% 16 – 20% > 20% 
Palidez 91,8 92,0 92,8 93,2 88,1 
Icterícia 46,9 61,4 78,3 88,0 83,2 
Colelitíase – 2,3 7,2 12,0 22,5 
Hepatomegalia 75,5 59,1 76,8 64,0 64,0 
Esplenomegalia 36,7 22,7 7,2 2,7 3,0 
Úlceras de perna 2,0 3,4 7,2 20,0 49,0 
Artralgias 44,9 51,1 49,3 52,0 63,4 
Epistaxes 6,1 14,8 17,4 16,0 14,8 
Priapismo (*) – – 2,9 3,1 2,1 
Acidente vascular cerebral 1,0 1,1 1,4 – 0,5 
Síndrome toráxica aguda – 4,7 2,9 5,3 6,6 
Turricefalia (Excesso de altura do 
crânio com estiramento vertical da 
fonte) 
2,0 5,7 11,6 5,3 4,9 
Gnatopatia (lesão medula óssea) – 2,3 5,8 8,0 2,0 
Principais manifestações clínicas por faixa etária obtidas de 409 pacientes (200 homens e 
209 mulheres) da região metropolitana do Rio de Janeiro (Profª. Mara Hutz, 1981). 
(*) Para o cálculo da freqüência foram utilizados, naturalmente, apenas os homens. 
Manifestações clínicas da anemia falciforme 
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Expansão da repetição de trinucleotídeos (tipo de microsatélite) 
 
Mutações em que ocorre aumento do número de cópias de um trinucleotídeo 
Expansão de 
repetições de 
trinucleotideo por 
erro na replicação do 
DNA: 
A fita que está sendo 
replicada derrapa e 
dobra e a enzima 
DNA polimerase 
repete a síntese da 
fita complementar 
expandindo a 
repetição 
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Principais enfermidades determinadas por expansões de repetições de 
trinucleotídeos 
MUTAÇÃO DE GANHO DE FUNÇÃO: 
Produz um fenótipo novo ou surgimento de um traço em tecido inapropriado 
ou em momento inapropriado durante o desenvolvimento 
Ex.: receptor mutante de fator de crescimento em estado 
permanente de ativação induzindo crescimento celular 
Geralmente são de expressão dominante: uma única mutação é suficiente para 
o fenótipo alterado. 
 
 
MUTAÇÃO DE PERDA DE FUNÇÃO: 
Causam ausência completa ou parcial da função normal das proteínas 
Geralmente são recessivas: é preciso que o organismo diplóide seja 
homozigoto para a mutação de perda de função 
 
2. Classificação das mutações 
 Quanto às consequências fenotípicas: 
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Causas das mutações 
 
• mutações espontâneas: 
por erros na replicação do DNA, 
lesões espontâneas, 
elementos genéticos de transposição. 
 
 
• mutações induzidas: 
 por exposição a agentes mutagênicos químicos ou físicos ou 
vírus 
 
Sempre ao acaso!!!! 
Mutações espontâneas devido a erros de 
replicação do DNA 
 
•DNA polimerase bacteriana, taxa de erro na 
incorporação de bases durante a replicação do 
DNA: 10-4 célula / geração 
 
•Atividade exonucleásica 3´- 5´, correção de 
parte dos erros 
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Causas das mutações espontâneas - vias de substituição de bases únicas 
Erros na replicação do DNA : pareamento incomum de bases 
C:A ou T:G 
após a replicação do DNA : conversão do par A:T em C:G 
 
 
 
 
 
 
 
• desaminação : remoção de um grupo amino da base C para U: 
 conversão de um par G:C em A:T (mutação de transição) 
Cibele Velloso 
depurinação: quebra da ligação glicosídica entre a base púrica e a 
pentose e consequente perda daquela base – gera sítios apurínicos 
Causas das mutações espontâneas - vias de substituição 
de bases únicas 
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Oxidação 
peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila, radicais superóxido (irradiação ou 
subproduto do metabolismo) - causam reações oxidativas danosas ao DNA 
 em grande quantidade nas mitocôndrias 
dR = desoxiribose 
Causas das mutações espontâneas 
produção de 8-oxidG muda o par GC para GA 
Cibele Velloso 
Transposição 
 
Deslocamento de um elemento genético móvel (de transposição): transposons , 
podem interromper seqüências codificadoras ou promotoras de um gene; efeito 
mutagênico, provoca rearranjos no DNA, duplicações, deleções , inversões. 
Tipos: 
 
Transposons de DNA 
Retrotransposons (elementos que se 
transpõem através de um RNA 
intermediário – pela transcriptase reversa) 
 
No genoma humano: elemento de 
transposição mais comum : Alu 
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Agentes mutagênicos 
Químicos 
Físicos 
Vírus 
MUTAÇÕES INDUZIDAS 
 
