Imunologia Apostila

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Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Medicina (BETIM)
Roteiro da Disciplina de 
IMUNOLOGIA e 
IMUNOPATOLOGIA MÉDICA
2o período de Medicina
Prof. PAULO EDUARDO ALENCAR DE SOUZA
 
MEDICINA 
IMUNIDADE INATA (NATURAL)
(linha inicial de defesa contra microrganismos)
• mecanismos que existem antes da infecção
• resposta rápida contra microrganismos
• reage sempre do mesmo modo a infecções repetidas
• especificidade para macromoléculas comuns a diversos 
grupos de patógenos
COMPONENTES:
- barreiras físicas e químicas (epitélio e suas 
substâncias) - células fagocitárias (neutrófilos e 
macrófagos)
- células NK (natural killer)
- proteínas do sangue (sistema do complemento)
- citocinas
INDUTORES:
- estruturas comuns a grupos de microrganismos 
IMUNIDADE ADQUIRIDA (ESPECÍFICA)
(linha especializada de defesa contra m.o.)
• mecanismos estimulados pela infecção
• resposta lenta contra microrganismos
• aumenta em magnitude e capacidade defensiva 
em infecções repetidas (memória)
• grande especificidade para distintas 
macromoléculas
COMPONENTES:
- linfócitos (T e B)
- anticorpos
- citocinas
INDUTORES:
- antígenos microbianos e não-microbianos
SISTEMA 
INTEGRADO
1 - a resposta inata estimula e influencia a natureza da resposta específica
2 - a resposta específica utiliza os mecanismos da imunidade inata na eliminação de microrganismos
INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
Imunidade (“immunitas”)  reação do organismo contra microorganismos e substâncias “estranhas” 
(macromoléculas: proteínas, polissacarídeos).
Sistema imune  é o conjunto de células e moléculas responsáveis pela imunidade. 
Resposta imune  resposta coordenada dessas células e moléculas frente a presença de substâncias 
“estranhas” no organismo.
Imunologia  estudo da imunidade, abordando eventos celulares e moleculares que ocorrem nas respostas 
imunes.
1
Antígeno →
Antígeno estranho →
Antígeno próprio →
LB
LT
antígeno
Macrófago (MØ) Linfócitos
2
IMUNIDADE 
INATA E 
ADQUIRIDA
PAMPs (nos microorganismos)
A B C A B C
Diferentes espécies bacterianas
manose
antígeno específico
A B C
Receptores para PAMPs (macrófagos)
3
Células e moléculas do sistema imune
4
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS
IMUNIDADE CELULAR
(mediada por linfócitos T que produzem citocinas e
enzimas líticas)
alvo: microrganismos intracelulares.
IMUNIDADE HUMORAL
(mediada por linfócitos B que produzem anticorpos)
alvo: microrganismos extracelulares e toxinas.
Linfócitos  reconhecem os antígenos estrangeiros (receptores 
de antígenos: Ig e TCR)
• linfócitos B  produzem anticorpos
• linfócitos T auxiliares (CD4+)  produzem citocinas 
• linfócitos T citolíticos (CD8+)  produzem enzimas que causam lise celular
Células auxiliares (acessórias)  apresentam os antígenos e ativam os linfócitos 
• células dendríticas, monócitos/macrófagos
TCR
TCR
Ig
COMPONENTES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
5
Soro (líquido contendo anticorpos)
vacina
Ex.: poliomielite, 
hepatite B.
Ex.: antiofídico, anti-rábico.
IMUNIZAÇÃO ATIVA e PASSIVA
IMUNIDADE 
PASSIVA
• transferência de 
soro ou células 
(linfócitos) de uma 
pessoa imunizada 
para outra.
IMUNIDADE 
ATIVA
• induzida pela 
exposição ao 
microrganismo
CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS
1 - ESPECIFICIDADE: cada linfócito reconhece um único tipo de antígeno.
2 - DIVERSIDADE: existem bilhões de linfócitos com receptores de antígenos diferentes (repertório).
3 - MEMÓRIA: a resposta a infecções subsequentes pelo mesmo microrganismo (resposta secundária) é
mais rápida e mais intensa que a primeira (resposta primária).
4 - ESPECIALIZAÇÃO: diferentes microrganismos são combatidos por mecanismos efetores distintos.
5 - AUTOLIMITAÇÃO: a resposta imune desaparece com o decorrer do tempo e o sistema imune retorna ao
estado de repouso (eliminação do antígeno).
6 - TOLERÂNCIA AO PRÓPRIO: o sistema imune não reage contra as substâncias do próprio indivíduo
Resposta primária (5 a 10 dias)
Respostas secundárias (1 a 3 dias)  mais rápidas, mais intensas, mais potentes.
SELEÇÃO 
CLONAL
Repertório: o indivíduo possui 
diferentes linfócitos (clones), 
capazes de reconhecer 
diferentes antígenos
Seleção clonal: o linfócito 
(clone) que reconhece o 
antígeno é selecionado para 
proliferar e expande sua 
população (expansão clonal).
FASES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
1 - RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO: seleção de clone de linfócito específico para o antígeno
2 - ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS: proliferação celular (mitose) e diferenciação: 
- LB  plasmócito - LT auxiliar e citolítico  células efetoras
3 - FASE EFETORA: linfócitos e anticorpos levam à eliminação do antígeno
4 – HOMEOSTASIA: apoptose dos linfócitos ativados
5 – MEMÓRIA: alguns linfócitos T e B específicos para o antígeno sobrevivem
6
7
Ig
TCR
TCR
(LT CD4+)
(LT CD8+)
LT
LT
LB
CÉLULAS E TECIDOS 
DO SISTEMA IMUNE
LINFÓCITOS (LB e LT)
8
ORIGEM MATURAÇÃO ATIVAÇÃO
Medula
óssea
linfócitos 
imaturos
Medula óssea (LB)
Timo (LT)
Linfonodos
Baço
linfócitos maduros e 
virgens (inativos)
(virgem)
(virgem)
CÉLULAS ACESSÓRIAS
São células apresentadoras de antígeno profissionais – APC profissionais
Fagócitos mononucleares (macrófagos)
9
Células dendríticas (originadas da medula óssea)
Células dendríticas imaturas  epitélio da pele (céls Langerhans), do TGI e do Trato respiratório.
- captam antígenos nos epitélios e migram para os linfonodos.
Células dendríticas maduras  região de LT nos linfonodos e estroma da maioria dos órgãos.
- apresentam antígenos para linfócitos T.
Células dendríticas foliculares  centros germinativos de folículos linfóides, do baço e dos 
tecidos linfóides das mucosas.
- captam antígenos ligados a anticorpos ou a proteínas do complemento e os exibem para os 
linfócitos B.
Funções: IMUNIDADE INATA
- Fagocitose
- Produção de citocinas
IMUNIDADE ADQUIRIDA
- Fagocitose
- Apresentação de antígeno para LT
- Produção de citocinas
TECIDOS LINFÓIDES
- Órgãos linfóides primários (medula óssea e timo)  produção e maturação de linfócitos.
- Órgãos linfóides secundários ou periféricos (linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e 
sistema imune das mucosas)  ativação de linfócitos.
1- Medula óssea (ossos chatos)  hematopoiese
10
2- Timo (mediastino anterior)
 local de maturação de linfócitos T (expressão dos receptores para antígenos - TCR)
 local de diferenciação de linfócitos T em:
- LT auxiliar (CD4+)
- LT citolítico (CD8+)
* CD (grupo de diferenciação)  refere-se a 
moléculas utilizadas para identificar 
subpopulações celulares
- LT no timo são chamados timócitos.
3- Linfonodos (agregados nodulares ricos em linfócitos, ao longo dos vasos linfáticos)  sítio 
onde a resposta imune adquirida contra antígenos é iniciada.
SISTEMA LINFÁTICO: COLETOR E 
DIRECIONADOR DE ANTÍGENOS PARA OS 
LINFONODOS
11
Células de Langerhans: rede 
de captura de antígenos que 
entram pela pele
Linfócitos intraepiteliais (CD8+)
Linfócitos (CD4+ e CD8+) 
e macrófagos perivasculares
Placa de Peyer 
(intestino delgado): 
tecido linfóide organizado
(folículo linfóide)
Células M (membranosas):
transporte de antígenos do 
lúmen para a placa de Peyer
4- Baço (sítio onde a resposta contra antígenos e microorganismos presentes no sangue é iniciada).
