Sistema Complemento

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Sistema Complemento 
O sistema complemento tem o papel de 
proteger contra as infecções, regular processos 
inflamatórios, remover imunocomplexos, 
opsonização, lise de bactérias e vírus, etc. 
O nome complemento é derivado de 
experimentos de Jules Bordet, o qual 
demonstrou que se um soro fresco contendo 
anticorpo for adicionado a uma cultura de 
bactérias, as bactérias são lisadas. Porém, se o 
soro for aquecido a 56°C, ele perde sua atividade 
lítica. Portanto, ele concluiu que o soro continha 
um componente termossensível que 
complementa a função lítica dos anticorpos. 
O sistema complemento é ativado por 
microrganismos e/ou por anticorpos ligados a 
microrganismos. Sua ativação envolve a 
proteólise sequencial de várias proteínas. 
Os produtos de clivagem se tornam 
covalentemente ligados às superfícies celulares 
dos microrganismos ou aos anticorpos ligados 
aos microrganismos. Os subprodutos 
estimulam reações inflamatórias, funcionando 
como anafilotoxinas. 
Definições 
Existem várias definições diferentes 
envolvendo o sistema complemento. 
A C-ativação é a ativação do 
complemento, a qual envolve alterações nas 
proteínas do complemento. Vale ressaltar que no 
soro as proteínas estão inativas. 
A C-fixação é a utilização do 
complemento pelos complexos antígeno-
anticorpo, caracterizando o início da ativação da 
cascata enzimática. 
A C-inativação ocorre pela 
desnaturação de componentes do complemento, 
resultando em perda de atividade. 
Proteínas do Complemento 
As proteínas do complemento são 
marcadas numericamente com o prefixo C (C1, 
C2, C3) e os fatores são designados por letras 
do alfabeto (fator B, fator D). As proteínas que 
regulam o complemento possuem sua 
nomenclatura própria (como o C1-INH, DAF). 
Os componentes do complemento são 
sintetizados no fígado (C3, C6, C8 e B), por 
macrófagos (C2, C3, C4, C5, B, D, P e I) ou por 
neutrófilos (C6 e C7). 
Quando uma clivagem enzimática 
ocorre, a maior parte da molécula se liga ao 
complexo na membrana e a menor parte é 
liberada. Normalmente, a maior parte é a letra 
“b” (C3b, C4b, C5a) e a menor parte é a letra 
“a” (C3a, C4a, C5a). Porém, C2 é uma exceção 
a essa regra (C2a é a parte maior e C2b a menor). 
Vias de Ativação 
Existem três vias para ativação do 
complemento: clássica (ativada por anticorpos 
ligados a antígenos), alternativa (ativada por 
microrganismos) e a das lectinas (ativada ao se 
ligar em carboidratos de superfície em 
microrganismos). 
A via alternativa é a filogeneticamente 
mais antiga, mas todas resultam na clivagem de 
C3 e C5. As vias alternativas e das lectinas são 
mecanismos da imunidade inata, já a via 
clássica é um mecanismo da imunidade 
adaptativa. 
O evento central do sistema 
complemento é a geração da C3 convertase, que 
cliva C3 em C3a e C3b e a geração da C5 
convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. 
Via Clássica 
A via clássica é iniciada pela ligação do 
complexo C1 aos domínios Fc das moléculas de 
IgG ou IgM ligadas a antígenos. Essa via só 
pode ser ativada até que os anticorpos sejam 
produzidos, portanto, só pode ocorrer de 7 a 10 
dias após a infecção. 
O complexo C1 é um complexo proteico 
multimérico composto pelas subunidades C1q, 
C1r e C1s ligadas por cálcio. A subunidade C1q 
é constituída de um arranjo radial de seis cadeias 
com cabeças globulares ligadas a uma haste 
central responsáveis por se ligar a porção Fc do 
anticorpo. 
