Farmacovigilância no Brasil e no Mundo

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FAMACOVIGILANCIA NO BRASIL E NO MUNDO
 ROMERO PINHEIRO
De acordo com o conceito da Organização Mundial de Saúde (OMS), a farmacovigilância é definida como “a ciência e atividades relativas à identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados ao uso de medicamentos”. 
Cabe à farmacovigilância identificar, avaliar e monitorar a ocorrência dos eventos adversos relacionados ao uso dos medicamentos comercializados no mercado brasileiro, com o objetivo de garantir que os benefícios relacionados ao uso desses produtos sejam maiores que os riscos por eles causados.
Além das reações adversas a medicamentos, são questões relevantes para a farmacovigilância: eventos adversos causados por desvios da qualidade de medicamentos, inefetividade terapêutica, erros de medicação, uso de medicamentos para indicações não aprovadas no registro, uso abusivo, intoxicações e interações medicamentosas. 
Para que um novo medicamento seja registrado na Anvisa, sua qualidade, eficácia e segurança devem ser comprovadas por meio de estudos clínicos realizados de acordo com padrões de evidência científica. Entretanto, embora retratem o perfil do medicamento de maneira satisfatória, esses estudos possuem certas limitações, especialmente no que se refere ao conhecimento sobre a segurança do produto. Isso porque existe uma limitação no número de indivíduos que participam de tais estudos e no tempo de exposição dos indivíduos ao tratamento. Ademais, alguns grupos populacionais, como crianças, gestantes e idosos são excluídos desses estudos devido a questões éticas. Após a comercialização do medicamento e a sua utilização por uma grande quantidade de indivíduos, eventos raros e eventos decorrentes de uma exposição em longo prazo passam a ocorrer.
Há casos registrados de problemas relacionados ao uso de medicamentos desde o final do século XIX, a exemplo de mortes súbitas causadas pelo uso de clorofórmio na anestesia e de icterícia causada pelo uso de arsênico no tratamento da sífilis. Entretanto, o marco histórico da farmacovigilância no mundo é dado pelo “desastre da talidomida” – milhares de casos de focomelia (rara malformação congênita) causados pelo uso da talidomida para prevenção de náuseas em mulheres grávidas nos anos 50 e 60. Após a retirada do produto do mercado, em 1962, foram registrados cerca de 4.000 casos, sendo 498 mortes durante ou após o parto. Uma revisão nos estudos realizados na fase de pré-comercialização do medicamento indicou que os dados haviam sido mal interpretados.
No Brasil, nas décadas de 60 e 70, surgiu a legislação sanitária de medicamentos que vigora até hoje, destacando-se a Lei Federal nº 6360/76, de 23 de setembro de 1976, que estabelece a transmissão de acidentes ou reações nocivas à autoridade sanitária competente. Em 1990, foi criada a Sociedade Brasileira de Vigilância de Medicamentos (SOBRAVIME), incentivando estudos sobre a vigilância de medicamentos e insumos farmacêuticos. Nesse mesmo período, Centros de Informações de Medicamentos, a exemplo do Grupo de Prevenção ao Uso Indevido de Medicamentos (GPUIM) – na Universidade Federal do Ceará – surgiram em algumas cidades brasileiras.  O GPUIM abrigou, mais tarde, o Centro de Farmacovigilância do Ceará (CEFACE). Em 1998, foi implantado, no Estado de São Paulo, o Programa Estadual de Redução de Iatrogenias, sob a coordenação do Centro de Vigilância Sanitária (CVS-SP). A partir de 2000, o envio de notificações de eventos adversos pelos detentores do registro de medicamentos à autoridade sanitária tornou-se compulsório no Estado.
No final da década de 90, com a aprovação da Política Nacional de Medicamentos e a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), institucionalizou-se a responsabilidade de estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica, além de regular, controlar e fiscalizar medicamentos de uso humano que representam risco à saúde pública, fato que viabilizou a implantação de um programa nacional de farmacovigilância. Esse programa hoje é coordenado pelo Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na área de farmacovigilância da Anvisa. Em 2001, o CNMM foi aceito como 62º membro efetivo do Programa Internacional da OMS.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) define reação adversa a medicamento (RAM) como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas”. Não são consideradas reações adversas os efeitos que ocorrem depois do uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais (toxicidade absoluta).