POLPA VERMELHA
(hemácias, macrófagos, 
linfócitos, céls. dendríticas, 
plasmócitos)  área de 
fagocitose de 
microorganismos e de 
partículas do sangue.
5- Sistema imune cutâneo
6- Sistema imune das mucosas (TGI e Trato respiratório)  responder de maneira ótima a 
antígenos inalados e ingeridos.
*Folículos linfóides dispersos, tonsilas palatinas, tonsilas linguais, amídalas faríngeas.
12
POLPA 
BRANCA
Tonsila faríngea
(adenóide)
Tonsila palatina (amígdala)
Tonsila lingual
ANEL DE WALDEYER
Folículos 
linfóides
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http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=waldeyer+ring&source=images&cd=&cad=rja&docid=uR58UI3_b2Qm1M&tbnid=kBEkHIdcpR2XTM:&ved=&url=http%3A%2F%2Fwww.studyblue.com%2Fnotes%2Fnote%2Fn%2Fan3-07-nasal-cavity-parasinuses-and-nasopharynx%2Fdeck%2F1201048&ei=jqJsUeicIePR0wHVv4CoBg&bvm=bv.45175338,d.dmQ&psig=AFQjCNHyM4GqGSQvtzENd9J_nZiQMgQB8Q&ust=1366160398955778http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=waldeyer+ring&source=images&cd=&cad=rja&docid=uR58UI3_b2Qm1M&tbnid=kBEkHIdcpR2XTM:&ved=&url=http%3A%2F%2Fwww.studyblue.com%2Fnotes%2Fnote%2Fn%2Fan3-07-nasal-cavity-parasinuses-and-nasopharynx%2Fdeck%2F1201048&ei=jqJsUeicIePR0wHVv4CoBg&bvm=bv.45175338,d.dmQ&psig=AFQjCNHyM4GqGSQvtzENd9J_nZiQMgQB8Q&ust=1366160398955778
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167569998013073
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167569998013073
14
LB 
virgem
LT 
virgem
Movimento dos linfócitos entre diferentes sítios anatômicos (corrente sanguínea 
e linfática, órgãos linfóides, sítio de inflamação):
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS
Homing (endereçamento linfocitário)  processo pelo qual determinadas subpopulações 
de linfócitos entram em determinados tecidos e outras não.
Dependente da expressão diferencial de moléculas de adesão pelos linfócitos e endotélio.
*Recirculação de linfócitos B (virgens e ativados)  semelhante aos LT
Permanecem por longo tempo nos órgãos linfóides, produzindo anticorpos que caem na circulação 
sanguínea alcançando todas as regiões do corpo.
endotélio
Linfócitos aderidos à 
superfície endotelial
Corte transversal de vênula
15
CITOCINAS
São polipeptídeos produzidos em resposta aos microorganismos e a outros antígenos que
medeiam e regulam as reações imunes e inflamatórias.
Propriedades gerais
- suas ações são pleiotrópicas (uma citocina têm múltiplos efeitos sobre diversos tipos celulares) ou 
redundantes (múltiplas citocinas exercem o mesmo efeito);
16
citocina
receptor
- desempenham suas funções se ligando a 
receptores específicos nas células alvo;
- a resposta da célula à citocina geralmente 
envolve a transcrição de genes (proliferação 
celular, produção de citocinas ou enzimas, etc.).
LT
LB
- diferentes citocinas 
podem ter efeito
antagônico ou 
sinérgico;
- podem ter efeito 
autócrino, parácrino
ou endócrino;
Ativação de 
macrófagos
IMUNIDADE INATA
Defesa inicial contra infecções.
Propriedades gerais
 Macrófago é a principal célula da imunidade inata.
Possui receptores para moléculas que não são
encontradas nas células do hospedeiro (PAMPs):
- resíduos de manose nas glicoproteínas (bactérias);
- RNA de fita dupla (vírus);
- LPS e carboidratos complexos (bactérias e fungos).
 Fagócitos (neutrófilos e macrófagos)  função de fagocitar e
destruir os microorganismos:
- neutrófilos: presentes na circulação sanguínea;
 Células matadoras naturais (natural killer – NK)  subpopulação de linfócitos que secretam
IFN-g e matam células tumorais e infectadas por vírus.
 Sistema do Complemento  conjunto de proteínas presentes no sangue em uma forma inativa
que, ao saírem doas vasos junto com o plasma, tornam-se ativadas no tecido extravascular,
estimulando a inflamação e combatendo microorganismos.
17
Componentes do sistema imune inato
 Barreiras epiteliais  integridade das
superfícies epiteliais impede a penetração de
microorganismos (pele, TR e TGI).
- epitélio produz defensinas que matam vários
tipos de fungos e bactérias.
- macrófagos: presentes em condições normais no tecido conjuntivo
(monócitos do sangue são recrutados para sítios de infecção).
monócitos (sangue)  macrófagos (no tecido extravascular)
Monócito
Citocinas mediadoras e reguladoras da imunidade inata
TNF-a (fator de necrose tumoral alfa)
- produzido por macrófagos ativados pelo LPS (outras células: LT, NK e mastócitos);
- principal citocina inflamatória.
FUNÇÕES:
- estimula expressão de MAd 
no endotélio;
- ativa leucócitos;
- induz produção de 
quimiocinas por macrófagos 
e endotélio.
Recrutamento de 
neutrófilos, macrófagos e 
LT para sítio de 
inflamação
IL-1 (interleucina-1)
- produzida por macrófagos ativados por LPS ou TNF.
FUNÇÕES: Aumentar expressão de moléculas de 
adesão (MAd) na superfície do endotélio.
18
QUIMIOCINAS
Polipeptídeos (mais de 50 tipos) que estimulam a migração de leucócitos do sangue para os tecidos. 
- produzidas por diversos tipos celulares (endotélio, epitélio, fibroblastos, etc.) estimulados por 
microorganismos ou por TNF e IL-1.
FUNÇÕES: recrutam leucócitos para os sítios de infecção;
Diferentes quimiocinas atuam sobre diferentes leucócitos e, assim, controlam a composição do 
infiltrado inflamatório: 
- IL-8 recruta preferencialmente neutrófilos
- eotaxina recruta preferencialmente eosinófilos
IL-12
- produzida por macrófagos e 
células dendríticas ativados.
FUNÇÕES: estimula a produção 
de IFN-g e a ativação de células 
NK e linfócitos T.
IL-12 é produzida nas 
reações da imunidade inata 
e estimula respostas da 
imunidade adquirida que 
protegem o hospedeiro 
contra o microorganismo.
IL-10 (citocina imunossupressora)
- produzida por macrófagos ativados e por LT, funcionando como feedback negativo.
FUNÇÕES:
- Inibidora da atividade de macrófagos (produção de citocinas, apresentação de antígenos, etc.).
19
IFN-g (interferon gama)
- produzido por células natural killer (NK) 
e linfócitos T.
FUNÇÕES: principal ativador de 
macrófagos (estimula atividade 
icrobicida).
FUNÇÕES: inibição 
da replicação viral
Papéis das citocinas na 
imunidade inata e na inflamação
20
INTERFERONS TIPO I (IFN-a e IFN-b)
- produzidos por macrófagos e outras células em 
resposta à infecção viral.
Combate à 
infecção viral
Fagocitose e 
destruição dos 
microorganismos
 expressão de MAd no endotélio 
(recrutamento e ativação de leucócitos)
Fagocitose e 
destruição dos 
microorganismos
INFECÇÃO 
BACTERIANA
M
Monócitos 
Neutrófilos
Células NK
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE INATA
Recrutamento dos leucócitos para os sítios de infecção
IL-1 e TNF-a estimulam a expressão de moléculas de adesão (MAd) e a secreção de quimiocinas pelas 
células endoteliais.
21
Fagocitose
Morte dos 
microorganismos 
extracelulares
Explosão respiratória 
processo de produção de
intermediários reativos do
oxigênio (ROI) e óxido
nítrico (NO).
