AULA 02 Farmacocinética

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Farmacocinética (2° aula de fármaco)
A farmacocinética se inicia com a absorção do medicamento, nem sempre o medicamento vai ser absorvido existe uma via que se chama endovenosa que é a aquela que você coloca o medicamento direto na veia consequentemente não precisaria passar na etapa de absorção por que o que vai na veia sempre a concentração é menor por que pula a etapa da absorção e por que não passa pela metabolização de primeira passagem. Essa metabolização de primeira passagem é o que faz quando se toma um comprimido chega no seu local de ação em pouca quantidade. 
Primeiramente o processo de absorção ele define como sendo a passagem do medicamento do local que você fez o uso para a corrente sanguínea. Nesse aspecto nem sempre os medicamentos tem que ser absorvido, quando não se quer que um medicamento chegue no sangue por exemplo uma pomada que passa na pele essa pomada chama-se de uma aplicação tópica por que o efeito dela é local, pois esses medicamentos de ação tópica não tem o objetivo de entrar na corrente sanguínea por que se ele for pro sangue o efeito dele deixa de ser na pele e vai se sistêmico. Então essa etapa de absorção o vai precisar na via oral e em outras vias não é necessariamente uma etapa de todo medicamento tem fármacos que pula essa etapa.
Quando um comprimido faz o uso por via oral ele consequentemente vai ter que ser absorvido, então quando o fármaco é absorvido ele consegue atingir a corrente sanguínea passa para a etapa de distribuição essa etapa é que uma vez o fármaco no sangue ele vai percorrer a corrente sanguínea para que ele encontre o seu sitio de ação, se for um diurético ele tem que parar no rim, é possível se tomar pequena quantidade de medicamento por que ele não se liga a todas as células do nosso corpo ele possui especificidade a palavra chave da farmacologia é a especificidade por mais que ela seja relativa leva aos efeitos colaterais mais tem seu recepto especifico. Essa distribuição ela vai ser feita de forma prioritária através de uma ligação do fármaco com a proteína plasmática a principal proteína plasmática é a albumina e por essa razão a alteração no nível de albumina vai prejudicar o efeito do fármaco ou pra mais gerando efeito toxico ou pra menos gerando uma ineficiência no tratamento. Na distribuição todo fármaco eu está ligado a albumina ele não tem função ele como a albumina não tem função dentro do vaso vai ser só um complexo fármaco e albumina passeando pela corrente sanguínea, a fração que é livre que fica ligada ao fármaco é que vai ter atividade terapêutica tem fármaco por exemplo dexametazona cerca de 80% fica ligado a proteína plasmática ou seja quando você toma um comprimido da dexametazona vai estar livre pra você utilizar imediatamente apenas 20%, aquele 80% que estar ligada a proteína não tem atividade ai o que acontece quando um paciente tem desnutrição de origem proteica a albumina vai lá pra baixo consequentemente ela não consegue ligar ao fármaco e a concentração livre do fármaco vai lá pra cima ai isso gera um intoxicação.
Após a etapa de distribuição o fármaco as vezes se desliga mas as vezes não mas na maioria da vezes ele se desliga e ai está na hora do fármaco voltar pra circulação e dar uma voltinha no fígado quando esse medicamento passa pelo fígado ele sofre um processo de metabolização é um processo que vai converter o fármaco em outra molécula, é uma transformação química, essa transformação química pode gerar um composto que tem atividade ou que não tenha atividade geralmente quando um fármaco é metabolizado ele perde a atividade terapêutica mas isso não é regra um exemplo é o paracetamol se ele for metabolizado ele gera um produto que é extremamente hepatotóxico não possui atividade terapêutica mas tem uma ação toxica, não foi inativado fez foi ativar outro produto, o diazepam ele possui atividade mas quando ele é metabolizado pelo fígado ele tem sua atividade mas forte, então a metabolização ela faz isso com o fármaco mas existe um motivo pra isso a maioria dos fármacos eles são excretados pela via urinaria como nosso urina é composta apenas por agua o fármaco pra sair na urina tem que ser hidrofílico então o processo de metabolização do fármaco visa transformar uma molécula do fármaco em uma molécula cada vez mas polar para que ela se misture com a agua e sair na urina. Quando uma molécula é muito polar não precisa nem ser metabolizada, e ela sai na urina intacta na mesma concentração que foi administrada se fosse apolar ela ia ter que passar pelo fígado e não ia ter na urina a molécula principal, o antibiótico tem um tempo mínimo de tratamento, não adianta deixar de tomar o antibiótico quando os sintoma desaparecem que as vezes só diminuem o crescimento da bactéria e depois a bactéria volta a crescer. Então a metabolização ela pode ocorrer no pulmão e na pele só que de forma prioritária vai ocorrer no fígado.