Reação adversa a medicamento também pode ser entendida como reação nociva e desagradável, resultante de intervenção relacionada ao uso de um medicamento, cuja identificação permite prever riscos de futura administração, assegurar a prevenção e tratamento específico, bem como determinar alteração da dose ou cessação do tratamento.
Reações adversas a medicamentos são classificadas com base em diferentes critérios. A classificação das reações adversas utilizada pelo Ceface (CENTRO DE FARMACOLOGIA DO CEARA), descrita pela OMS, categoriza as reações de acordo com a: 1) causalidade (definida, provável, possível, condicional e não relacionada) e 2) gravidade (leve, moderada, grave e fatal) (Quadro 1).
A classificação de RAM mais aceita atualmente foi proposta por Rawlins e Thompson que as agrupa em reações do tipo A ou previsíveis e reações do tipo B ou imprevisíveis.
As reações do tipo A resultam de uma ação ou de um efeito farmacológico exagerado e dependem da dose empregada, depois da administração de um medicamento em dose terapêutica habitual. São comuns, farmacologicamente previsíveis e podem ocorrer em qualquer indivíduo e, apesar de incidência e repercussões importantes na comunidade, a letalidade é baixa. Englobam reações produzidas por dose excessiva relativa, efeitos adversos e secundários, citotoxicidade, interações de medicamentos e características específicas da forma farmacêutica empregada. Podem ser tratadas por meio ajuste de doses ou substituição do fármaco.
As reações do tipo B caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relação às propriedades farmacológicas do medicamento administrado, e são incomuns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivíduos Susceptíveis e sendo observadas frequentemente no pós-registro. Englobam as reações de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e aquelas decorrentes de alterações na formulação farmacêutica, como decomposição de substância ativa e excipientes.
Esta classificação tem sido gradualmente estendida e denominada por outras letras do alfabeto, incluindo tipo C (reações dependentes de dose e tempo), D (reações tardias), E (síndromes de retirada), e tipo F (reações que produzem falhas terapêuticas).
É difícil fazer uma classificação das reações adversas conforme o seu mecanismo de produção, uma vez que considerações relevantes sobre mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos (do tipo de lesão anatômica, bioquímica, funcional, da localização da lesão, do subgrupo da população afetada) se sobrepõem. Outra classificação que auxilia o entendimento dos principais mecanismos de produção seria a que propõe seis diferentes tipos de reações indesejáveis:
1. Superdosagem relativa – Quando um fármaco é administrado em doses terapêuticas mas apesar disso suas concentrações são superiores às habituais, fala-se em superdosagem relativa. Dois exemplos ilustram bem esse conceito: a maior incidência de surdez entre pacientes com insuficiência renal tratados com antibióticos aminoglicosídeos e a intoxicação digitalíca em paciente com insuficiência cardíaca tratados com doses usuais de digoxina, uma vez que este paciente pode apresentar hipocalemia concomitante ou uma reduzida massa muscular, ou ainda, apresentara função renal diminuída o que diminui a excreção do glicosídeo. Ambas as situações se devem à alterações funcionais, que podem aumentar o risco de concentrações elevadas do fármaco no organismo.
2. Efeitos colaterais – São os inerentes à própria ação farmacológica do medicamento, porém, o aparecimento é indesejável num momento determinado de sua aplicação. É considerado um prolongamento da ação farmacológica principal do medicamento e expressam um efeito farmacológico menos intenso em relação à ação principal de uma determinada substância. Alguns exemplos: o broncoespasmo produzido pelos bloqueadores b -adrenérgicos, o bloqueio neuromuscular produzido por aminoglocosídeos, sonolência pelos benzodiazepínicos, arritmias cardíacas com os glicosídeos.
3. Efeitos secundários – São os devidos não à ação farmacológica principal do medicamento, mas como consequência do efeito buscado. Por exemplo, a tetraciclina, um antimicrobiano de ação bacteriostática poderá depositar em dentes e ossos, quando utilizada na pediatria, estas deposições podem descolorir o esmalte dos dentes decíduos assim como dos permanentes. A deposição óssea pode provocar redução do crescimento ósseo.