Citocinas e produtos 
microbianos estimulam a 
fagocitose e a explosão 
respiratória nos fagócitos.
MECANISMOS 
EFETORES
Células NK ativadas pelas citocinas (IL-12), matam células infectadas por vírus 
que não expressam moléculas de MHC-I em sua membrana.
Morte das células infectadas por vírus
Aumento da permeabilidade vascular
Mediadores (prostaglandina, histamina) liberados pelas células no local da infecção estimulam 
aumento da permeabilidade vascular e saída de proteínas do Sistema do Complemento.
22
Proteínas do Complemento se ligam na 
superfície do microorganismo e se 
tornam ativadas
PGE2
Vaso sanguíneo bactéria
Células expressando MHC-I não são mortas pelas células NK
Alguns vírus ao 
infectarem células inibem 
a expressão do MHC-I
Enzimas matam a célula-
alvo e destroem o vírus
bactéria
Lise bacteriana
M
23
Qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo (Ig) ou 
por um receptor de linfócito T (TCR).
Anticorpos  podem se ligar a qualquer tipo (lipídio, proteína, carboidrato) e tamanho (macro ou 
micromoléculas) de substância.
ANTÍGENO
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
MHC: locus do DNA contendo genes polimórficos que codificam proteínas (moléculas de MHC).
Moléculas de MHC: têm função de apresentar antígenos para os linfócitos T.
Moléculas de MHC-I  codificadas por 3 
genes diferentes HLA-A, HLA-B e HLA-C
(temos 6 tipos de moléculas de MHC-I 
expressas em cada célula).
Moléculas de MHC-II  codificadas por 3 
genes diferentes HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ
(temos de 10 a 20 tipos de moléculas de MHC-II 
expressas em cada célula).
Fenda comporta peptídeos de 10 a 30 aminoácidos
Moléculas de MHC de classe I (MHC-I)  apresentam antígenos para linfócitos T CD8+
Moléculas de MHC de classe II (MHC-II)  apresentam antígenos para linfócitos T CD4+
Fenda comporta peptídeos de 8 a 11 aminoácidos
Receptor do LT (TCR)  se 
liga somente a peptídeos
(pequenas seqüências deaminoácidos).
próprios
estranhos
Antígenos
Tanto a molécula de MHC quanto o peptídeo 
interagem com o receptor da célula T (TCR)
Os aminoácidos do 
peptídeo são responsáveis 
pela especificidade fina do 
reconhecimento do 
antígeno.
MHC
TCR
peptídeo
* Os peptídeos se ligam à fenda do MHC 
em conformação linear – estendidos.
Interação dos 
aminoácidos do 
peptídeo com os 
do MHC
Interação dos 
aminoácidos do 
peptídeo com os 
do TCR
Interação dos 
aminoácidos do MHC 
com os do TCR
24
Os genes de MHC são polimórficos (os aminoácidos da região da fenda e ao redor dela são 
diferentes para cada alelo diferente)  favorece a ligação de diferentes peptídeos.
TCR
- Cada molécula de MHC pode ligar vários tipos de peptídeos diferentes (1 de cada vez).
- As moléculas de MHC apresentam para os LT tanto peptídeos estrangeiros quanto peptídeos
próprios do organismo.
Expressão das moléculas do MHC
- moléculas de MHC-I  são expressas por todas as células nucleadas.
- moléculas de MHC-II  são expressas pelas células apresentadoras de antígeno 
profissionais (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B).
Linfócito T CD8+ reconhece antígenos apresentados por MHC-I  função efetora de matar
células infectadas por vírus e outros microorganismos, já que praticamente todas as células
nucleadas são passíveis de infecção viral.
Destruição da célula 
infectada e do vírusCélulas infectadas 
por vírus (citosol)
MHC-I
LT citotóxico secreta enzimas que destroem a célula infectada
Linfócito T CD8+ 
(citolítico)
vírus
Linfócito T CD4+ reconhece antígenos apresentados por MHC-II  função de ativar
macrófagos para eliminarem microorganismos extracelulares que foram fagocitados e ativar
linfócitos B para produzirem anticorpos.
MHC-II
Ativação do macrófago que mata os 
microorganismos fagocitadosMacrófago com 
microorganismos fagocitados 
(no fagossomo)
Linfócito T CD4+ 
(auxiliar)
LT auxiliar secreta citocinas que ativam o macrófago
X
X
MHC-I
fagossomo
25
PROCESSAMENTO DOS ANTÍGENOS E APRESENTAÇÃO AOS LINFÓCITOS T
- A maioria dos LT reconhece somente peptídeos (somente peptídeos se ligam às moléculas de MHC).
- Os LT são específicos para as seqüências de aminoácidos dos peptídeos.
- Os LT reconhecem antígenos apresentados via molécula de MHC e não antígenos solúveis.
 LT CD4+ reconhecem peptídeos derivados de proteínas extracelulares (apresentados
via MHC-II).
 LT CD8+ reconhecem peptídeos derivados de proteínas intracitoplasmáticas
(apresentados via MHC-I).
Os antígenos (proteínas) são degradados por enzimas nas células e os peptídeos gerados 
se ligam à fenda do MHC para serem apresentados aos LT
Proteína com múltiplos determinantes antigênicos (epitopos)
processamento do antígeno (enzimas)
determinantes antigênicos (epitopos)
APC profissionais (macrófagos, células
dendríticas e LB) endocitam/fagocitam antígenos e
os apresentam via moléculas de MHC-II para
LTCD4+ (LT auxiliares).
Endocitose ou 
fagocitose do 
antígeno 
extracelular
Degradação do 
antígeno pelas 
enzimas nas 
vesículas
Síntese da 
molécula de 
MHC-II
Ligação do 
peptídeo à fenda 
do MHC-II
Apresentação do 
complexo MHC-
peptídeo ao LTCD4+
26
APC profissional
B) Processamento de antígenos citoplasmáticos para apresentação via MHC-I
Qualquer célula nucleada (tumoral ou infectada por
vírus) apresenta antígenos presentes no CITOSOL,
via moléculas de MHC-I para LTCD8+ (LT
citotóxicos).
Degradação do 
antígeno pelas 
enzimas
Síntese da molécula de 
MHC-I e ligação do 
peptídeo à fenda do MHC-I
Apresentação do 
complexo MHC-
peptídeo ao LTCD8+
Antígeno 
presente no 
citosol
LTCD8+MHC-I
Célula nucleada
A) Processamento de antígenos extracelulares endocitados/fagocitados para 
apresentação via MHC-II
MHC-II
LTCD4+
Células apresentam peptídeos próprios e estranhos (estrangeiros) via MHC
Somente peptídeos estranhos geram resposta (ativam LT)
27
Natureza das respostas dos LT
Receptor de células T (TCR)  molécula que reconhece o peptídeo apresentado pela
molécula de MHC.
Regiões variáveis do TCR 
que interagem com o 
complexo MHC-peptídeo.
* Existem bilhões de tipos diferentes de regiões 
variáveis de TCR, o que permite que existam bilhões 
de LT específicos para bilhões de antígenos 
diferentes.
TCR
28
A molécula do TCR faz parte de um complexo (complexo
TCR) juntamente com as moléculas CD3 e z (zeta):
- TCR reconhece o peptídeo (antígeno) apresentado;
- CD3 e zeta transduzem sinal de ativação para o
linfócito.
RECEPTORES DE ANTÍGENOS
Para que ocorra a ativação do LT deve haver:
- reconhecimento específico do antígeno;
- geração do segundo sinal de ativação;
- adesão estável entre LT e APC;
- transdução de sinais para o interior do LT.
LTCD8+
MHC-I
TCR
LTCD4+
TCR
MHC-II
- Complexo TCR
a) CD4 e CD8  são proteínas do LT que se ligam à regiões não polimórficas das moléculas de MHC
- promovem adesão do LT à APC;
- transduzem sinais para ativação dos LT.
 CD4 se liga a MHC-II
 CD8 se liga a MHC-I
29
- Moléculas acessórias dos LT
c) Moléculas de adesão dos LT (selectinas e integrinas)
- promovem adesão do LT à APC.
APC profissional
TCR
b) CD28  receptor dos LT para moléculas co-estimulatórias B7 (B7.1 e B7.2) expressas
pelas APC profissionais.