E a excreção que seria a retirada do composto químico do seu corpo seja na forma original como a penicilina ou na forma de metabolitos sempre o corpo vai se livrar daquele fármaco que foi absorvido, como é que o processo de absorção ocorre os fármacos eles são absorvidos pelo mesmo mecanismo de transporte através da membrana pode ser difusão transporte facilitado, transporte passivo, transporte ativo, quando a droga é muito lipossolúvel ela é capaz de atravessar integralmente a membrana plasmática então ela não precisaria de um transportador, mas a maioria dos fármacos acabam necessitando de um transportador, que da mesma forma que um receptor não é um transportador que foi criado pra o fármaco ele lança mão do seu de um transformador eu já existe para que ele seja absorvido é isso que acontece por exemplo o tratamento de mal de Parkinson com levodopa e a ingestão de proteína, a levodopa utiliza o transportador de absorção de aminoácidos então se tem uma aminoácido e um levodopa no intestino vai ser absorvido um ou o outro então não tem como garantir a eficácia do tratamento. Não necessariamente a interação fármaco e medicamentos vão ocorrer na luz do trato gastrointestinal não necessariamente o alimento tem que entrar em contato direto com aquele fármaco e impedir sua absorção ou não a interação pode ocorrer após o medicamento já estar na corrente sanguínea vamos ver alguns exemplos de alimentos que consegue aumentar drasticamente a concentração do medicamento ou alimentos que conseguem diminuir drasticamente a concentração plasmática do medicamento mesmo que eles não sejam administrados na mesma hora então o tipo de interação não só ocorre no estoma e no intestino não no sangue também consegue observar. Na farmacocinética existe um conceito de aprisionamento iônico os fármacos podem ser divididos em fármacos extremamente ácidos e fármacos extremamente básicos só que eles são exceções a maioria dos fármacos eles estão em um pH que se aproxima da neutralidade e isso é bom isso facilita a absorção quando se mistura uma solução básica com uma acido a solução chega a um ponto da neutralidade um exemplo na fármaco é acidez do estomago ai a pessoa toma um sal de fruta que é um bicarbonato que tem característica básica o bicarbonato chega no estomago neutraliza o acido o acido neutraliza a base e forma o sal e a agua diante disso no exemplo da aspirina( ácido acetilsalicílico) possui dois locais possíveis de absorção da aspirina o estomago que tem um pH ácido e o intestino que tem um pH básico o local de melhor absorção do fármaco seria no estomago por ser acido por que se for em um local básico vai acorrer a neutralidade do fármaco e ele não vai ser absorvido enato uma acido fica mas estável em ambientes ácidos e o básico fica mas estável em ambientes básicos mas ai o estomago não possui características de absorção não vai ter absorção de fármaco no estomago de forma significante a aspirina com certeza ia ter um absorção bem mas significante no estomago mas como o epitélio do estômago não é um epitélio que favorece a absorção a aspirina e outros fármacos será melhor absorvida no intestino por essacaracterística que o intestino tem, mas isso vai acontecer se o estômago fosse um ambiente muito bom pra a absorção ainda existiria um grande problema quando se tem um acido e um base quando ela se junta a dissociação que vai ter do acido e da base vão originar íons e esses íons que precedem o sal eles não conseguem serem absorvidos isso chama de ionização de um acido e uma base os íons tem característica polar por esse motivo eles não conseguem atravessar a membrana, então não pode ocorrer a geração de íons por que isso estará dizendo que o fármaco não será absorvido é por isso que fica muito difícil de pegar um fármaco que extremamente acido e quere que ele tenha uma boa absorção no intestino uma situação clinica sobre ionização um dos medicamentos que mas causa morte infantil é o AAS infantil ele leva a um quadro de intoxicação chamado de salicilismo o ácido acetilsalicilico é um ácido o tratamento dessa intoxicação pode dar pra criança um diurético que no final das contas vai deixar o sangue dessa criança mas básico e por que é feito isso por que o diurético vai criar bicarbonato no corpo e esse bicarbonato vai ajudar na eliminação do fármaco por que o sal seixa o fármaco altamente polar, de forma contraria quando uma pessoa se intoxica comum medicamento que é extremamente básico o medico tem que acidificar o sangue e a partir dessa acidificação o medicamento vai ser excretado na urina em forma de sal. Geralmente os medicamentos fica abaixo da neutralidade onde não teria grandes prejuízos na absorção no intestino devido ao acidez. 