Cibele Velloso 
 
Agentes mutagênicos químicos : 
análogos de base ex.: 5-bromouracil 
 
Mutações de transições 
 
 
 
 
agentes alquilantes –doam grupos alquila como grupos metila (CH3) ou etila 
(CH3-CH2) às bases dos nucleotídeos: gás mostarda, enxofre nitrogenados, 
etilmetanosulfato (G etilada passa a parear com T, produz transições C.G – T.A ou 
Timina com grupo etila passa a parear com G, produz transição T.A – C.G) 
 
ácido nitroso (causa desaminações nas bases C e G) 
 
Cibele Velloso 
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Nitrosominas, várias são cancerígenas: 
AGENTES INTERCALANTES 
corantes acridínicos: intercalam entre as bases do DNA 
Outro: BROMETO DE ETÍDIO USADO EM GEIS DE AGAROSE 
RESULTA INSERÇÃO OU DELEÇÃO NO DNA 
Agente mutagênico químico : 
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AFLATOXINA B1 - toxina produzida por fungos Aspergillus flavus e A. 
parasiticus. que contaminam nozes, amendoins e outras sementes oleosas, incluído 
o milho e sementes de algodão em condições adequadas de temperatura e umidade. 
A aflatoxina causa necrose aguda, cirrose e carcinoma hepatocelular em diversas 
espécies animais. 
Altamente carcinogênica, gera sítios apurínicos: 
Sistema SOS coloca a Adenina preferencialmente no sítio apurínico 
Gera: 
G.C - A.T 
mutação de 
transição 
 
Agente mutagênico químico : 
Cibele Velloso 
Benzopireno, composto aromático cancerígeno encontrado na 
fumaça de cigarro, carnes defumadas 
Agente mutagênico químico : 
Carnes defumadas 
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Cibele Velloso 
Em 2003, foi montado um grupo de trabalho com cientistas da Agência IARC - International 
Agency for Research on Cancer da Organização Mundial da Saúde, que reavaliaram os 
resultados de estudos existentes e optaram pela reclassificação do formaldeído quanto ao 
seu potencial cancerígeno. Desta forma a partir de julho de 2004, a IARC classificou este 
composto como carcinogênico (Grupo 1), tumorogênico e teratogênico por produzir efeitos 
na reprodução para humanos e em estudos experimentais demonstraram ser também, para 
algumas espécies de animais. 
 
Em relação ao câncer - não há níveis seguros de exposição 
 
Tipos de câncer associados a exposição do formaldeído: da nasofaringe, 
existe "forte, mas não suficiente evidência para uma associação causal entre 
leucemia e exposição profissionais a formaldeído“; Adenocarcinoma nasal: existe 
evidência limitada em humanos de câncer nasal causado por formaldeído. 
Agente mutagênico químico - Formol: 
Sinônimos: formaldeído, formalina, metil aldeído, metileno glicol, oxido de 
metileno, metanal, formalida 40, morbicida, BFV, formalite, aldeído fórmico, 
Yde, Ivalon, Karsan, Lysoform, Oxometano, Oximetileno. 
O formaldeído é um agente reconhecidamente cancerígeno em humanos 
Fonte : INCA no endereço - http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=795 
Fontes de exposição ao formaldeído 
Cibele Velloso 
Ocupacional: 
Uso como alisante de cabelos; 
 
 
 
Uso em hospitais – histopatologistas; 
Uso por laboratórios de anatomia e preservação de cadáveres; 
 
Uso de formol na indústria de produtosde madeira e papel - A exposição ao formol pode 
ocorrer em alguns setores da indústria madeireira pelo seu uso como resina; 
 
Uso na indústria de móveis; - Os vernizes utilizados em móveis podem conter resinas de uréia-
formaldeído dissolvidos em solventes orgânicos; 
 
Uso na construção civil -envernizam madeiras e pisos ; 
 