Ligação de B7 a 
CD28 fornece o 
segundo sinal de 
ativação para o LT.
Determinante ou epitopo  região da molécula (antígeno) onde o anticorpo 
específico se liga (nas proteínas são geralmente regiões de 6 aminoácidos).
Macromolécula (antígeno) com múltiplos determinantes (epitopos)
ANTICORPOS (imunoglobulinas – Ig): produzidos pelos linfócitos B (plasmócitos).
Expressos na membrana 
plasmática (receptores do LB):
- reconhecimento do 
antígeno específico 
(início da resposta humoral).
Estrutura das imunoglobulinas
30
Fc
Fab
- regiões 
variáveis (V): 
sítio de ligação 
do antígeno
- regiões 
constantes (C):
sítio de interação 
com outras 
moléculas e 
células efetoras
Secretados pelos plasmócitos após 
reconhecimento do antígeno (plasma, leite e 
secreções das mucosas):
- neutralização de microorganismos e seus 
produtos;
- ativação de mecanismos efetores.
Plasmócito
Em cada Ig existem 2 sítios de 
ligação à antígenos.
microorganismo microorganismo microorganismo
antígeno Fab
Fc
Célula (M) ou 
moléculas do sist. 
complemento
Classes de imunoglobulinas (isotipos)  definidas de acordo com as diferenças nas regiões 
constantes (C) das cadeias pesadas:
Troca de isotipo  alteração do tipo de porção Fc do anticorpo sem alteração da porção Fab 
(especificidade para o antígeno).
Linfócito B Plasmócito
troca de 
isotipo
IgM e IgD de 
membrana
alta secreção de Ig e 
baixa expressão na 
membrana
31
Isotipo do 
anticorpo
IgA
IgD
IgE
IgG
IgM
Ativação 
(reconhecimento 
do antígeno)
IgA, IgE, IgG ou 
IgM secretados
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Processo de transformação das células precursoras da medula óssea em linfócitos maduros,
ou seja, que expressam receptores de antígenos (Ig nos LB ou TCR nos LT).
Repertório dos linfócitos  apresenta grande diversidade de receptores de antígenos (Ig ou TCR).
A diversidade do repertório (bilhões de receptores diferentes) se dá pela recombinação somática,
onde seqüências do DNA são separadas, clivadas, deletadas e novamente religadas, formando
seqüências diferentes (receptores diferentes).
Recombinação somática
- ocorre nos linfócitos imaturos nos órgãos linfóides primários (LB na medula e LT no timo);
- a recombinação do DNA é aleatória e não depende da presença do antígeno.
AATCGACGATTACGGACTAGCAATGACGGTTACGCTCTGACTCTGAAC
a.a. a.a. a.a. a.a.
..........
DNA
Proteína
AATCGACGATTACGGACTAGCAATGACGGTTACGCTCTGACT ........
AATCG ACGATT ACGG ACTAGCA ATGAC GGTTAC GCTCT GACT ..
Recombinação somática (genes da Ig e do TCR)
DNA na região que codifica a porção variável da Ig (Fab) e do TCR, ou seja, regiões que reconhecem o 
antígeno:
Recombinação
deleçãoAATCGACTAGCAACGGATGACGCTCTGGTTACGACT ......
translocação translocação
Trancrição
Tradução
RNAm
Proteína (Ig ou TCR)
Após a recombinação somática, aquela célula produzirá somente aquele tipo de 
receptor (Ig ou TCR). A recombinação fica incorporada ao seu DNA.
Ig específica para 
determinado 
antígeno
TCR específico 
para determinado 
antígeno
Expressa na membrana do 
linfócito  receptor de antígeno.
Linfócito B Linfócito T
Ig TCR
32
Maturação dos Linfócitos B
Proliferação Recombinação 
somática e 
expressão de IgM na 
membrana
Seleção negativa
Expressão de IgM 
e IgD com mesma 
região Fab
Migração para 
os órgãos 
linfóides 
periféricos 
(baço e 
linfonodos)
medula óssea ou fígado (no feto)
IgM IgM
IgD
e
Célula-tronco LB imaturo LB maduro 
e virgem
Timo involui após 
puberdade, mas 
continua ativo.
Migração dos timócitos 
dentro do timo 
(amadurecimento):
Cortical  medular
CD4-CD8-
TCR-
CD4+CD8+
TCR+ 
CD4+CD8-TCR+ ou 
CD8+CD4-TCR+ 
Cronologia de 
expressão:
Maturação dos Linfócitos T
Recombinação 
somática e 
expressão do 
TCR
CD4+CD8-
ou 
CD8+CD4-
Seleção 
negativa
medula óssea timo (timócitos)
Proliferação
Migração para 
os órgãos 
linfóides 
periféricos 
(baço e 
linfonodos)Célula-tronco LT duplo 
positivo 
CD4+CD8+
LT maduro 
e virgem
LT imaturo
CD4
CD8
TCR
Medula óssea
TIMO
córtex medula
Linfonodo 
e baço
33
Seleção dos linfócitos T (timócitos)
Células epiteliais do timo, macrófagos e células dendríticas do timo apresentam antígenos
próprios via MHC-I e MHC-II para os timócitos.
As seleções positiva e negativa ocorrem simultaneamente: sobrevivem apenas os linfócitos T 
que reconhecem o MHC-peptídeo próprio, mas não se ligam com grande afinidade a ele.
Tolerância aos 
antígenos próprios
34
Seleção 
positiva
Seleção 
positiva
Seleção 
negativa
Diferenciação em LT CD4+ ou LTCD8+
Timócito 
incapaz de 
interagir com 
MHC-
peptídio
ATIVAÇÃO DOS 
LINFÓCITOS T
Linfócitos T são ativados nos 
órgãos linfóides periféricos
(baço, linfonodos).
Principais portas de entrada 
de antígenos estranhos
APC profissionais (M, LB e 
cél. dendríticas) presentes nos 
linfonodos capturam os 
antígenos, processam e 
apresentam para os LT virgens.
35
Vasos linfáticos 
drenam os 
antígenos 
solúveis e 
capturados para 
os linfonodos.
Antígenos e microorganismos 
fagocitados/endocitados são 
apresentados via MHC-II para os 
LTCD4+ (auxiliares) virgens.
APC profissionais fagocitam/endocitam vírus 
e células infectadas por vírus. 
Esses antígenos podem escapar do 
fagossomo para o citosol e, desta forma, 
serem aprsentados via MHC-I para 
LTCD8+ (citotóxicos) virgens.
36
Células de Langerhans
Apresentação cruzada
MHC-I
LTCD8+APC profissional
Antígenos 
no citosol
Ativação do linfócito T
1o sinal de ativação: APC apresenta complexo MHC-peptídio que é reconhecido pelo complexo
TCR na superfície do LT.
2o sinal de ativação: APC profissional expressa moléculas co-estimulatórias B7 (B7.1 e B7.2) que
se ligam à molécula CD28 na superfície do LT.
37
Os linfócitos T reconhecem 
o antígeno (peptídeo) 
específico no linfonodo 
(baço) e depois, 
novamente, no sítio de 
infecção.
Estimulação da 
expressão de co-
estimuladores (B7)
TCR
MHC-peptídio
Nos linfonodos:
O reconhecimento do antígeno pelos LT VIRGENS (nos linfonodos)  estimula a
proliferação (expansão clonal) e a diferenciação em células efetoras ou de
memória.
- Os 2 sinais de ativação estimulam o linfócito T a produzir a citocina IL-2 e a expressar o receptor
para IL-2
- A IL-2 se liga ao receptor da própria célula (efeito autócrino) e induz proliferação do linfócito
(expansão clonal).
Receptor IL-2
38
- Os 2 sinais de ativação estimulam o linfócito T a se diferenciar em célula efetora ou célula de
memória.
Linfócitos T efetores migram 
para sítios de infecção
LT de memória migram para 
tecidos periféricos 
(aguardando nova infecção)
A diferenciação de LT CD4+ em LTh1 ou LTh2 depende do tipo de citocina presente no 
microambiente onde o LT reconhece o antígeno.