Fatores que alteram a absorção de fármaco: concentração possui exemplo o paracetamol (tylenol) possui duas apresentação tem a de 500 mg e a de 750 mg a de 750 por que é um processo de difusão simples quanto maior a concentração mas rápida será a absorção e consequentemente se for absorvido mas rápido o efeito também vai ser mais rápido. Com relação a solubilidade a absorção vai depender da lipossolubilidade que é um processo ao contrario da excreção pra absorver colocar pra dentro do corpo precisa que esse fármaco consiga passar pela membrana que tem característica lipídica então quanto mas lipossolúvel for o medicamento mas fácil esse medicamento vai entrar no sangue só que não necessariamente o fármaco precisa ser lipossolúvel por que ele pode lançar mão de transportadores pra atravessar a membrana como por exemplo a própria penicilina. Ionização se o fármaco estiver na forma não ionizada ele consegue ser absorvido se ele for ionizado não consegue ser absorvido é por essa razão que teoricamente um fármaco acido seria melhor absorvido em ambientes ácidos e fármacos básicos seria melhor absorvido em ambientes básicos essa realidade ela só não é verdadeira mesmo por que o estomago não teria essa capacidade de absorção de forma significativa, a aspirina seria uma exceção ela consegue ser absorvida também no estomago só que em pouca quantidade, tem que levar em consideração a forma farmacêutica se é em comprimido xarope ou em drágeas. Circulação local quanto maior é a circulação maior é a absorção, quando a pessoa se alimenta o sangue pelo o processo de autor regulação o sangue é destinado pro trato gastrointestinal isso por que pra fornecer energia pra que ele trabalhe normalmente mas também pra conseguir absorver os alimentos que estão sendo processados naquele momento então quanto maior a circulação local maior vai ser a absorção. Os adesivos que possuem fármacos devem ser colocados em locais de pouco movimento (nuca, ou parte superior das nádegas), pois se forem colocados em locais de muito movimento a circulação é mais intensa e essa circulação vai puxar mais medicamento e ele vai acabar mais rápido. Em condições fisiológicas um exemplo seria a mulher mais uma vez durante a menstruação ou no período da menopausa a absorção do medicamento vai lá pra cima, por alteração hormonais, quando tem a queda de hormônio a gente consegue absorver melhor o medicamento, e nas condições patológicas, a absorção vai ser melhor em quem tem algum tipo de inflamação porque o processo de inflamação provoca a vasodilatação, ou ulceração (ferida) porque o ambiente já está aberto. No edema e no choque a absorção de medicamentos diminui de forma significativa, ai o medicamento tem que ser colocado diretamente na veia, choque é quando o débito cardíaco, que é a quantidade de sangue que sai do coração em um minuto cai, esse débito cardíaco caindo demais não tem pressão pra manter o sangue circulando e ai o sangue para dentro do vaso, ai não tem como circular medicamento e não tem como aquele sangue que está circulando absorver nada, o edema é quando o liquido do sangue sai do vaso e vai pro espaço intersticial, se o sangue não tá no vaso a pressão cai e ai a circulação fica mais lenta e a absorção diminui também, em nenhuma dessas situações eu tenho uma circulação eficiente, nem pra absorver e nem pra distribuir o medicamento. Existem as preparações injetáveis que tem características diferentes, tem injetáveis eu podem ser colocados direto na veia, tem os que não podem, aquela injeção de suspensão, ou seja, que não vai ter dissolução total do fármaco, não pode ir direto na veia, pois pode causar uma embolia por exemplo, existem as endovenosas, intramusculares, subcutânea, todas elas são de administração injetável. Tem o supositório, que tem