Estrutura de C1 e sua ligação ao anticorpo 
Somente anticorpos ligados a 
antígenos podem iniciar a via clássica, pois C1q 
deve se ligar a pelo menos duas porções Fc de Ig 
para ser ativada. Como cada IgG só possui uma 
região Fc, são necessárias duas moléculas de 
IgG para que C1q se ative. 
Por outro lado, só é necessária uma 
molécula de IgM ligada a antígeno para ativar 
C1q, visto que IgM é pentamérica. Porém, IgM 
livre não se liga ao C1q, pois suas porções Fc 
estão em configuração inacessível a C1q. Ao se 
ligar ao antígeno, IgM induz uma alteração 
conformacional nas porções Fc. 
Por ser pentamérica, a IgM é um 
anticorpo mais eficiente que IgG para ligação ao 
complemento. 
 
A ligação de C1q a região Fc de IgG ou 
IgM ativa C1r, a qual cliva e ativa C1s. C1s 
ativada cliva C4, gerando C4a e C4b. C4a é 
liberado e C4b se liga covalentemente ao 
complexo antígeno-anticorpo ou com a 
superfície a qual o anticorpo esteja ligado. 
Depois, C2 se liga com C4b e é clivado 
por C1s em C2a e C2b. C2b é liberado e C2a se 
liga a C4b, formando o complexo C4b2a. 
O complexo C4b2a é a C3 convertase da 
via clássica, sendo responsável pela clivagem de 
C3 em C3a e C3b. C3a é liberado e C3b se liga 
ao complexo, formando C4b2a3b. Vale 
ressaltar que C3b também pode atuar como uma 
opsonina. 
O complexo C4b2a3b é a C5 convertase 
da via clássica, capaz de clivar C5 na via lítica. 
Via das Lectinas 
A via das lectinas é ativada pela ligação 
de carboidratos microbianos a lectinas 
circulantes. Portanto, é uma via estimulada por 
PAMPs bacterianos. 
As lectinas são proteínas do tipo 
colágeno semelhantes C1q, podendo ser lectinas 
ligante de manose (MBL) ou ficolinas. MBL 
reconhece resíduos de manose e ficolina liga-se 
aos glicanos contendo N-acetilgliosamina. 
Ambas se ligam a serinas proteases associadas à 
MBL (MASPs), incluindo MASP-1 e MASP-2. 
As MASPs possuem funções homólogas 
a C1r e C1s, portanto, clivam C4 e C2. As etapas 
seguintes são idênticas a via clássica 
Quando MBL associa-se a MASP-1 e 
MASP-2, MASP-2 cliva C4, formando C4a e 
C4b. C4b se liga a superfície microbiana. 
Depois, MASP-2 cliva C2, formando C2a e C2b. 
C2a se liga a C4b, formando o complexo C4b2a 
(C3 convertase). C3 convertase cliva C3 em C3a 
e C3b. C3b se associa ao complexo C4b2a, 
formando o complexo C4b2a3b (C5 
convertase). C5 convertase cliva C5 na via lítica. 
Via Alternativa 
A via alternativa é a via evolutivamente 
mais antiga. Ela é desencadeada por 
componentes das paredes celulares microbianas, 
sendo resultada pela proteólise de C3. 
O C3 é clivada espontaneamente em 
C3a e C3b no plasma. O C3 contém uma ligação 
tioéster reativa que só aparece em C3b. 
Se o C3b não se ligar a nenhum 
microrganismo, ele permanece na fase fluida e 
a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada, 
tornando o C3b inativo. Porém, se o C3b se 
ligar às superfícies de microrganismos, ocorre 
uma ligação covalente de C3b à superfície 
celular por ligação tioéster, tornando o C3b 
ativo e iniciando a via alternativa. 
Ligações tioéster de C3b 
Se o C3b se ligar a uma molécula do 
hospedeiro, ocorre quebra do C3b graças ao 
fator H. O fator H interage com as células do 
hospedeiro e com isso as glicoproteínas ricas em 
ácido siálico aumentam sua ligação a C3b, 
permitindo a ativação do fator I, o qual destrói 
o C3b em iC3b e C3c. 