Diferenciação dos Linfócitos T em LTh1 e LTh2
39
Em resposta aos antígenos dos microorganismos, as 
células T CD4+ podem se diferenciar em sub-
populações de células efetoras, caracterizadas pelo tipo 
de citocinas que produzem:
- LTh1: linfócitos T produtores de IFN-g
- LTh2: linfócitos T produtores de IL-4 e IL-5
Linfonodo
Desenvolvimento e funções das células 
Th1 e Th2
Infecções 
fúngicas, 
virais e 
bacterianas
Infecções 
por 
helmintos, 
alergia
40
Defesa mediada por 
macrófagos contra 
infecção por 
microorganismos.
Estimulação da 
fagocitose e 
destruição de 
microorganismos.
Funções efetoras da 
subpopulação Th1
(ALERGIA)
x
ATIVIDADE 
IMUNOSSUPRESSORA
Defesa contra 
infecções por 
helmintos e 
estimulação das 
reações alérgicas.
IgG
Funções efetoras da 
subpopulação Th2
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
Imunidade celular é a função 
efetora dos LT, atuando 
contra microorganismos que 
vivem dentro de macrófagos 
ou que infectam outras 
células.
Tipos de reações imunes mediadas pelos linfócitos T
41
Cronologia das respostas imunes inata e adquirida
Sítio de infecção
Linfonodo
Mecanismos efetores da 
imunidade inata
Mecanismos efetores da 
imunidade inata
Mecanismos efetores da 
imunidade adquirida
Ativação da resposta 
imune adquirida
 LTCD4+ e LTCD8+ produzem citocinas que ativam macrófagos e vários outros leucócitos e 
controlam as respostas imuno-inflamatórias.
 LTCD8+ matam células tumorais ou infectadas por vírus.
42
Obs.: se a infecção é 
no órgão linfóide 
(baço), os LT vão ativar 
os macrófagos do 
próprio órgão (baço)
Sítio de 
infecção
Célula de Langerhans
Processo de ativação dos 
linfócitos T
Linfonodo
43
Processo de 
ativação dos 
macrófagos 
mediado 
pelo LT
Macrófagos e linfócitos T ativados produzem a citocina TGF-b (citocina imunossupressora) 
que inibe a ativação de macrófagos e a proliferação e diferenciação de linfócitos.
Papel dos linfócitos Th2 na imunidade mediada por células
LTh2 podem se desenvolver no 
final das respostas imunes 
contra microorganismos, 
limitando as conseqüências 
lesivas da imunidade celular.
Função de suprimir a reação inflamatória através da produção de citocinas (IL-4, IL-13 e IL-10)
Função de estimular 
respostas contra vermes e 
protozoários, através da 
ativação de eosinófilos e 
mastócitos.
44
Mecanismos da citólise mediada por LT citotóxicos (CTL)
Para desencadear a função efetora dos LT 
citotóxicos ativos nos sítios de infecção, 
não são necessárias as moléculas co-
estimulatórias, nem as citocinas.
CTL desempenham suas funções 
efetoras (citólise) nos sítios de 
infecção (ou de neoplasias)
célula-alvo
CTL
CTL
CTL
Linfócitos T citotóxicos
São células T efetoras que reconhecem e matam as células-alvo que expressam antígenos peptídicos 
estranhos via MHC-I (antígenos de vírus ou bactérias que entram no CITOSOL)
Apresentação de antígenos para os LTCD8+ nos linfonodos
Antígenos fagocitados pelas APC profissionais podem se deslocar do fagossoma para o 
citosol e serem apresentados via MHC-I
“Golpe letal”
Ativação da apoptose induz destruição do DNA da célula e do vírus ou bactéria infectante.
45
Lise osmótica
Erradicação de infecções 
intracelulares (cooperação 
entre LTCD4+ e LTCD8+)
46
Mecanismos de evasão da imunidade celular pelos microorganismos
Micobactéria 
sobrevive dentro 
do fagossomo
Inibição da 
ativação de 
macrófago
Boqueio da 
ação de 
citocinas nas 
células-alvo
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B e 
PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Imunidade humoral
Os linfócitos B se tornam ativados após reconhecerem o antígeno
estranho nos folículos linfóides dos órgãos linfóides
secundários (baço, linfonodo).
Os LB reconhecem antígenos solúveis que se ligam diretamente às
moléculas de IgM ou IgD expressas em sua membrana(não há
reconhecimento via MHC).
Os LB reconhecem antígenos protéicos e não protéicos.
A resposta a antígenos não protéicos (polissacarídeos, lipídeos) não requer interação entre LB
e LT auxiliar:
- gera anticorpos de baixa afinidade;
- produz principalmente isotipo IgM.
Resposta a antígenos não protéicos (antígenos timo-independentes)
47
Diferenciação para 
plasmócito e 
secreção de IgM
Plasmócito secreta IgM na 
circulação sanguínea.
LB virgem reconhece 
antígeno não protéico
No folículo linfóide
A resposta à antígenos protéicos requer a interação entre o LB e o LT auxiliar:
- gera anticorpos de alta afinidade;
- induz troca de isotipo de Ig para produzir isotipo que melhor combate o microorganismo
(IgG para vírus, IgE para helmintos ou IgA para infecções nas mucosas).
Resposta a antígenos protéicos (antígenos timo-dependentes)
Apresentação de antígenos 
protéicos pelos LB aos LT 
auxiliares
Os LB são APC profissionais.
48
(2 sinais de ativação) 
Interações entre 
células T e B
Ativação do LB pelo contato com o LT auxiliar
Plasmócitos migram 
para a medula óssea e 
secretam Ig na 
circulação sanguínea.
Linfócitos B de 
memória podem 
permanecer no linfonodo 
ou migrar para outros 
órgãos linfóides.
49
O LT ativado expressa CD40L e 
secreta citocinas que estimulam o 
LB a multiplicar, fazer troca de 
isotipo e se diferenciar em 
plasmócito.
Troca de isotipo
O LB troca a porção Fc, 
produzindo um isotipo 
diferente. Entretanto, a 
região Fab continua a 
mesma (o anticorpo 
produzido mantém a 
mesma especificidade 
antigênica).
50
LB de memória
sobrevivem durante 
longos períodos e 
são capazes de 
elaborar respostas 
rápidas à 
subseqüentes 
exposições ao 
antígeno específico. 
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados e sua função é a defesa contra
microorganismos extracelulares e toxinas microbianas.
Os anticorpos só ativam seus mecanismos efetores quando ligados ao antígeno (Fab)
Memória imunológica 
(resposta humoral)
Resposta primária (5 a 10 dias)
Geralmente IgM > IgG
Induzida por qualquer antígeno
Resposta secundária (1 a 3 dias)
Predomínio de IgG (presença de IgA ou IgE)
Induzida por antígeno protéico
* Os vírus ao saírem das células podem ser combatidos pela imunidade humoral.
Funções efetoras
dos anticorpos
Funções dos isotipos de anticorpos  mediadas pelas regiões constantes das
cadeias pesadas (porção Fc)
IgG Opsonização de antígenos para fagocitose
Ativação da via clássica do complemento
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (macrófagos e NK)
IgM Ativação da via clássica do complemento
Receptor de antígenos do LB virgem
IgA Imunidade das mucosas (TR e TGI)
IgE Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (eosinófilos)
Desgranulação de mastócitos (alergia)
IgD Receptor de antígenos de LB virgem
51
Papel dos linfócitos Th1 e Th2 
na indução da resposta 
humoral
Infecção por 
vírus e 
bactérias
Infecção por 
vermes
troca de isotipo para IgG
Opsonização e fagocitose
troca de isotipo para IgE
Ativação de eosinófilos
IFN-g IL-4
LT CD4+
Opsonização e fagocitose mediada por anticorpos (IgG)
52
Neutralização dos microorganismos e toxinas pelos anticorpos
Somente a função de neutralização não depende das regiões constantes das cadeias pesadas (Fc).
Qualquer isotipo é 
capaz de neutralizar.
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos
Perforina e 
granzima
Proteína básica 
principal e enzimas
O Sistema do Complemento
Formado por proteínas plasmáticas que se encontram inativas no sangue.
 Torna-se ativado quando seus componentes se ligam à superfície de microorganismos ou à anticorpos 
ligados à células ou microorganismos.
bactéria
proteínas do 
Complemento
(C1, C2, C3,...)