muita aplicabilidade, no supositório pode ser colocado qualquer fármaco, o ânus é uma região de boa absorção, é uma via bastante usada por crianças, idosos e pacientes com crises de epilepsia onde a veia não consegue ser atingida, uma vez absorvido no ânus o medicamento não passa pela metabolização de primeira passagem. Ai existem outros dois tipos de administração, a enteral, tudo que é enteral utiliza alguma parte do TGI e a administração parenteral que não utiliza nenhuma parte do TGI, como forma de administração enteral, existe a via oral, a sublingual, onde não tem a deglutição do medicamento, ele é colocado embaixo da língua e é absorvido, essa via é muito boa, porque ela cai direto na corrente sanguínea, ela pula o metabolismo de primeira passagem e a disponibilidade do medicamento vai lá pra cima, porque abaixo da língua existe uma ligação direta com a veia cava, tem a via bucal e a via retal. Como via parenteral que não é utilizada nenhuma parte do TGI eu teria a cutânea, aplicação de pomadas, cremes, que é uma aplicação tópica ou local; a respiratória quando a gente utiliza aerossóis ou bombinhas pra asma e o medicamento fica contido só no sistema respiratório; via intravenosa, quando o medicamento vai direto na veia; a intramuscular onde o medicamento não vai direto na veia, mas ele por estar no liquido intersticial passar para o vaso e também é uma via muito rápida; subcutânea; intradérmica; intratecal onde o medicamento é colocado direto no SNC, um exemplo são as anestesias de rack que faz o bloqueio do SNC especificamente, e essa via também pode ser usada por pacientes com meningite, quando as meninges estão muito inflamadas elas provocam um edema muito severo e dificulta a passagem do fármaco pra o cérebro e ai existe uma injeção, chamada intraventricular pra colocar o medicamento direto no ventrículo do cérebro; e a intrarticular, que o medicamento é colocado dentro da articulação. A aplicação enteral é a mais comum, a mais conveniente, a mais usada, a mais barata e a mais segura. Por que é que é mais barato tomar um comprimido do que uma injeção? Se o medicamento for tomado por via oral eu posso tirá-lo de dentro do meu corpo antes dele ser absorvido e como a dose dele que vai parar no sangue é mais baixa, acaba sendo mais seguro, pode ser feita lavagem no estômago, usado o carvão ativado, que é uma substância que você bota por via nasointestinal e ele suga o fármaco pra que ele não seja absorvido e a gente consegue diminuir drasticamente o contato do paciente com o fármaco; se eu coloco direto na veia não se tem o que fazer, se eu tivesse com algo na veia e eu pudesse salvar o paciente seria só se tivesse um antídoto pra determinadomedicamento e isso não é muito comum. A desvantagem da via enteral: absorção limitada, porque a circulação pode diminuir a absorção, porque os alimentos podem diminuir a absorção, se o paciente tiver vomitando não adianta ele tomar medicamento por via oral, destruição enzimática ou pelo pH gástrico como é o caso do omeprazol, interação com alimentos ou outros fármacos e o metabolismo de primeira passagem que coloca a disponibilidade do medicamento lá em baixo. Via parenteral, vantagens: biodisponibilidade, que a quantidade de medicamento que chega no sangue pra ter atividade é mais rápida, se eu coloco na veia a biodisponibilidade é imediata, a biodisponibilidade é ampla e previsível, o que eu coloco na injeção é exatamente o que vai chegar na corrente sanguínea, algumas vezes é a única forma do fármaco chegar ativo ao seu local de ação e é uma via que não necessita da colaboração do paciente, desvantagens: tem que ter cuidado na higiene do local de aplicação pra não causar uma infecção, e pode ter reações adversas no local da administração (necrose local, vermelhidão). 
