AULA SISTEMA DO COMPLEMENTO

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SISTEMA DO COMPLEMENTO
Gamaliel Pires de Moura
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Abrange um grupo de mais de 30 proteínas encontradas no soro e na superfície celular que interagem com outras moléculas do sistema imune para proporcionar muitas funções efetoras da imunidade humoral e da inflamação.
Completa a função lítica dos anticorpos.
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É um dos principais efetores da imunidade humoral;
É um conjunto de proteínas (pró-enzimas) que normalmente estão inativas e são ativadas em cascata em condições particulares;
Participa na imunidade inata e adquirida.
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A ativação envolve uma cascata de reações químicas para gerar enzimas proteolíticas;
A cascata pode ser ativada:
Via clássica (complexo Ag-Ac) – imunidade adquirida;
Via alternativa (antígeno) – imunidade inata;
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A proteína C3 exerce um papel central em ambas as vias de ativação do complemento. As formas biologicamente ativas da C3 são seus produtos de clivagem proteolítica, logo a proteólise de C3 é o ponto chave da ativação do complemento.
Esta proteólise é efetuada pelas enzimas chamadas convertases C3, que clivam C3 para produzir C3a e C3b.
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Embora sejam diferentes no modo pelos quais são iniciadas, resultam na geração de complexos enzimáticos capazes de clivar a proteína C3;
A reunião das proteínas do complemento na C3b resulta em outra enzima que cliva a C5.
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Via alternativa: é ativada na ausência de anticorpo e, portanto, é um mecanismo da imunidade inata.
Gera formas de C3 convertase, tanto solúvel como ligadas a membrana, as quais catalisam a proteólise de C3. 
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Via Alternativa
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Via clássica: é um dos principais mecanismo efetores da imunidade humoral. É ativado principalmente pela ligação do primeiro componente da via clássica, C1, as porções Fc das moléculas de anticorpos que tenham se ligado aos antígenos.
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Via clássica: o complexo resultante C4b2a é a C3 convertase da via clássica, com capacidade de ligar-se a C3 e de clivá-lo proteoliticamente. A ligação ao C3 é mediado pelo componente C4b, e a proteólise é catalisada pelo fragmento C2a. 
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Complexo de ataque a membrana: as C5 convertases, geradas pela via alternativa ou pela clássica, iniciam a ativação dos componentes terminais do complemento, culminando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) que é citocida.
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As vias clássica e alternativa diferem nos primeiros passos, porém compartilham os mesmos passos tardios;
A MAC forma poros nas membranas plasmáticas que permitem o movimento livre de água e íons, resultando em lise osmótica.
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Via Comum
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Regulação das cascatas do complemento: 
Os mecanismos incluem reguladores das proteínas solúveis do plasma e reguladores integrais de proteínas de membrana. Isto assegura que a ativação do complemento não se processe no sangue ou nas células do hospedeiro.
A maioria dos mecanismos regulatórios é dirigida para controlar a atividade da convertase de C3.
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Regulação das cascatas do complemento: 
 A regulação da convertase de C3 envolve 2 mecanismos básicos. Estes são a aceleração do decaimento funcional, na qual é favorecida a dissociação do complexo convertase; e a proteólise da C3b e da C4b pelo fator I dependente de cofator.
Reguladores:
1) Inibidor de C1: é uma proteína plasmática que funciona para bloquear as atividades proteolíticas de C1. 
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Reguladores:
2) Fator I: é uma proteína plasmática que cliva C3b, C4b e seus produtos de degradação, inibindo, deste modo, posterior participação destas moléculas na formação da C3 convertase e da C5. O fator I é dependente dos cofatores ligados à membrana ou da fase fluida. O principal cofator é chamado proteína co-fator de membrana (MCP). Liga-se aos monômeros C3c e C4b e atua como cofator na proteólise mediada pelo fator I.
A presença da MCP nas membranas celulares dos mamíferos e sua ausência nas superfícies microbianas resulta em inibição seletiva da ativação do complemento nas células dos hospedeiros e não nos micróbios, e este é um modo que o sistema do complemento distingue o próprio do não-próprio.
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Reguladores:
3) Fator de aceleração do decaimento funcional (DAF): promove uma desestabilização dos complexos enzimáticos. É expresso na maioria das células, ligado covalentemente à superfície externa da membrana plasmática.
Funciona ligando-se às C3 convertases da via clássica ou alternativa e provocando a rápida liberação do Bb do C3b, ou do C2a do C4b.
Não é expresso por microrganismos. 
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Reguladores:
4) CD59: está presente na membrana plasmática de diferentes células nos mamíferos. Pode ser também encontrada na maioria dos fluidos corporais.
Pode ligar-se ao C8 e ao C9 e atuar incorporando-se nos complexos MAC em desenvolvimento depois da inserção do C5b-7 na membrana, inibindo a inserção do C9 na membrana e a subsequente adição de moléculas de C9.
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Principais Funções do Complemento
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Opsonização e Fagocitose
Microrganismos são revestidos com proteínas do complemento (opsoninas);
Fagocitose pela ligação dessas proteínas aos receptores específicos nos macrófagos e neutrófilos;
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Estimulação da Inflamação
Proteínas do complemento induzem inflamação quando atuam sobre:
Mastócitos- provocam liberação de mediadores vasoativos contidos nos grânulos – anafilotoxinas;
Células endoteliais- provocam o aumento da permeabilidade vascular e estimulam a expressão de moléculas de adesão;
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Neutrófilos- estimulam sua adesão às células endoteliais e produção de radicais livres (fagocitose); 
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Citólise 
Formação de complexo de ataque à membrana (MAC);
Lise osmótica (poros)
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Outras Funções
Complexos Ag-Ac podem depositar-se na parede dos vasos;
Causam lesão tecidual;
Proteínas do complemento ligando-se aos complexos Ag-Ac promovem solubilização e fagocitose desses complexos;
Proteínas do complemento enviam sinais para ativação dos linfócitos B (ativação da imunidade adquirida);
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