2- Reações 
enzimáticas
1- Proteínas se ligam à superfície 
dos microorganismos
3- Produção e liberação de vários 
mediadores ativos do Complemento 
(C3a, C3b, C5a)
Exudato
53
Via alternativa  ativada pela ligação de 
proteínas do complemento (C3b) diretamente 
à polissacarídeos da superfície do 
microorganismo.
Ativação das vias clássica e alternativa do complemento
Via clássica  ativada pela ligação de 
proteínas do complemento a anticorpos 
IgG ou IgM ligados à superfície do 
microorganismo.
Formação da 
convertase de C5
C1 só se liga a IgG ou 
IgM ligados ao antígeno.
Eventos tardos da ativação do complemento
Formação do complexo de ataque à membrana (MAC)
H2O e íons (Na
+)Lise osmótica
54
Formação de poros na 
membrana do 
microorganismo ou 
célula-alvo
Regulação da ativação do complemento
Células normais do hospedeiro possuem moléculas de superfície que inibem a cascata do complemento, 
evitando que ocorram danos nessas células.
DAF e CR1 inibem a 
formação da convertase C3
CD59 inibe a 
formação do MAC
Funções do 
complemento
M e neutrófilos
55
Funções dos anticorpos em sítios anatômicos especiais
Imunidade da mucosa  IgA nas secreções do TR (escarro) e TGI (saliva), leite materno, bile
IL-5 e TGF-b
Troca de 
isotipo para 
IgA
transcitose
Imunidade neonatal imunização passiva nos mamíferos: a mãe transfere anticorpos para o filho.
Leite materno IgA e IgG
IgG
- Neutralizam microorganismos no TGI da criança.
- IgG é absorvido no intestino (FcRn) para o sangue do 
recém-nascido
Transporte ativo (receptor neonatal Fc) pela placenta para 
o sangue do feto.
Sangue materno
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
Transplante  retirada de células, tecidos ou órgãos (enxertos) de um indivíduo (doador) e
colocação em um indivíduo geralmente diferente (receptor).
Transfusão  transplante de células sanguíneas e/ou plasma de um indivíduo para outro.
- enxerto autólogo (auto-enxerto): do indivíduo para ele mesmo;
- enxerto alogênico (aloenxerto): feito entre 2 indivíduos geneticamente diferentes e da mesma espécie;
- enxerto xenogênico (xenoenxerto): feito entre indivíduos de espécies diferentes.
Imunologia do transplante alogênico
A principal limitação do sucesso do transplante é a resposta imune do receptor contra o
tecido do doador  rejeição.
Moléculas dos aloenxertos reconhecidas como estranhas pelos linfócitos e anticorpos do
receptor são chamadas aloantígenos.
 O reconhecimento do enxerto como sendo próprio ou estranho é determinado por genes polimórficos,
herdados do pai e da mãe:
- principalmente os que codificam moléculas do MHC;
- os que codificam antígenos de histocompatibilidade menor (grupo sanguíneo ABO).
56
 As moléculas do MHC alogênicas podem ser apresentadas direta ou indiretamente para os LT
alorreativos do receptor.
57
O LT reconhece 
moléculas de MHC 
alogênicas não 
processadas em 
APCs do enxerto
O LT reconhece 
peptídios 
processados de 
moléculas de MHC 
alogênicas 
apresentadas por 
APCs do receptor
APCs do doador podem 
sair do enxerto, migrar 
para os linfonodos do 
receptor e ativar LT 
virgens alorreativos.
APCs do receptor 
podem entrar no 
enxerto, coletar 
aloantígenos 
(MHC) e 
apresentar para LT 
(via indireta).
 Cerca de 2% dos LT do receptor respondem à uma única molécula
de MHC alogênico.
 Muitos dos LT são de memória, gerados durante infecção
microbiana prévia (reação cruzada).
Respostas primárias 
aos enxertos são muito 
fortes.
Mecanismos imunológicos de rejeição do enxerto
Rejeição hiperaguda (trombose vascular e necrose isquêmica)
- Começa nos primeiros minutos ou horas.
- Mediada por anticorpos alorreativos circulantes (reação cruzada a bactérias intestinais ou resposta 
a transfusão e transplantes prévios ou gestações múltiplas).
Ativação do 
complemento, 
lesão endotelial, 
inflamação e 
trombose
Necrose isquêmica do tecido
58
Rejeição aguda (lesão vascular e do parênquima)
- Ocorre dias ou semanas após o transplante (ativação de linfócitos em resposta aos aloantígenos).
Lesão das 
células do 
parênquima e 
inflamaçãoNecrose da 
parede vascular
(complemento e ativação 
de fagócitos)
Rejeição crônica (arteriosclerose) - principal causa de insucesso de transplantes.
- Ocorre 6 meses 
a 1 ano após o 
transplante 
(mecanismos 
pouco conhecido).
- Mediada por LT 
auxiliares (CD4+) 
e macrófagos.
Reação DTH 
crônica na 
parede dos 
vasos, 
proliferação 
de m. liso da 
íntima e 
oclusão dos 
vasos
Prevenção e tratamento da rejeição de aloenxertos
- Mediada por LT 
auxiliares (CD4+) e 
citotóxicos (CD8+), 
macrófagos e 
anticorpos 
alorreativos.
- Tratamento a base 
de corticosteróides e 
drogas 
imunossupressoras.
Drogas imunossupressoras e antiinflamatórios
* Doses terapêuticas causam lesão renal
(tacrolimus)
*
Imunossupressão contínua nos pacientes transplantados aumenta a susceptibilidade à 
infecções virais e aos tumores malignos associados à vírus:
- Epstein-Barr  linfoma de células B.
- Papilomavírus  carcinoma de células escamosas da pele.
- tipagem sanguínea ABO (aglutinação de hemácias com anticorpo anti-A e anti-B);
- teste da presença de anticorpos no soro do receptor contra leucócitos do doador potencial;
- tipagem do MHC-I e MHC-II do receptor e doador (PCR e sequenciamento de DNA).
Quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre o doador e o receptor, 
maior a probabilidade de sobrevivência do enxerto.
Transplante é indicado em pacientes com:
- imunodeficiência congênitas;
- leucemias.
Doador selecionado não apresenta diferenças alogênicas no MHC (geralmente irmãos).
Receptor é tratado com radio e quimioterapia para a eliminação das células hematopoéticas.
Pode haver:
- rejeição do transplante por leucócitos residuais do hospedeiro;
- doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), onde LT reconhece aloantígenos do hospedeiro e 
reagem, causando lesões na pele, fígado e TGI;
- imunodeficiência pós-transplante, por deficiência no desenvolvimento da medula óssea 
transplantada.
Imunologia do transplante de medula óssea
59
Seleção de doadores (menor diferença entre antígenos)
Transfusão sanguínea
Reação transfusional  anticorpos ativam complemento e lisam hemácias.
Antígenos ABO (glicoesfingolipídios) são expressos em hemácias, células endoteliais e outras.
Antígeno Rh (hemácias)
Não há anticorpos naturais anti-Rh (reações transfusionais ocorrem após 
segunda transfusão de sangue Rh+).
Prevenção: injeção de anticorpos anti-Rh na mãe até 72h após nascimento de criança Rh+.
Antígeno O  adição de fucose  Antígeno H
fucosiltransferase
Enzima glicosiltransferase: 3 alelos 
Alelo A  insere N-acetilgalactosamina  Antígeno A
Alelo B  insere galactose  Antígeno B
Alelo O  sem atividade enzimática
hemácia hemácia
fucoseantígeno O
antígeno HTipo O (OO)
hemácia
Tipo A (AA ou AO)
hemácia
Tipo B (BB ou BO) Tipo AB (AB)
hemácia
antígeno A
antígeno B
IgM anti-B IgM anti-A
IgM anti-A e anti-B
hemácia
proteína Rh
Mães Rh- podem ser sensibilizadas por hemácias Rh+ do feto que penetram a circulação durante o parto.
Eritroblastose fetal  anticorpos maternos atravessam a placenta e causam hemólise no feto.
DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE e AUTO-IMUNIDADE
Doenças de hipersensibilidade  distúrbios gerados pelas respostas imunes que
causam lesão tecidual.