Algumas características dessas vias: oral, eu preciso que o fármaco seja lipossolúvel, se for hidrossolúvel vai ser absorvido no intestino mas vai precisar de um transportador, a taxa de absorção sempre vai ser maior no intestino dependendo do pH, quando o fármaco é de revestimento entérico eu tenho que respeitar a formulação farmacêutica, eu não posso quebrar. Existem medicações que são fármacos de liberação controlada (medicamentos pra hipertensão, depressão...) Você toma um comprimido e esse comprimido fica liberando medicamento ao longo do dia inteiro, ao invés de você tomar 3 vezes por dia você só toma uma. Se por uma acaso, por exemplo, uma instabilidade de pH o comprimido se desfizer inteiramente, o que você vai ter é o equivalente a 3 ou 4 doses jogadas na corrente sanguínea, a gente chama isso de dumping de dose, esses medicamentos que tem liberação controlada só podem ser dados a pacientes que tem estabilidade no corpo, por exemplo, um paciente que tá com hiponatremia não pode tomar, ou um paciente que tem os níveis de potássio alterados também não pode tomar, porque isso pode gerar uma reação metabólica e fazer com que o fármaco se desintegre mais rápido. A via sublingual tem uma ligação direta com a veia cava superior, então, passou da via sublingual cai direto na corrente sanguínea, não tem metabolismo de primeira passagem e é uma via de ação muito rápida. A via transdérmica, por exemplo um adesivo, o fármaco tem que ter lipossolubilidade pra conseguir atravessar a pele, se a pele tá com abrasão, queimada, inflamada, isso vai aumentar o fluxo e consequentemente a probabilidade é de absorver a droga e ai se a droga for de ação tópica passa a ser de ação sistêmica, então não é indicado fazer curativo se você não quer absorver essa droga, exemplos (adesivos de nicotina, anticoncepcionais); via retal, pode ser utilizada quando a ingestão tá impedida, pra pacientes que estão vomitando, ele tem menor metabolismo de primeira passagem e a absorção só não é completa se o reto tiver com fezes e o medicamento pode se perder nessas fezes e não achar o local de absorção. Na via intravenosa não precisa de absorção, eu consigo atingir altas concentrações plasmáticas, exatamente a que eu colocar eu vou atingir, fármacos com veículos oleosos e pó não podem ser colocados nessa via, pra não ter risco de embolia. Na subcutânea, tem risco de dor e necrose do local, dependendo da administração; na intramuscular, se eu aquecer o local a absorção vai ser mais rápida ainda. A gente tem sempre nas farmácias 3 tipos de medicamento, o primeiro que a gente chama de medicamento de referência ou medicamento ético, a indústria que faz esse medicamento é a responsável por todos os estudos dele, desde achar a molécula, aos estudos com animais e humanos, ele é um medicamento mais caro; o medicamento genérico é igual ao de referência, e nos dá uma garantia, ele não fez a pesquisa de descoberta, mas ele faz pesquisa em humanos pra provar a biodisponibilidade do medicamento, pra provar que essa biodisponibilidade é igual ao medicamento de referência, por isso o genérico é mais barato; e tem o medicamento similar, que imita a receita dos outros, mas não testa pra saber se a biodisponibilidade é igual, pode dar certo ou não, por isso ele é tão barato. Porque que o similar pode dar certo ou não? Existe a ligação do carbono quiral, pode ser o mesmo carbono com as 4 ligações especificas, só que essas ligações podem estar de forma variada e se eu mudar um pouquinho o local dessa ligação o fármaco não acha o receptor dele. A gente diz que um fármaco é um equivalente farmacêutico quando eles tem exatamente a mesma composição e a mesma fórmula, e dizemos que eles são bioequivalentes quando tem a mesma biodisponibilidade.
A distribuição vai depender de alguns aspectos da fisiologia do paciente, primeiro o débito cardíaco quando é muito baixo, no caso de situações de choque a distribuição vai ser prejudicada, porque precisa da circulação sanguínea, então o débito é ideal porque ele determina a circulação, a circulação tem que ser efetiva pra distribuir o medicamento; outra coisa que vai alterar é o fluxo sanguíneo, quanto maior o fluxo pra determinada região maior vai ser o aporte de fármaco que essa região vai absorver, mas, por exemplo, o paciente tá tomando medicamento pra epilepsia, esse medicamento age no cérebro, esse paciente tá fazendo atividade muscular e esse musculo vai receber maior fluxo de sangue, só que como não existe receptores pra o fármaco no músculo, o fármaco vai passar por ele, sair