As paredes microbianas não possuem 
ácido siálico, por isso é possível a ligação 
normal do C3b. 
Depois que o C3b se adere à parede 
microbiana, o fator B se liga ao C3b. O fator B 
é clivado pelo fator D, liberando Ba e Bb. Bb 
permanece ligado ao C3b, formando o complexo 
C3bBb. C3bBb é a C3 convertase da via 
alternativa e atua clivando várias moléculas de 
C3, funcionando como um loop de 
amplificação, pois clivando mais C3 vai ter 
mais C3 convertase, o que gera ainda mais C3. 
Vale ressaltar que a properdina é 
responsável por estabilizar o complexo C3Bb, 
aumentando a vida útil do complexo para 30 
minutos, sendo o único fator de regulação 
positiva do complemento. 
Algumas moléculas de C3b geradas se 
ligam à própria C3 convertase, resultando na 
formação da C5 convertase (C3bBbC3b). 
Via alternativa 
Via Lítica 
A C5 convertase gerada pelas três vias 
inicia a ativação da via lítica, culminando com a 
formação do complexo de ataque à membrana 
(MAC). A C5 convertase cliva C5 em C5a e 
C5b. C5b se liga ao C6 plasmático e o 
complexo C5b, 6 seliga à membrana. Depois, 
C7 se liga ao C5b, formando o complexo C5b, 
6, 7 (C5b-7). C7 ligado pode penetrar na 
membrana. C8 também se liga ao C3b, se 
inserindo na membrana e formando o complexo 
C5b, 6, 7, 8 (C5b-8). Por fim, C9 se liga ao 
complexo C5b-8 e se polimeriza para formar 
poros na membrana, formando o complexo 
C5b-9. 
Esses poros permitem a livre circulação 
de água e íons no microrganismo, causando 
dilatação osmótica e ruptura das células. 
Complexo de ataque a membrana (MAC) 
Além de promover a lise do 
microrganismo, o MAC também é muito 
importante por seus efeitos pró-inflamatórios 
dos peptídeos C3a e C5a que são liberados. 
Esses peptídeos são anafilotoxinas, pois 
são capazes de desgranular mastócitos e 
estimular as plaquetas a liberarem moléculas 
vasoativas, estimulando a inflamação. 
Também são poderosos quimiotáticos 
para neutrófilos e macrófagos, podem 
aumentar a permeabilidade vascular e C3a 
pode matar bactérias. 
 
CR1 
O receptor de complemento do tipo 1 
(CR1) é responsável por promover a fagocitose 
de partículas opsonizadas por C3b e C4b e por 
remover imunocomplexos da circulação. 
Nos eritrócitos, o CR1 liga-se a 
imunocomplexos circulantes com C3b e C4b 
ligados, e os transportam para o fígado e baço 
para serem removidos do organismo por 
macrófagos. Com isso, os eritrócitos continuam 
a circular. 
Regulação do Complemento 
O sistema complemento é regulado para 
evitar sua ativação em células do hospedeiro e 
para limitar sua duração no microrganismos. Os 
reguladores do complemento podem ser 
proteínas de membrana celular: DAF (fator de 
aceleração do decaimento ou CD5), MCP 
(proteína cofator de membrana ou CD46), CR1, 
CR2, CD59 ou podem ser proteínas 
plasmáticas: fator H, C1 INH (inibidor de C1), 
fator I e C4BP (Proteína de ligação ao C4). 
A ativação do complemento precisa ser 
regulada, pois a ativação pode ser danosa para 
as células do hospedeiro e porque os produtos 
da degradação do complemento podem se 
difundir para células adjacentes e produzir lesão. 
A atividade proteolítica de C1r, C1s e 
MASP-2 é inibida pelo C1 INH, o qual 
mimetiza os substratos normais de C1r e de C1s. 