4. Idiossincrasia – Reações nocivas, às vezes fatais, que ocorrem em uma minoria dos indivíduos. Definida como uma sensibilidade peculiar a um determinado produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimático. Em geral considera-se que as respostas idiossincrásicas se devem ao polimorfismo genético. Um exemplo seria a anemia hemolítica por deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), um traço herdado na forma recessiva ligada ao sexo, esse tipo de anemia pode acontecer, por exemplo, em determinados indivíduos que utilizam a droga antimalárica primaquina. Esta droga é bem tolerada pela maioria dos indivíduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros do sexo masculino, a droga causa hemólise, que conduz a grave anemia.
5. Hipersensibilidade alérgica – Para sua produção é necessária a sensibilização prévia do indivíduo e a mediação de algum mecanismo imunitário. Trata-se de reação de intensidade claramente não relacionada com a dose administrada. Um exemplo seria a hipersensibilidade do tipo I- anafilaxia, uma resposta súbita e potencialmente letal, provocada pela liberação de histamina e de outros mediadores. As principais características incluem erupções urticariformes, edema dos tecidos moles, broncoconstricção e hipotensão.
6. Tolerância – É fenômeno pelo qual a administração repetida, contínua ou crônica de um fármaco ou droga na mesma dose, diminui progressivamente a intensidade dos efeitos farmacológicos, sendo necessário aumentar gradualmente a dose para poder manter os efeitos na mesma intensidade. A tolerância é um fenômeno que leva dias ou semanas para acontecer. Exemplo, tolerância produzido pelos barbitúricos reduzindo seu efeito anticonvulsivante.
Esta classificação não tem muita aplicabilidade clínica e epidemiológica. Alguns efeitos de importância clínica e sanitária são difíceis de serem enquadrados nesta classificação, sendo a teratogenia, um bom exemplo.
As RAM são mais comuns do que se pode esperar e nunca se pode garantir que um medicamento seja completamente seguro. A determinação precisa do número de RAM ocorridas é, entretanto, virtualmente impossível devido a dificuldade em se avaliar a relação de causalidade e pela baixa proporção de notificações de RAM. A variedade da gravidade e dos medicamentos pelos quais são causadas e dos sítios de ocorrência fazem da identificação de uma RAM um processo muito complexo.
De maneira geral, alguns dos seguintes aspectos devem ser observados na identificação e estabelecimento de validade de uma suspeita de RAM: existência de dados epidemiológicos prévios, relação temporal com o uso do fármaco, resposta diante da cessação e reintrodução do fármaco, identificação de causas alternativas, presença de alterações nos exames de laboratório ou na concentração plasmática do fármaco suspeito, ou de ambos.
Em farmacovigilância, o primeiro alerta que descreve o problema de segurança com o uso de um medicamento é denominado sinal, o que pode ser compreendido como comunicado de informação sobre uma possível relação causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo a relação desconhecida ou documentada previamente de maneira incompleta. Normalmente mais de uma notificação é necessário para gerar um sinal, dependendo da gravidade do caso e da qualidade da informação. A identificação do sinal é uma das metas mais importantes da farmacovigilância; todo o processo de avaliação de benefício risco depende da identificação eficiente de sinais, com base na notificação espontânea de RAM. Estas notificações são cuidadosamente estudadas e classificadas em uma base de dados. Um padrão é estabelecido por método científico de cálculo segundo tabelas de dados e isto dá uma ideia razoável dos sinais com probabilidade de se elevarem a efeitos adversos.
A notificação de suspeita de RAM é voluntária, portanto, sua prossecução depende totalmente do interesse e da responsabilidade do profissional com relação ao paciente atendido e com a saúde da sociedade. As autoridades sanitárias orientam para que sejam notificadas ao menos as RAM ocorridas com medicamentos recém-introduzidos no mercado, ou ainda que sejam fatais, ameaçadoras, incapacitantes, que resultem em internação ou aumento de permanência no hospital, que determinem anomalias congênitas, ou que sejam clinicamente graves.
Muitos fatores podem aumentar a possibilidade de uma reação medicamentosa adversa: o uso simultâneo de diversos medicamentos, a faixa etária do paciente (muito jovem ou muito idoso), gravidez, certas doenças e fatores hereditários.
Terapia Medicamentosa Múltipla
Tomar vários medicamentos de receita obrigatória ou de venda livre aumenta o risco de ocorrência de uma reação medicamentosa adversa. O número e a gravidade dessas reações aumentam desproporcionalmente com o número de remédios tomados. O uso do álcool, que é também uma droga, aumenta o risco. A revisão periódica, pelo médico ou farmacêutico, de todas as drogas que a pessoa está tomando pode reduzir o risco de reações indesejáveis52.