e achar seu local de ação; outra característica é a permeabilidade capilar, o fármaco tem que sair do sangue pra o liquido intersticial e isso vai depender da capacidade que o fármaco tem de fazer essa travessia, ou porque ele é lipossolúvel ou tem um transportador; e por fim o volume tecidual, exemplo, o coração de um paciente que tem 200kg a fisiologia é igual a um de peso normal, a diferença é que quem tem 200kg precisa que o coração bata mais forte, então o coração dele acaba se cansando mais rápido porque como tem muito sangue pra distribuir em muito espaço tem que ter mais força pra isso, só que ele continua batendo da mesma forma que um de 70kg bate, quanto a atividade cerebral desses dois pacientes é a mesma atividade, então só porque um paciente tem um volume tecidual maior eu não posso encher ele de medicamento, porque a necessidade do sistema biológico dele é igual a de um paciente de peso normal, só que há uma diferença, se o fármaco tomado for lipossolúvel esse fármaco tende a se acumular nesse tecido adiposo excessivo do corpo do paciente, e isso pode provocar duas coisas, uma é o fármaco não ser distribuído adequadamente, porque o medicamento pode se acumular em grande parte no tecido adiposo e não ter efeito no local que eu preciso dele, mas mesmo assim eu não posso dar uma dose maior de medicamento ao paciente, pois não se sabe qual a quantidade exata que vai parar no tecido adiposo, dá-se a mesma dose, mas, sabendo que farmacocinética vai ser alterada, porque a distribuição pode ser alterada devido a questão da compartimentização, que é o fármaco ao invés de ser totalmente distribuído ficar retido num local que ele tem atividade. A tetraciclina por exemplo se acumula no osso, e mulher gravida não pode tomar, se uma mulher gravida que já sofre com uma fragilidade óssea porque vai desmineralizando o dente dela fica amarelo e isso é irreversível. Quando o fármaco é distribuído ele tem que ir pro liquido intersticial pra fazer as trocas com a célula, então ele atinge o receptor pelo liquido intersticial, essa difusão do fármaco do sangue pra o liquido intersticial acontece livremente, é rápida, com exceção de duas estruturas do nosso corpo que são protegidas por uma estrutura vascular que não deixa passar nada: o cérebro, pela barreira hematoencefálica, que algo pra entrar por ela tem que ter um transportado muito ativo ou ser muito lipossolúvel,e o testículo também tem essa proteção, porque na espermatogênese ele é muito sensível a qualquer tipo de droga. A proteína plasmática é importante porque ela faz o tamponamento do fármaco no sangue, o que está ligado a ela não vai ter atividade terapêutica e o que está livre, que é chamado de fração livre do plasma, a fração livre do fármaco que tá disponível pra sair do plasma e atingir seu local de ação. Quando um fármaco permanece ligado a proteína plasmática, a concentração plasmática dele vai aumentando de forma lenta, à medida que vai sendo absorvido ele vai se ligando a proteína plasmática e sua concentração no plasma vai aumentando; quando eu tenho um decréscimo nessa proteína plasmática, tem a absorção do fármaco e de repente a concentração vai lá pra cima, essa concentração vai lá pra cima porque não tem proteína pra conter a concentração livre do plasma e isso pode provocar intoxicação. Quando eu administro um medicamento pela via endovenosa a concentração do medicamento no sangue é altíssima em pouco tempo, quando é oral eu vou absorvendo a droga lentamente; quando a droga já tá no plasma depois a concentração dela só faz cair, porque ela vai sendo metabolizada e excretada. Quando um paciente tem meningite, existe a inflamação das meninges, a inflamação vai fazer com que tenha aumento da permeabilidade vascular e com isso o fármaco consegue entrar pelos locais do próprio vaso, as células ficam tão separadas quem permitem a passagem, em caso de edema, se antes as células eram bem unidas com o edema elas ficam separada e isso possibilita a passagem do fármaco entre as células, isso acaba com a proteção. Quando a gente fala em eliminação do fármaco, alguns livros consideram a metabolização como a primeira etapa de eliminação, que é o primeiro passo que o fármaco tem que sofrer pra ser eliminado, só que nem todo fármaco precisa ser metabolizado, um exemplo é a penicilina, ou outro fármaco que quando é extremamente polar é eliminado sem precisar ser metabolizado, quando não dá pro fármaco sair pela urina ai ele vai ser excretado com a bile através das fezes. Tem duas fases do metabolismo, fase 1 e fase 