Quando C1q é ativado, o C1 INH é clivado e 
ligado a C1r e C1s, impedindo a ativação da via 
clássica. Também inibe a via das lectinas ao 
inativar o MASP-2. 
Inibição de C1 por C1 INH 
As C5 e C3 convertases também podem 
ser inibidas. Quando C3 é depositado nas células 
normais do hospedeiro ele pode se ligar a MCP, 
CR1, DAF e Fator H. C4b depositado nessas 
células é ligado por DAF, CR1, MCP e C4BP. 
Todas essas proteínas inibem a ligação de outros 
componentes da C3 convertase (Bb da via 
alternativa e C2a da via clássica). O Fator H 
inibe somente a ligação de Bb a C3b. Esses 
reguladores fazem essa inibição apenas em 
células do hospedeiro. 
Inibição da formação da C3 convertase 
A deficiência da enzima formadora do 
DAF leva a hemoglobinúria paroxística 
noturna, pois o DAF é expressado em células 
endoteliais e eritrócitos. 
O C3b e o C4b podem ser degradados 
pelo Fator I associado a cofatores (MCP, Fator 
H, C4BP e CR1). 
 
A inflamação induzida por C3a e C5a é 
regulada pela sua clivagem por 
carboxipeptidases plasmáticas. 
A formação do MAC é inibida pelo 
CD59, o qual se incorpora aos MACs que estão 
sendo montados após a inserção de C5b-8 na 
membrana, inibindo a adição de C9. 
A formação do MAC também é inibida 
pela proteína S, que se liga aos complexos C5b, 
6, 7, impedindo sua inserção em membranas 
celulares próximas. 
 
Regulação do MAC 
 
Existe uma hierarquia na inibição do 
complemento: CD59 > DAF > MCP. 
Funções do Complemento 
O sistema complemento possui diversas 
funções, como opsonização, estimular a 
inflamação, induzir a lise, etc. 
Na opsonização, C3b, iC3 ou C4b 
recobrem microrganismos por ligações 
covalentes, servindo como opsoninas. Os 
macrófagos e neutrófilos, por terem CR1 vão 
poder se ligar a essas proteínas, fagocitando o 
microrganismo. Microrganismos opsonizados 
por IgG e C3b ao mesmo tempo aumentam a 
eficiência da opsonização. 
Os fragmentos C5a, C4a e C3a 
(anafilotoxinas) induzem a inflamação. Eles 
induzem a desgranulação de mastócitos, com a 
liberação de mediadores vasoativos (histamina). 
O C5a é a anafilotoxina mais potente, 
pois estimula a motilidade, a adesão às células 
endoteliais, o burst respiratório e a produção de 
espécies reativas de oxigênio pelos neutrófilos, 
induz o aumento da permeabilidade vascular 
e a expressão de P-lectina e é o mediador mais 
potente de desgranulação de mastócitos. 
O MAC é extremamente importante para 
realizar a lise de organismos estranhos pela 
chamada citólise mediada pelo complemento. 
O sistema complemento pode aumentar 
a coagulação sanguínea e inibir a fibrinólise. 
C5a promove a expressão do fator tecidual e do 
inibidor do ativador de plasminogênio I. O fator 
de coagulação XII pode ativar a via clássica pela 
clivagem de C1 e a trombina age diretamente no 
C5 para gerar C5a. 
Sua função na quimiotaxia também 
deve ser ressaltada. O C5a atrai neutrófilos, 
eosinófilos, basófilos e macrófagos. C5b, 6, 7 
atrai neutrófilos e eosinófilos. C3a atrai 
eosinófilos e Bb atrai neutrófilos. 
Também promove a cicatrização após o 
processo inflamatório pela remoção de células 
apópticas e imunocomplexos. Células apópticas 
são removidas por fagocitose mediada pela 
opsonização do complemento. 
O C3d gerado de C3 pode ligar-se a CR2 
em células B e promover o início das respostas 
imunes humorais. 
Algumas funções do complemento