Idade
Bebês e crianças muito novas estão em especial risco de reações medicamentosas adversas porque a capacidade de metabolização das drogas nessas faixas etárias não está ainda completamente desenvolvida. Os recém-nascidos não podem metabolizar e eliminar o antibiótico cloranfenicol, por exemplo; os bebês que recebem essa droga podem sofrer a síndrome do bebê cinzento, uma reação séria e freqüentemente fatal52.
Tetraciclina, outro antibiótico, administrada a bebês e crianças novas durante o período de formação dos dentes (até aproximadamente 7 anos de idade) pode alterar permanentemente a cor do esmalte dental. Crianças com menos de 15 anos estão sob risco de sofrer a síndrome de Reye caso tomem aspirina quando estiverem gripadas ou com catapora. Pessoas idosas também estão sob alto risco de sofrer reação medicamentosa adversa, principalmente porque é provável que tenham numerosos problemas de saúde e, por isso, tomem vários remédios de venda livre e de receita obrigatória.
Além disso, algumas pessoas idosas apresentam uma tendência a fazer confusão em relação às instruções para o uso apropriado dos remédios. A função renal e a capacidade de eliminação de drogas do corpo declinam com a idade; esses problemas freqüentemente são complicados pela desnutrição e desidratação. Pessoas idosas tratadas com remédios que podem causar tontura, confusão e comprometimento da coordenação correm maior risco de sofrer quedas e de fraturar ossos. Entre os medicamentos que costumam causar esses problemas, estão muitos dos anti-histamínicos, sedativos, ansiolíticos e antidepressivos.
Gravidez
Muitos medicamentos representam risco para o desenvolvimento normal do feto. Tanto quanto possível, mulheres grávidas não devem tomar remédios, especialmente durante o primeiro trimestre. O médico deve supervisionar o uso de qualquermedicamento de receita obrigatória ou de venda livre durante a gestação. Drogas sociais ou ilícitas (álcool, nicotina, cocaína e narcóticos como a heroína) também trazem riscos para a gestação e para o feto.
Outros Fatores
As doenças podem alterar a absorção, o metabolismo e a eliminação dos medicamentos, assim como a resposta do organismo às drogas. A hereditariedade pode conferir maior suscetibilidade aos efeitos tóxicos de certos medicamentos. Ainda permanece muito pouco explorado o campo das interações entre a mente e o corpo, incluindo aspectos como atitude mental, pontos de vista, crença em si próprio e confiança no médico.
Criado em 1968, o Programa Internacional de Monitoramento de Drogas da OMS é gerenciado pelo Uppsala Monitoring Centre (UMC), em Uppsala (Suécia), e reúne 83 países-membros. Os países precisam manter um programa nacional de coleta de relatos espontâneos de reações adversas a medicamentos e se comprometer a remeter as informações coletadas para a base de dados mundial do UMC. Os membros podem consultar livremente essa base, que acumula mais de 3,7 milhões de relatos e na qual a identidade dos pacientes e dos notificadores nunca é revelada. Se a freqüência da reação adversa ultrapassar o limite de segurança, o UMC envia um sinal para todos os países-membros, bem como para a OMS.
Voltando-se para os recursos farmacoterapêuticos empregados no país, verifica-se que vários medicamentos, cuja venda foi condenada em outros países, são comumente utilizados por nossa população. Verifica-se também que, embora provas científicas apontem para a retirada desses medicamentos do mercado, ainda assim se faz necessário que dados farmacoepidemiológicos de caráter local sejam fornecidos pela rede de saúde, tendo em vista melhorar a eficiência da regulação de medicamentos no país. Desta forma, pode-se contribuir para que os medicamentos utilizados pela sociedade brasileira sejam eficazes e seguros.
BIBLIOGRAFIA
http://portal.anvisa.gov.br/o-que-e-farmacovigilancia-
http://www.medicinanet.com.br/conteudos/biblioteca/2545/reacoes_adversas_a_medicamentos.htm
http://www.scielo.br/pdf/rpc/v36n4/a03v36n4.pdf
http://www.ebah.com.br/content/ABAAABIYwAB/trabalho-farmacologia-sobre-reacoes-adversas