2, não necessariamente a droga tem que passar por essas duas, metabolização 1 e 2, excreção, tem fármacos que são metabolizados só por uma das fases, mas as vezes é necessário a 1 e a 2. A fase 1 é uma metabolização que é feita a partir de reações químicas simples, como por exemplo, oxidação, se eu oxidar uma molécula eu retiro um elétron, uma hidroxilação, retirar um grupamento amina, retirar uma molécula de água, são estratégias simples de tornar a molécula mais polar, só que se mesmo depois da metabolização 1 aquela molécula continuar apolar ela passa pra fase 2 e nessa fase 2 eu preciso de um composto químico que seja previamente formado e que meu corpo seja capaz de acumular, e o meu metabolismo agora vai ser dependente de uma função hepática, porque se o fígado não fizer esse composto não tem como metabolizar o fármaco, pode ser a glucationa, um glicuronil, uma molécula de sulfato, e quando o fármaco usa por exemplo a glucationa ele se torna agua pra sair através da urina. Quando um criança sofre de icterícia, seu fígado é incapaz de produzir glucationa, a criança tem uma impossibilidade de metabolizar a bile e essa bile vai acumulando na pele e a pele fica com a cor amarelada, o bebê só tem isso porque seu fígado ainda não funciona adequadamente, esse bebê pode ser tratado por exemplo com luz que é uma forma de metabolizar a bile, ou se existisse uma forma de doar glucationa pra o bebê, mas não é possível, seria um exemplo de incapacidade hepática, que não consegue fazer uma conjugação pra metabolizar um composto próprio. A primeira coisa pra metabolização do fármaco, quando eu inibo essa metabolização o fármaco passa mais tempo no corpo, alguns fármacos inibidores da metabolização, a quinidina (antiarrítmico), o cetoconazol (antifúngico), gestodeno presente em anticoncepcionais; alguns indutores enzimáticos, se eu induzo o trabalho hepático, o medicamento vai sair mais rápido do corpo: o etanol e indutor, o álcool só induz a enzima quando a pessoa tem o hábito de beber, se a pessoa tem o hábito de beber o fígado dela trabalha de forma diferente, quem bebe todo dia tem a metabolização acelerada; quando eu misturo antibiótico com álcool eu crio uma substância toxica e essa substancia pode fazer mal, chama-se efeito antiabuso; outro exemplo a carbamazepina, e os hidrocarbonetos aromáticos que são agentes poluentes, tanto é que que mora em lugares muito poluentes tomam doses de medicamentos um pouco mais elevadas do que quem mora em outros lugares, por causa da indução enzimática. Nem sempre a metabolização leva a um efeito inexistente, existem alguns fármacos, chamados pró fármacos, que são medicamentos que pra ter atividade antes tem que ser metabolizado, você ingere um medicamento que não tem efeito nenhum e quando ele passa pelo fígado ele se converte em um elemento de atividade, exemplos: azatioprina tem que ser metabolizada porque quem vai fazer efeito é o metabólito dele a mercaptopurina, o enalapril que é um anti-hipertensivo, tem que ser metabolizado a enalaprilato pra ter atividade, o ácido acetilsalicílico que é a aspirina tem que ser convertido em ácido salicílico pra ter uma maior atividade. Tem fármacos que quando vão ser metabolizados eles perdem o efeito terapêutico, mas o metabólito deles gera toxicidade, o principal exemplo é o paracetamol, que quando metabolizado ele se converte num desses metabólitos (N-acetil-p-benzoquinona) esse metabólito é extremamente hepatotóxico, existem relatos de overdose por paracetamol, 3g de paracetamol pode levar a uma hepatite fulminante, quem tem qualquer distúrbio hepático não pode tomar paracetamol, pacientes que bebem. A circulação enterohepática é a passagem do medicamento que vai ser absorvido no intestino, primeiro ele vai pro fígado, do fígado pro intestino, do intestino pro fígado, essa circulação enterohepática quando o fármaco chega no fígado ele sofre a primeira metabolização a de primeira passagem, que faz com que a biodisponibilidade do fármaco por via oral seja tão baixa, porque quando esse medicamento passa pela primeira passagem no fígado ele é transformado em outra coisa que não serve mais pra ter atividade terapêutica. Essa circulação enterohepática favorece a perpetuação de um fármaco lipofílico na corrente sanguínea, exemplo: morfina, é extremamente lipofílica, e como ela não consegue sair facilmente pela urina porque não tem polaridade, ela é jogada pra o fígado que tenta metabolizar, ai volta pro intestino através da bile, ai quando a bile é reabsorvida ela volta pro fígado e assim