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Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos Analgésicos INTRODUÇÃO Destruição de tecidos Injúria INFLAMAÇÃO Rubor Tumor Calor Dor Perda da função (Cornelius Celsus) (Virchow) Trauma Calor Microrganismos Reações imunes Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Fosfolipase A2 Tromboxano sintase peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases LTA-sintase LTA-hidrolase LTC4-sintase LTF4 5-HETE Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE DEFINIÇÃO Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO HISTÓRICO Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE 1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipiréticos 1875: Salicilato de sódio usado para tratamento da gota 1899, Dresser: Ácido acetilsalicílico (AAS), com o nome de Aspirina, foi introduzido na medicina 1950: 1º Antiinflamatório não salicilato, Fenilbutazona (agrunulocitose) 1963: Surge a Indometacina, também derivado não salicilato (derivado do ácido indolacético) AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac, nimesulida, fentiazac, e muitos outros COXIBES: recentemente ESTRUTURA MOLECULAR Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE COMPÕEM UM GRUPO HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS, QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A UM GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL. SÃO ÁCIDOS ORGÂNICOS FRACOS (ÁCICOS CARBOXÍLICOS) ESTRUTURA MOLECULAR Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Ácido Salicílico Ácido Acetilsalicílico (AAS) FARMACOCINÉTICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações entéricas e de liberação lenta Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do humor e na função cognitiva Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no fígado Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG). INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA. Lewis e Whittle, 1977 DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS. Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980 FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG). REAÇÕES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA PRODUZEM PGG2, QUE SOB AÇÃO DA PEROXIDASE FORMA PGH2, SENDO ENTÃO CONVERTIDAS ÀS PROSTAGLANDINAS (PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX). PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO) FARMACODINÂMICA Origem celular Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Fosfolipase A2 Tromboxano sintase peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases LTA-sintase LTA-hidrolase LTC4-sintase LTF4 5-HETE Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS AINE seletivo para COX-2 FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico COX-1 (constitutiva) Estímulo inflamatório COX-2 (induzida) PGE2 INFLAMAÇÃO TXA2 PGI2 PGE2 Plaquetas Endotélio Rim Estômago PGI2 Macrófagos Endotélio Mastócitos PGD2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico COX-1 (constitutiva) Estímulo inflamatório COX-2 (induzida) • Vasodilatação: Edema • Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias • Estimulam os Centro Hipotalâmicos Termorreguladores: Febre Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA • Auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal • Homeostase vascular • Agregação plaquetária • Modulação do fluxo plasmático renal É Constitutiva em alguns tecidos como: cérebro, rins, osso e provavelmente no sistema reprodutor feminino Origem celular COX-1 COX-2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS Ácido araquidônico COX FLA2 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Tromboxano sintase Peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases AINES Fosfolipídeos da membrana celular INIBIÇÃO DA COX Inativação irreversível (ligação covalente) Inibição competitiva reversível Inibição não competitiva reversível rápida Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS. PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS. COX Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento Vasodilatação Permeabilidade vascular PGs Vasodilatação Permeabilidade vascular + AINES Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIPIRÉTICO Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo Macrófagos EFEITO ANTIPIRÉTICO Hipotálamo PGEs PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL FEBRE COX AINES Endotélio IL-1 IL-6 TNF IFN- IL-8 _ INFLAMAÇÃO Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITO ANALGÉSICO Nociceptor sensibilizado PGEs e PGIs Bradicinina Serotonina Histamina DOR Estímulos térmicos Estímulos mecânicos Nociceptor COX AINES Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E BRONCOPESPASMO. O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL. EFEITOS COLATERAIS Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos Diarreia / constipação Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias Distúrbios gastrointestinais Hemorragia grave / perfurações Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa Efeito farmacológico FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE EFEITOS COLATERAIS Reações Cutâneas Erupções leves Urticárias Reações de fotossensibilidade FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Efeitos Renais Adversos Insuficiência renal aguda: Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina Nefropatia analgésica: Nefrite crônica Necrose papilar renal EFEITOS COLATERAIS Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES) Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2) Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES • Aumento do efeito tromboembólico: Infarto agudo do miocárdio Angina instável Morte súbita FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE EFEITOS COLATERAIS Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES) Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2) Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES • Retenção de sódio e água Elevação da pressão arterial Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE EFEITOS COLATERAIS FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Pulmonar: Inibição da Via da COX Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de Leucotrienos: Broncoconstricção: agrava a asma Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos EFEITOS COLATERAIS FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE Pulmonar: EFEITOS COLATERAIS Hepáticos Hematológicos Sistema Nervoso Central FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE 1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico 2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico 3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona 4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol 5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE 6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina 7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco 8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida 9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno 10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican 11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE 11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2: Rofecoxibe Celecoxibe Valdecoxibe Etoricoxibe Lumiracoxibe Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE Classificação dos AINE Seletividade para as COX Não Seletivos (COX-1 e COX-2) Tradicionais Seletivos para COX-2 COXIBES Aspirina Rofecoxibe (Vioxx) Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra) Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra) Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia) Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige) Diclofenaco (Voltaren) Piroxicam (Feldene) Meloxican (Movatec) Cetoprofeno (Profenid) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE Classificação dos AINE Seletividade para as COX Seletivo da COX-1 Não Seletivo da COX-1 Seletivo da COX-2 Altamente Seletivo da COX-2 Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe Indometacina Etedolaco Eterocoxibe Piroxican Nemesulida Valdecoxibe Diclorenaco Rofecoxibe Ibuprofeno Lumiracoxibe Nabumetona Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE AINE MAIS UTILIZADOS • Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax) • Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS) • Paracetamol (Dôrico, Tylenol) • Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin) • Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan) • Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin) • Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid) • Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular) • Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac) • Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE AINE MAIS UTILIZADOS • Indometacina (Indocid) • Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam) • Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil) • Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil) • Nabumetona (Relifex) • Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid) • Parecoxibe • Etodolaco (Flancox) • Etoricoxibe (Arcoxia) • Celecoxibe (Celebra)
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