60
Causas:
- Respostas descontroladas contra antígenos estranhos
- Respostas contra antígenos próprios devidas à falha da auto-tolerância (doenças auto-imunes)
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA (tipo I) – alergias
Reação caracterizada pela ativação de mastócitos e basófilos, mediada pela IgE, que se inicia
rapidamente e causa grandes conseqüências patológicas.
Anafilaxia  forma sistêmica da hipersensibilidade.
Indivíduos atópicos (alérgicos)  tendem a produzir IgE em resposta a vários antígenos
ambientais e apresentam fortes reações de hipersensibilidade imediata.
Alérgeno  antígenos protéicos ambientais capazes de causar hipersensibilidade imediata.
* Alergias se manifestam de diferentes formas (rinite alérgica, asma, urticária, eczemas).
Nos indivíduos geneticamente 
susceptíveis, o alérgeno estimula o 
LT CD4+ a se diferenciar em LTh2 
(produtor de IL-4).
IgE na circulação 
sanguínea
Somente antígenos protéicos ou substâncias ligadas 
à proteínas induzem alergia  dependência do LTh2.
61
Ausência 
de 
adjuvante
SENSIBILIZAÇÃO
Reação de 
hipersensibilidade 
(ALERGIA)
(IL-4)
Reação de 
hipersensibilidade 
imediata (minutos 
após exposição 
repetida ao alérgeno)
Reação tardia (2 
a 4 horas após 
exposição 
repetida ao 
alérgeno)
desgranulação
Alérgenos comuns:
- Pólen
- Ácaros (poeira doméstica)
- Pêlos de animais
- Alimentos
- Drogas (penicilina) - HAPTENO
Não ativam m (IL-12)
62
Consequências da 
ativação do mastócito
Vasodilatação (VD), 
aumento da 
permeabilidade 
vascular (PV) e 
contração de m. liso 
visceral
Dano 
tecidual
VD e 
(PV)
Contração de m. 
liso visceral, 
secreção de muco 
e (PV)
Broncoconstrição 
prolongada
Inflamação 
(recrutamento e 
ativação de 
leucócitos)
Eritema e edema
Hipermotilidade intestinal
Degradação tecidual
Broncoconstrição 
(leucotrienos)
Recrutamento 
de leucócitos 
(fase tardia)
(histamina)
(IL-4, IL-5, quimiocinas)
2 a 4 horas  citocinas (TNF-a, IL-4 
e IL-5) e quimiocinas (eotaxina) 
MAd no endotélio e recrutam e 
ativam linfócitos Th2, basófilos e 
eosinófilos (infiltrado 
inflamatório).
Indivíduos atópicos:
- produzem  níveis de IgE para determinados 
antígenos.
- possuem mais LTh2 no sangue e essas 
células produzem mais IL-4.
- possuem mais eosinófilos ativados no 
sangue.
Caráter hereditário  descendentes tendem 
a apresentar alergia em graus e localizações 
variáveis.
63
5 a 10 minutos  histamina e 
prostaglandinas causam VD e PV.
Reação imediata
Reação tardia
Citocinas
Prostaglandinas 
Leucotrienos
Enzimas
5 a 10 minutos
Reação de pápula 
e eritema
Doenças alérgicas humanas
Ocorrem na área de contato com o alérgeno:
- inalado  TR (rinite alérgica, sinusite, asma brônquica)
- ingerido  TGI (alergias alimentares, anafilaxia)
- contato  pele (dermatite atópica - eczema): reação de pápula e eritema e endurecimento tardio
- injetado na pele ou absorvido  circulação sistêmica (anafilaxia)
64
- edema na mucosa;
- infiltração de eosinófilos;
- tosse, espirros e dificuldade de respirar;
- conjuntivite alérgica com prurido ocular.
- aumento da secreção gastro-intestinal;
- vômitos e diarréias. 
*Pode causar urticária (pele) e anafilaxia.
(TR superior)
(TR inferior)
- obstrução intermitente e reversível das vias aéreas;
- inflamação brônquica crônica com eosinófilos;
- hipertrofia do músculo liso brônquico e hiper-reatividade aos broncoconstritores.
luz
Asma brônquica
Recrutamento de eosinófilos, 
basófilos e LTh2
Liberação de citocinas e outros 
mediadores
Hipertrofia do m. liso e 
hiper-reatividade aos 
broncoconstritores
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Tratamento das alergias
Drogas que bloqueiam a produção e liberação dos mediadores:
Corticosteróides (oral, tópico ou inalações): inibem a síntese de citocinas e eicosanóides.
Cromolina sódica (inalações): inibe a desgranulação de mastócitos.
Antiinflamatórios não esteroidais recentes (oral): inibem a síntese de leucotrienos (em teste).
Drogas que antagonizam as ações dos mediadores sobre as células-alvo:
Anti-histamínicos (oral): inibem a ligação da histamina nos receptores H1 (VD, PV).
Adrenalina e b2-adrenérgicos (oral, inalações, injeção): relaxam m. liso visceral,  débito cardíaco
e VD.
Teofilina (inalação): inibe a fosfodiesterase, relaxando os brônquios.
Tratamento da asma
Inibe a desgranulação
Inibem a síntese de citocinas
AAS e AINES em doses 
elevadas exacerbam a 
broncoconstrição 
(asma)
Anti-histamínicos não 
atuam no tratamento da 
asma
Antagonismo
Anti-histamínicos
(adrenalina)
(“vacinas”)
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HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
Doenças causadas por anticorpos contra antígenos presentes nas células ou na MEC
ocasionando lesõesou disfunções teciduais.
São geralmente auto-anticorpos (doença auto-imune), mas podem ser anticorpos contra
antígenos estranhos agindo em reação cruzada com antígenos próprios.
Doenças tendem a ser localizadas.
Mecanismos efetores
Hipertireoidismo Miastenia grave 
(fraqueza muscular, paralisia)
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HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
Doenças causadas por imunocomplexos circulantes compostos por antígenos próprios ou
estranhos ligados a vários anticorpos.
Imunocomplexos se depositam geralmente nos capilares dos glomérulos renais e da sinóvia,
locais onde o plasma é ultrafiltrado a alta pressão para formar urina e líquido sinovial.
Doenças tendem a ser sistêmicas.
Mecanismos efetores
Diabetes insulino-
resistente
Receptor de insulina Anticorpo inibe a 
ligação da insulina
Hiperglicemia
Imunocomplexos são 
produzidos durante respostas 
imunes normais, mas só 
causam doença quando 
produzidos em excesso.
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HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV
Doenças causadas por LTCD4+ e LTCD8+ específicos para antígenos próprios (auto-imune) ou
para antígenos estranhos (drogas e microorganismos) ligados às células ou à MEC.
Mecanismos efetores
A) Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH)
Reconhecimento de 
antígenos nos tecidos por 
LTCD4+ e LTCD8+ 
Secreção de 
TNF-a e IFN-g
Recrutamento e 
ativação de M
e neutrófilos
(INFLAMAÇÃO)
Liberação de enzimas 
lisossômicas e radicais 
livres
(LESÃO TECIDUAL)
M secretam FC FIBROSE
Exemplos de doenças infecciosas:
Apresentação de 
antígenos da 
bactéria, presente 
em vesículas dos 
M, aos LTCD4+
Recrutamento e 
ativação de M
Inflamação 
com 
destruição 
pulmonar e 
fibrose
TUBERCULOSE
- Tosse produtiva, fraqueza
- Febre e sudorese noturna
- Emagrecimento
- Insuficiência respiratória
Tuberculose (infecção crônica intracelular persistente pelo Mycobacterim tuberculosis)
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LTCD4+ e LTCD8+ 
auto-reativos
contra antígenos 
próprios das células 
das ilhotas 
pancreáticas
(insulina e outros)
Inflamação e lise 
direta das células 
por LTCD8+ (CTLs)
Destruição 
das células b
produtoras de 
insulina
DIABETES 
MELITO
(tipo I / diabetes 
juvenil)
B) Citólise causada por LTCD8+ citolíticos (CTLs) contra células infectadas por vírus
Lise direta das 
células-alvo por 
CTLs (granzima 
e perforina)
Hepatite B
Vírus da hepatite B 
infecta hepatócitos e 
é pouco citopático
Grande ativação de 
CTLs específicas
Intensa destruição 
de hepatócitos
* Pessoas imunodeficientes infectadas pelo vírus da hepatite B não desenvolvem a doença.