vai, quanto mais lipossolúvel for o fármaco que tiver no TGI maior vai ser essa circulação. A eliminação renal do fármaco, geralmente eles podem ser filtrados pelo glomérulo, mas se eles não conseguirem passar pela peneira do glomérulo eles podem ser expulsos pelo túbulo renal, no processo de secreção renal, um exemplo é a penicilina que tem uma ligação a albumina em 80%, ou seja, a fração livre é só 20%, ela é secretada no túbulo renal, a penicilina tem bastante resistência, mas ele pode ser associado a outros fármacos pra melhorar sua atividade, exemplo é a probenecida, que disputa com a penicilina o mesmo mecanismo de excreção, que é a secreção tubular, então ou eu secreto probenecida ou secreto penicilina, se eu colocar os dois na mesma formula pode ser que a penicilina permaneça muito mais tempo no corpo já que a probenecida vai ficar sendo excretada, então existem essas associações do fármaco, pra que esse fármaco ficando mais tempo no corpo acabe aumentando sua atividade. Se eu quero me livrar de um fármaco com características ácidas eu tenho que alcalinizar a urina, e se eu quero me livrar de um fármaco com característica básica eu tenho que acidificar a urina. Eu tenho uma dose de medicamento que vai ser administrado por via oral, ele precisa ser absorvido, a quantidade de medicamento que chega na via intravenosa é bem menordo que um medicamento administrado por via oral e fez o metabolismo de primeira passagem, depois que o fármaco foi absorvido e distribuído ele só tem dois destinos, vai ser metabolizado e depois excretado, só que no nosso corpo não é perfeito assim, porque tem fármaco por exemplo que tem afinidade pelo pulmão, pelo osso, pela gordura e ai acaba que a gente vai criando compartimentos dentro do corpo, um termo importante na farmacocinética é a meia vida, que é o tempo necessário pra que metade da concentração plasmática do fármaco saia, isso vai variar de um fármaco pra outro e isso vai ser importante pra posologia do medicamento. Se eu tenho um fármaco que tem um tempo de mais vida de 2 horas, quanto menor o tempo de meia vida, menor o tempo que o medicamento passa no corpo e maior a necessidade de uma nova dose. Quando a gente toma o medicamento na hora certa, é preciso atingir uma concentração especifica no sangue pra manter o efeito terapêutico, pra manter esse efeito sempre na concentração certa é necessário tomar o medicamento sempre na hora certa, caso isso não aconteça essa concentração cai, e quando eu tomar novamente a concentração que já tinha sido atingida não vai ser atingida novamente. Numa aplicação intravenosa, quando eu início com uma concentração lá em cima, e essa concentração cai, cai, por conta da metabolização e excreção; e a aplicação oral, tem que esperar o tempo pra droga ser absorvida, quando ela é totalmente absorvida começa a ser metabolizada e excretada. Nós não somos um compartimento único no nosso corpo, tem tecido adiposo, ósseo, então o que acontece é, você toma o medicamento, ele é absorvido, vai pro sangue, só que eu tenho um compartimento periférico, exemplo tecido adiposo, o fármaco vai ficar do central, plasma, pro periférico e vice-versa, de forma que eu não sei mais dizer que horas que aquele fármaco vai ser totalmente excretado do corpo. Existem dois tipos de cinética de saturação, a de primeira ordem e a de ordem 0, normalmente o que a gente espera que aconteça é uma cinética e primeira ordem, por exemplo, se eu tomo muito paracetamol hoje eu vou excretar muito paracetamol, porque a excreção está relacionada com a quantidade de remédio que eu tomo, então seria a eliminação de um fármaco dependendo da concentração de fármaco que você ingeriu, isso acontece com a maioria dos fármacos; e existe a cinética de ordem 0 que a eliminação do fármaco é uma característica do corpo, não importa o tanto que você tome, o principal exemplo dessa cinética de ordem 0 é o álcool, seu corpo tem uma capacidade x de excretar o álcool, quanto mais você bebe mais tempo você vai passar embriagado, porque aquela capacidade de excretar quem diz é o eu corpo e não o tanto que você bebe, como não depende do fármaco a gente diz que essa cinética tem ordem 0. Tem duas fases de eliminação, uma fase que ´muito rápida que é a fase do tempo de meia vida, se o tempo de meia vida do diazepam for 40 horas daqui a 20 horas eu já vou ter excretado metade; mas tem também uma fase mais lenta, que eu devo considerar que esse fármaco pode estar guardado em algum compartimento do meu corpo, e ele tem que primeiro ser metabolizado pra ser excretado.