FARMACOCINÉTICA II

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09/04/2014 1
Universidade Federal de Pernambuco
Centro de Ciências Biológicas
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia 
FARMACOCINÉTICA 2 – METABOLISMO E ELIMINAÇÃO DAS 
DROGAS
Odair Alves da Silva
Recife
2014
Metabolismo
 Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são designados, em 
seu conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos.
 A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras importantes:
– Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.
– Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico.
– Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.
– Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito passível de excreção (aumentando a depuração 
renal ou biliar).
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Metabolismo
 Vias de metabolização
 As reações de biotransformação são classicamente de dois tipos: Fase I (reações de oxidação/redução) e fase II (conjugação/hidrólise).
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ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO
Fase I Fase II
Metabólito ativo
Metabólito inativo
Conjugado
Conjugado
Conjugado
Fármaco
Fármaco
Fármaco
Metabolismo
 Fase I (Reações de Oxidação/redução)
 Envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo
endoplasmático (RE) dos hepatócitos.
 Tipicamente, as reações de oxidação transformam o fármaco em metabólitos mais
hidrofílicos
 As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases
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Enzimas de oxidação
• Sistema de monooxigenase do citocromo P450 (CYP 450) (enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4)
• Sistema de monooxigenase continente de flavina
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Monoamina oxidase
• Co-oxidação por peroxidases
CYP 450
Metabolismo
 Fase I (Reações de Oxidação/redução)
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Metabolismo
 Fase I (Reações de Oxidação/redução)
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Metabolismo
 Fase II (Reações de Conjugação/hidrólise)
 Envolvem enzimas citosólicas ou do retículo endoplasmático (RE) dos hepatócitos.
 Os substratos dessas reações incluem compostos que já contêm grupos químicos apropriados para conjugação como hidroxila (-OH),
amina (-NH2) ou carboxila (-COOH).
 Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais polar e, quase sempre, farmacologicamente inativo.
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Enzimas de Conjugação
• Metil-transferase
• Glutationa S-transferases
• Sulfotransferases
• N-acetiltransferases
• Aminoácido N-aciltransferases
• UDP-glucoronil transferase
Metabolismo
 Fase II (Reações de conjugação/hidrólise)
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Metabolismo
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Metabolismo
 Indução e inibição do metabolismo
 Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas (através do aumento da transcrição ou 
diminuição da degradação) ou inibidas por diferentes compostos através de ligação direta à enzima.
 A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências:
– O fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo.
– Um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco coadministrado. 
– Pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos.
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Metabolismo
 Indução e inibição do metabolismo
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Metabolismo
 Indução e inibição do metabolismo
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Metabolismo
 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
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•Os extremos da idade apresentam grande influência sobre o metabolismo. Na criança por uma 
imaturidade do sistema de enzimas e no idoso por uma redução do fluxo sanguíneo hepático.
Idade
• Certas populações exibem polimorfismo ou mutações em determinados genes envolvidos ao 
metabolismo. Existem variações metabólicas em relação ao sexo (etanol, benzodiazepínicos, 
salicilatos e estrogênio)
Fatores genéticos e sexo
• Cirrose, hepatite, esteatose, câncer, hipertiroidismo, hipotireoidismo, etc.
Estados patológicos 
• Indução ou inibição enzimática por alimentos ou fármacos. Competição pela enzima de 
degradação, influência sobre a flora digestiva. 
Interação com alimentos e com outros fármacos
Eliminação
 A eliminação dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
 Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo através de excreção renal (mais comum) e biliar. 
 Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo TGI e são eliminados por excreção fecal. 
 Também pode haver quantidades mínimas de eliminação através das vias respiratória, dérmica, pela saliva, pelo leite, suor e 
lágrimas.
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Eliminação
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Eliminação
 Excreção renal
 A taxa de eliminação dos fármacos através dos rins depende do equilíbrio 
das taxas de filtração, secreção e reabsorção de um fármaco. 
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Eliminação
 Excreção renal
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A maioria das substâncias, exceto quando altamente ligadas às proteínas plasmáticas, 
ou maiores que 20.000 mg/mol atravessa livremente o filtrado glomerular.
Muitas substâncias, particularmente ácidos fracos e bases fracas, são ativamente 
secretadas no túbulo e, por conseguinte, são excretadas mais rapidamente.
As substâncias lipossolúveis sofrem reabsorção passiva por difusão através do túbulo, 
de modo que não são excretadas eficazmente na urina.
Devido à partição do pH, os ácidos fracos são excretados mais rapidamente na urina 
alcalina, e vice-versa.
Várias substâncias importantes são removidas predominantemente por excreção renal 
e tendem a causar toxicidade em indivíduos idosos e pacientes com doença renal.
Eliminação
 Excreção Biliar
 Os mecanismos que transportam estas substâncias para o interior 
das vias biliares são semelhantes aos mecanismos de transporte 
existentes nos rins.
 Muitas substâncias conjugadas nas reações do tipo II, 
principalmente os conjugados com compostos glicuronídeos, são 
eliminados por essa via. 
 Na luz do intestino delgado o fármaco pode ser reabsorvido e 
formar uma circulação enterohepática da droga
 A morfina, o cloranfenicol e o etinilestradiol são exemplos de 
drogas excretadas de forma conjugada através da bile. 
 O vecurônio que é bloqueador neuromuscular competitivo é 
excretado principalmente através da bile e de forma inalterada.
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Cinética de eliminação
 Depuração 
 É a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração 
plasmática do fármaco. 
 Volume de plasma que “limpo” do fármaco pelo rim por unidade de tempo. 
 É calculada a partir da concentração plasmática (Cp), da concentração 
urinária (Cur), e da velocidade do fluxo de urina (Vur).
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𝐶𝐿 =
𝐶𝑢𝑟𝑉𝑢𝑟
𝐶𝑝
Cinética de eliminação
 Meia-vida de eliminação
– Tempo durante o qual a concentração do fármaco no corpo é reduzida à metade.
– O conhecimento da meia-vida de eliminação de um fármaco permite calcular a frequência de doses necessária para manter a 
concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica. Tipos de cinética de eliminação
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Cinética de primeira ordem
• A velocidade de eliminação é 
diretamente proporcional a quantidade 
de fármaco presente no organismo.
Cinética de ordem zero
• O número de moléculas eliminadas por 
unidade de tempo permanece constante 
durante toda ou a maior parte do 
processo de eliminação.
Eliminação
 Dosagem terapêutica e frequência
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Eliminação
 Fatores que alteram a eliminação dos fármacos
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A eliminação dos fármacos podem ser afetada principalmente por fatores que alteram a distribuição e 
metabolismo dos fármacos citados anteriormente.
Fatores adicionais são as patologias hepáticas e renais, especialmente. Visto que são os principais órgãos 
de eliminação, podendo haver um aumento na eliminação, mas, normalmente, ocorre redução.
Referências bibliográficas
 PENILDON SILVA, Tratado de Faromacologia. 8.ed Guanabara Koogan. 2010, pp. 474-491.
 GOLAN D.E. PRINCÍPIOS de FARMACOLOGIA - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição. Guanabara Koogan. 2009, pp 131-145.
 RANG, DALE & RITTER. Farmacologia - (3ª e 4a e 5a ed) Português e (3ª ed) Inglês.
 As Bases Farmacológicas da Terapêutica - (Português ou Inglês)HARDMAN, J.G. & LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman’s. Edt. McGraw-Hill.
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