Uso na fábrica de tecidos e artigos de vestuário -uso de resinas tendo como base o formol na 
produção de tecidos resistentes . 
Não ocupacional: ambiente; limpeza de residências, cosméticos, 
alimentos, tabagismo. 
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agentes físicos 
radiações ionizantes de alta energia (raios X, gama e cósmicos) causam ionização das 
moléculas: quebra das ligações açúcar-fosfato do DNA; deleção de um ou mais pares de 
base, mutações cromossômicas. 
O radônio é um gás radioativo, nobre, incolor, inodoro, insípido, com meia vida de 3,823 
dias, resultante da desintegração de elementos mais pesados e de número atômico maior 
que 83, principalmente do urânio (222Rn) no solo e em rochas e do tório (220Rn) criando 
um campo de radiação gama; De acordo com a Agência de Proteção Ambiental Americana 
(EPA), o radônio é a segunda maior causa de câncer de pulmão e é a causa principal entre 
não-fumantes. 
Ao ar livre, há tão pouco radônio. Mas em ambientes fechados, o radônio pode ficar 
mais concentrado e se tornar um possível risco de câncer. 
O risco de câncer de pulmão devido ao radônio é bem menor do que aquele devido à 
fumaça do tabaco. Entretanto, o risco devido ao radônio é bem maior em fumantes do que 
em não-fumantes. 
• 
Cibele Velloso 
A maior incidência do radônio está em rochas ricas em urânio e tório, ou seja, nos granitos, 
pegmatitos, carbonatitos, veios hidrotermais, em placeres (derivados de rocha ígnea), 
pirocloro, torita, nas areias monazíticas e em pegmatitos, entre outros. 
 
· NO MUNDO 
Para Campos (1994), o Brasil e a Índia são os países que apresentam as maiores 
concentrações de minerais radioativos no solo. 
Figura : Principais ocorrências de urânio no Mundo 
VI Encontro Nacional e IV Encontro Latino-americano sobre Edificações e Comunidades Sustentáveis - Vitória – ES - BRASIL - 7 a 
9 de setembro de 2011. O impacto do radônio nas construções 
04/04/2014 
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1. Rachaduras em pisos sólidos 
2. Juntas de construção 
3. Rachaduras nas paredes 
4. Lacunas na construção de pavimentos suspensos 
5. Lacunas em torno das tubulações de serviço 
6. Cavidades dentro das paredes 
7. O abastecimento de água 
O radônio pode ser 
encontrado em cavernas e 
qualquer tipo de construção: 
casas, escritórios, escolas, 
hospitais, shoppings centers, 
teatros, centros comerciais, 
túneis e metrôs, enfim em 
todos os lugares com 
pouca ventilação. 
VI Encontro Nacional e IV Encontro Latino-americano sobre Edificações e Comunidades Sustentáveis - Vitória – ES - BRASIL - 7 a 
9 de setembro de 2011. O impacto do radônio nas construções 
Cibele Velloso 
Dímero de 
pirimidina 
agentes físicos 
Radição não ionizante 
UV A, B e C: indução de dímeros de pirimidina (T e C) 
Ligação 
covalente 
entre 
duas T 
formada 
pela luz 
UV 
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Cibele Velloso 
REPARO DE UM DÍMERO DE TIMINA INDUZIDO 
POR LUZ UV PELA ENZIMA Fotoliase 
Agentes virais 
 
Cibele Velloso 
 
Vírus de DNA oncogênicos: 
 
HPV – papiloma humano vírus – vírus de DNA dupla fita com 130 
linhagens sendo que ~ 30 tipos estão associados ao câncer cervical 
(de colo de útero), anal, de pênis, vaginal e de pele . 
 
EBV - Epstein–Barr virus – associado ao carcinoma 
nasofaringeal, linfoma de Burkitt, subtipos do linfoma de Hodking e 
linfomas de células T, carcinomas gástricos 
 
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Sistemas de Reparo do DNA 
Cibele Velloso 
•Reparo de pareamento errado – durante a replicação 
•Reparo direto – não substitui os nt alterados, corrige-os. 
•Reparo por excisão de bases por DNA glicosilases 
•Reparo por excisão de nucleotídeos – remove lesões volumosas no DNA tais 
como dímeros de pirimidina 
Doença Genética causada pela falha do reparo do DNA 
Cibele Velloso 
Xeroderma pigmentoso: distúrbio autossômico recessivo raro devido a 
defeitos no reparo por excisão de nt: pigmentação cutânea anormal e 
sensibilidade aguda à luz solar forte predisposição ao câncer de pele. 
04/04/2014 
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Revisão 
Classifique a mutação apresentada nesta imagem: 
Mutação de sentido trocado – mudou o códon da Gli para 
Ser (Gli4Ser) devido à troca de nt G10A 
 
04/04/2014 
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Detecte que mutação ocorreu , classifique e descreva qual consequência 
fenotípica da alteração gênica 
? 
Mutação de 
deleção; perda 
da base T no 
DNA da fita 
original; com 
consequente 
mudança de 
matriz de leitura 
– códons 
alterados- e 
sequencia de 
aminoácidos da 
cadeia 
polipetidica 
muda a partir do 
códon alterado 
Detecte que mutação ocorreu , classifique e descreva qual consequência 
fenotípica da alteração gênica 
? 
Mutação de 
troca de base 
no códon da 
lisina, troca de 
A por T(U) 
levando a 
códon de 
parada, 
levando à 
interrupção da 
leitura do 
mRNA: 
Mutação sem 
sentido