HEPATITE
Insuficiência hepática
- Hiperglicemia
- Atersoclerose progressiva
- Obstrução microvascular
- Lesão na retina, glómerulos 
renais e nervos periféricos
Diabetes melito insulino-dependente
Exemplos de doenças auto-imunes:
LTCD4+ auto-
reativos contra 
antígenos próprios 
da bainha de 
mielina do SNC
Recrutamento de 
M e inflamação na 
substância branca 
do SNC
Destruição da 
mielina
ESCLEROSE 
MÚLTIPLA
- Fraqueza e dores pelo corpo
- Paralisia
- Sintomas oculares
(exacerbações e remissões)
Esclerose múltipla (adultos jovens)
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS
Imunodeficiências  doenças graves causadas por defeitos congênitos ou adquiridos nos
linfócitos, fagócitos ou outros mediadores da imunidade inata ou adquirida.
Classificação:
- imunodeficiências primárias ou congênitas: defeitos genéticos que resultam no
aumento da susceptibilidade às infecções. Podem se manifestar desde a fase de lactação ou
somente na vida adulta.
- imunodeficiências secundárias ou adquiridas: surgem em decorrência de desnutrição,
câncer disseminado, tratamento com drogas imunossupressoras ou infecção de células do
sistema imune.
A natureza da infecção em um paciente com imunodeficiência depende do componente do
sistema imune que está defeituoso:
- defeito na imunidade humoral (LB): aumenta a susceptibilidade à infecções por bactérias
piogênicas;
- defeito na imunidade celular (LT): aumenta a susceptibilidade à infecções por vírus e
microorganismos intracelulares e ao desenvolvimento de neoplasias.
- defeito na imunidade inata (fagócitos e complemento): aumenta a susceptibilidade à infecções
por bactérias extra e intracelulares.
Aumento da susceptibilidade às infecções e certas neoplasias
A imunodeficiência predispõe ao surgimento de certos tipos de câncer:
- vírus oncogênicos (Epstein-Barr) podem causar câncer;
- linfócitos T desempenham importante papel na vigilância contra tumores.
A imunodeficiência pode resultar de:
- defeitos na maturação ou ativação de linfócitos;
- defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata (proteínas do complemento, adesão
leucocitária ou enzima fagócito oxidase) ou adquirida (MHC-II, moléculas co-estimulatórias, Ig).
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Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS/SIDA)
Causada pelo vírus HIV e caracterizada por imunodepressão profunda com infecções oportunísticas e
malignidades associadas, perda de peso e degeneração do SNC.
HIV (retrovírus: HIV-1 e HIV-2)
• Infecta linfócitos T CD4+, macrófagos e células dendríticas.
• Transmitido através de:
Estrutura do HIV
- 2 fitas de RNA
- matriz protéica
- envelope de 
bicamada fosfolipídica 
(origem celular)
gp 120 se liga ao CD4 e à 
receptores de quimiocinas 
(CCR5 e CXCR4) 
gp 41 se insere na 
membrana da célula e 
promove a fusão com o 
vírus
71
- sêmen (infecta mucosa retal ou vaginal traumatizada);
- inoculação com sangue (agulhas, transfusão);
- mãe durante a gravidez ou pelo leite materno.
infecção das 
células
transcrição reversa
liberação do RNA
fusão do DNA pró-
viral ao DNA celular
Mutações no gene GP120 
podem alterar o tropismo do 
vírus por células humanas
www.sitioagar.com.br/aids
Ciclo de vida 
do vírus
Célula hospedeira
Predomínio de vírus LT-trópico 
(se liga ao CXCR4 para infectar)
Mais tardiamente
Predomínio de vírus macrófago-trópico 
(se liga ao CCR5 para infectar)
Início da doença
Infecção por outros 
microorganismos
apresentação antigênica, 
IL-2, TNF e linfotoxinas
IL-1, TNF e IFN-g ativação de monócitos 
infectados latentemente
ativação de linfócitos T 
infectados latentemente Ativação 
do vírus 
HIV
Paciente HIV+
Pacientes HIV+ são mais susceptíveis à 
infecções múltiplas (Th2, LT memória)
APC profissionais podem transmitir o vírus durante apresentação antigênica
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Células de langerhans capturam o 
HIV nas mucosas e o transportam 
para os linfonodos, infectando LT
Sinais e sintomas inespecíficos: febre, 
cefaléia, linfadenopatia generalizada
Ativação de respostas imunes celular e 
humoral contra os antígenos virais
BAIXA VIREMIA
Sistema imune competente 
para combater a maioria das 
outras infecçõesSem sintomas 
da AIDS
Menos de 200 LT CD4+/mm3 de sangue
Infecções oportunísticas, neoplasias (por vírus oncogênicos), 
caquexia (TNF) e lesões no SNC (infecção de células da glia).
Aumento da viremia (outros reservatórios 
para o vírus: macrófagos teciduais, LT de 
memória, LT recém produzidos)
Dias após infecção
Evolução da AIDS
 LT CD8+ (CTL) 2 a 3 semanas
 Ig específica 6 a 9 semanas
 12 semanas 
pós infecção
Natureza e mecanismos da imunossupressão
Morte dos LT CD4+:
- brotamento de partículas virais (apoptose por influxo de cálcio ou lise celular);
- fusão de LT infectados com LT não infectados formando sincícios (inativação e morte celular);
- produção viral pode interferir nas sínteses do LT causando morte;
- atividade de células T citotóxicas contra LT CD4+ expressando antígenos virais;
- ligação de Ig à superfície do LT CD4+ infectado induzindo morte por fagocitose.
Alterações no sistema imune:
- gp120 solúvel se liga ao CD4 (impede ligação de MHC-II e ativação do linfócito);
- pacientes HIV+ apresentam menor proporção de LTh1 e maior de LTh2 (IL-4 e IL-10).
A evolução da doença é acompanhada pelas 
dosagens de LT CD4+ (citometria de fluxo) e da 
carga viral no sangue (RT-PCR)
Respostas imunes contra o HIV
- LT CD8+matam células infectadas
- macrófagos fagocitam partículas virais opsonizadas (podem se tornar infectados)
Mecanismos de evasão imunológica pelo HIV
- HIV sofre mutações (transcrição reversa) alterando o padrão de expressão de seus antígenos e
escapando dos mecanismos da imunidade adquirida. Pode ocorrer 1 nova mutação por dia.
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Teste para HIV  detecção de anticorpos anti-HIV no soro.
ELISA 
Western blot
(mais específico)
se for positivo
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Tratamento
- inibidores da transcriptase reversa (AZT e outros)
- inibidores de protease (bloqueiam o processamento de proteínas virais)
Vírus sofre mutações na transcriptase reversa e escapa dos medicamentos
•Terapia HAART (terapia anti-retroviral altamente ativa)  combinação de 1 inibidor de
protease e 2 inibidores da transcriptase reversa
- Reduz a carga viral (RNA) para níveis não detectáveis no sangue.
- Não elimina o pró-vírus das células infectadas latentes.
* Devem ser necessárias décadas para a eliminação dos reservatórios virais.
Dificuldades para o tratamento
- Alto custo
- Protocolos complicados de administração de drogas
- Graves efeitos colaterais (dores, indisposição gástrica, vômitos, cefaléia)
Reservatórios 
celulares de 
HIV
Perspectivas para o tratamento
- Inibidores de integrase (em teste clínico)
- Antagonistas do receptor de quimiocina e inibidores de fusão da membrana viral (em teste clínico)
- Testes de vacinas em macacos e humanos (vírus atenuado e proteínas antigênicas virais)
Bibliografia:
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H. Imunologia básica*: funções e distúrbios do sistema 
imunológico. 3. ed. Rio de Janeiro: Saunders Elsevier, 2009, 314 p.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de 
Janeiro: Saunders Elsevier, 2012, 545 p.
KUMAR, Vinay et al. Robbins e Cotran, patologia: bases patológicas das doenças. 8. ed. Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2010, 1458p.