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Sistema Imunológico Lucas P. Carvalho Sistema Imune • Conjunto de células, moléculas e órgãos responsáveis pela imunidade. • Imunidade: proteção contra infecção. • AnCgeno é uma parCcula capaz de induzir resposta imune. • AnEcorpos são glicoproteínas capazes de se ligar a anCgenos. Componentes do sistema imune • Órgãos: medula óssea, Emo, baço, linfonodos, MALT. • Células: monócitos, macrófagos, células dendríEcas, células NK, linfócitos, neutrófilos, basófilos, mastócitos e eosinófilos. • Proteínas: anEcorpos, complemento, fase agúda, citocinas e quimiocinas. Funções do sistema imune • Proteger contra agentes infecciosos. • Inflamação: fase efetora da resposta imune. – Aguda (neutrófilos). – Crônica (fagócitos mononucleares e linfócitos). • OBS: uma resposta exacerbada pode causar dano tecidual (hipersensibilidades, inflamação, doenças auto-‐imune). Hematopoiese Células NK/T Dendríticas Órgãos Linfóides Órgãos linfóides centrais ou primários: -‐ Medula óssea -‐ Timo Órgãos linfóides periféricos ou secundários: -‐ Baço -‐ Linfonodos -‐Tecidos linfóides associados à mucosa ( MALT ) 8 Principais órgãos linfóides e suas localizações O Emo A medula óssea Linfonodos Uma cadeia como exemplo. O baço “MALT”: apêndice, placas de Peyer, tonsilas... GRANT, 1993 Mφ Th2Th2 Th1Th1 CD8CD8 EOEO BB EOEO N Mφ Aderência ao epitélio Infecção local Disseminação linfática Imunidade adaptativa Barreira mecânica, química e biológica Fagócitos, proteínas de fase aguda, complemento e ativação de células gd, células NK (0 a 96 horas) Fagócitos, celulas APC migram para linfonodos, RI adaptativa iniciada (> 96 horas) Anticorpos, Citocinas (Celulas T) Citotoxicidade Estágios de penetração de microrganismos nos tecidos Localização X Imunidade Imunidade Inata • A imunidade inata é responsável pela resposta imune inicial que previne a infecção do hospedeiro e pode muitas vezes eliminar o patógeno sem o auxílio da resposta imune adaptaEva. • ParEcipação de monócitos, macrófagos, células dendríEcas e células NK/T Quimiocinas • São produzidas por leucócitos, células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos. • MúlEplas ações e ações sobrepostas. • Atuam através de receptores: um receptor pode interagir com diferentes quimiocinas, e uma quimiocina pode se ligar a deferentes receptores. Mφ Th2Th2 Th1Th1 CD8CD8 EOEO BB EOEO N Mφ Aderência ao epitélio Infecção local Disseminação linfática Imunidade adaptativa Barreira mecânica, química e biológica Fagócitos, proteínas de fase aguda, complemento e ativação de células gd, células NK (0 a 96 horas) Fagócitos, celulas APC migram para linfonodos, RI adaptativa iniciada (> 96 horas) Anticorpos, Citocinas (Celulas T) Citotoxicidade Estágios de penetração de microrganismos nos tecidos Fases da resposta imune celular • Reconhecimento de anDgenos. • AGvação de células efetoras. • Efetora -‐ Secreção de proteinas e destruição de patógenos. • Resolução -‐ Apoptose e memória. Mecanismos Efetores da Imunidade Celular § Ativação dos macrófagos por citocinas produzidas pelas células TCD4+. § Morte das células infectadas por células TCD8+ através do mecanismo da apoptose. Diferenciação de linfócitos T CD4 AGva macrófagos Proliferação de linfócitos B / Induz Th2 AGva eosinófilos / EsGmula produção de anGcorpos Aumenta o peristalGsmo Induz recrutamento de neutrófilos Citocinas reguladoras da resposta imune Th1 Th2 Microorganism disseminaGon Immunopathology Balance Th1 / Th2 in intracellular parasiGc diseases Cytokine environment IFN-‐γ / TNF-‐α / IL-‐17 / IL-‐4 / IL-‐5 / IL1-‐3 Regulatory cells / cytokines IL-‐10 / TGF-‐b / IL-‐27 Co-‐infecGons Cell-mediated immunopathology in leprosy Th2 Th1 Resposta imune na leishmaniose IFN-‐γ: < 20 pg/ml 2639 ± 1245 pg/ml < 20 pg/ml Carvalho EM, 1998 Leishmaniose Visceral Leishmaniose cutânea Leishmaniose cutânea difusa Evasão da imunidade mediada por helmintos Imunosupressão S. mansoni infection modulates cytokine production in asthma Asma Asma S. mansoni/Helm 0 100 200 300 Pr od uç ão d e IL -1 0 in du zi da po r D . p te ro ny ss in us (p g/ m l) IL-10 p<0.001 Asma Asma S. mansoni/Helm 0 250 500 750 1000 1250 Pr od uç ão d e IL -5 in du zi da po r D . p te ro ny ss in us (p g/ m l) IL-5 p<0.01 S.mansoni infecGon down-‐modulates IFN-‐γ producGon in paGents vaccinated with tetanus toxoid Schistosomiasi s Uninf ected Control 0 250 500 750 1000 I F N - γ l e v e ls ( p g / m l ) Sabin et al, 1996 S. mansoni Without S. mansoni Grupos IFN-‐γ IL-4 IL-5 IL-13 HTLV-‐1 and S.stercoralis S.stercoralis w/o HTLV-‐1 P value 2386 ±485 132 ±74 174 ±98 257 ±203 245 ±79 641 ±145 732 ±141 832 ±141 P <.001 P <.05 P <.001 P <.05 HTLV infecEon modulates immune responseto S. stercoralis Imunidade a Fungos • Devido a diferentes localizações dos fungos em processos infecciosos, a resposta imune é a mesma dos processos Cpicos para agentes intra e extracelulares. • Resposta mediada por neutrófilos e macrófagos • Resposta celular em infecções por fungos intracelulares • Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis. • Produção de anEcorpos opsonizantes – importante para a neutralização e aEvação do complemento. Candida albicans • Distribuição mundial com envolvimento to trato digesEvo e vaginal. • C. albicans é responsável por mais de 90% das infecções. • 75% das mulheres irão experimentar pelo menos um episódio de candidíase vaginal em sua vida reproduEva. • A candidíase vaginal recorrente* ocorre em 5% das mulheres com candidíase. * Candidíase vaginal recorrente: no mínimo 4 episódios de candidíase vaginal em um ano. Concentração de IFN-‐γ de pacientes com candidíase vaginal recorrente em culturas esEmuladas com anCgeno de C. albicans, PPD e TT * Mann-Whitney 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 C. albicans PPD TT p=0,011 p<0,001 C o n c e n t r a ç ã o d e I F N - γ( p g / m l ) Efeito da neutralização de IL-‐4 ou IL-‐10 na produção de IFN-‐γ de 7 pacientes com candidíase vaginal recorrente 0 250 500 750 1000 1250 1500 Ag Ag + α IL-4 Ag + α IL-10 C o n c e n t r a ç ã o d e I F N - γ ( p g / m l ) * Mann-‐Witney p=0,0032 p>0,05 Imunidade a Vírus: Mecanismo efetor dos linfófitos TCD8+ HepaEtes virais HepaGtes • Hepatites Virais - Hepatite A - Hepatite B - Hepatite C • Hepatite não A não B não C - Hepatite D - Hepatite E - Hepatite F (Rhesus) - Hepatite G (mutante do vírus C da hepatite) • Outras - Hepatite medicamentos - Hepatite autoimune (HAI) Explique do ponto de vista imunopatológico o gráfico abaixo que é representaEvo de um indivíduo com hepaEte aguda pelo vírus B IFN-γ Carga viral Transaminases Tempo C on ce nt ra çã o Vírus da dengue http://www.biken.osaka-u.ac.jp/rcc/Thai/virus/dengue/index.html Resposta Humoral na Dengue Acentuação da infecção dependente de anGcorpo: Teoria do enhancement Vírus da Dengue FcγRI e FcγRII Ac IgG Células não infectadas (macrófagos, neutró- filos e células dendríticas, células B, mas- tócitos) Células infectadas Ac produzidos na 1a.infecção não conseguem neutralizar o vírus e aumenta a entrada do vírus nas células. D. Spencer Carney and Michael Gale Jr. 2006
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