Fármacos da inflamação

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Fármacos da inflamação: AINEs e AIEs
Inflamação: 
· Reação protetora gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com o objetivo de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos.
· As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos
· Vasodilatação aumenta a permeabilidade vascular extravasamento com neutrófilos neutrófilos passam para dentro do tecido para tentar eliminar o agente lesivo (fagocitose) e outras células imunes também participam desencadeiam a resposta imune (voltar no slide 3)
· Sinais marcantes da inflamação: Calor, rubor, edema e dor
· Benefícios: 
· Proteção ao organismo
· Aumento da perfusão local = aumento do fluxo celular defensor
· Exsudato: dilui ou inativa o imunógeno prejudicial
· Coágulo local evitando disseminação 
· Cicatrização
· Malefícios:
· Lesão temporária ou permanente 
· Alergias
· Hipersensibilidade
· Doenças autoimunológicas: cirrose hepática, artrite reumatoide
Agentes inflamatórios
· AINEs
· Amplamente utilizados
· Existem mais de 50 AINEs diferentes
· Praticamente todos possuem efeitos indesejados
· Efeito AAA: Antipirético, antinflamatório e analgésico
· Nenhum deles atua na modificação de sinais a inflamação – Prostaglandinas
· Glicocorticóides (AIEs)
AINEs
· Mecanismo – bloqueio das prostaglandinas
· Metabolismo do Ac. Araquidônico
· Ac. Linoleico (ômega 6) armazenado na MP como fosfolipídio quanto tem uma lesão/fosforilação da MP ativa fosfolipase A2 transforma Ac linoleico em Ac. Araquidônico AA tem 2 vias: cicloxigenase (COX) e lipooxigenase (LOX): COX transforma Ac araquidônico em prostaglandinas parte desencadeia dor e febre + parte pode ser transformado em tromboxanos que fará agregação plaquetária
· COX 1 (constitutiva – natural, já está na célula) e COX 2 (induzida – ativa somente em momentos de lesão o que aumenta muito as prostaglandinas na lesão)
· A via ativada vai depender do tipo de lesão LOX (relacionado mais com a asma
· Cicloxigenases – COX 1 e COX 2
· COX 2: Envolvidas no processo patológico – efeitos inflamatórios inflamação, dor e febre
· Quando há lesão expressão da COX 2 efeitos inflamatórios
· Enzima inflamatória induzida: macrófago, linfócitos, PMN, endotélio
· Constitutiva em parte no Rim e SNC
· COX 1: Efeitos homeostáticos proteção gástrica, homeostasia renal e função plaquetária
· Encontrada mais comumente: Estômago, Rim, plaquetas, útero, SNC
Ação das prostaglandinas
AINEs
Ação dos AINEs de primeira geração inibe os 2 COX
Ação dos AINES de segunda geração Inibe apenas o COX 2
3 propostas dos AINEs: Antipirético (baixar febre), analgésico e anti-inflamatória
· Efeito Antipirético
· Regulação térmica via hipotalâmica
· Reajustam o termostato hipotalâmico 
· Inibição das prostaglandinas e ação hipotalâmica (PGE2)
· Efeito analgésico
· Eficaz contra a dor
· Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores
· Efeito antinflamatório 
· Variam muito em potencial de ação:
· Indometacina (forte)
· Piroxican (forte)
· Ibuprofeno – médio
· Paracetamol – fraco
· Reduzem vasodilatação, edema (vasogênico) e dor
· N a inflamação: efeito inicial – lesão AA COX 1 PGI –PGE ou
· Efeito tardio - Lesão -> citocinas Síntese de COX 2 COX 2 PGE-PGI (tipos de prostaglandinas)
· - Inibição pelo AINEs
Aspirina
· Age como inibidor irreversível da cicloxigenase
· As demais AINEs ligam-se de forma não covalente à enzima
· Em doses baixas = inibição de tromboxanos de aglutinação plaquetária de risco evento cardiovascular
Anti-inflamatórios de 1ª geração
· Efeitos terapêuticos
· Antinflamatório moderado
· Analgésico moderado
· Antipirético forte
· Antitrombótico (inibição do tromboexano A2)
· Efeitos adversos
· Irritação gástrica
· Erosão gástrica
· Sangramento
· Lesão renal
· Eventos cardiovasculares
** Ácido gástrico tem papel central no dano gastrointestinal associado ao AINE não seletivo
· Muco quem faz são as prostaglandinas proteção contra os ácidos quando tem lesões podendo ser por uso de AINE inibe a formação do muco área começa a ficar lesionada úlcera, sangramentos
Anti-inflamatórios de 2ª geração – inibidores seletivos da COX 2
· Efeitos terapêuticos 
· Antinflamatório moderado
· Analgésico moderado
· Antipirético
· Não fazem efeito antitrombótico 
· Efeitos adversos
· Lesão renal
· Eventos cardiovasculares
**Perfil de tolerabilidade gastrointestinal AINEs 2ª geração = 55% redução de risco de sangramento gástrico
AIEs (corticosteroides)
AIEs bloqueiam os corticosteroides (mineralocorticoides(aldosterona) e glicocorticoides (cortisol))
Glicocorticoides x Mineralocorticoides
· Glicocorticoides antinflamatório
· Mineralocorticoides retenção liquida 
Cortisol
· Principal glicocorticoide endógeno
· Síntese e secreção são estritamente reguladas
· Necessário para a manutenção da vida
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Ritmo circadiano (+) CRH (+) ACTH cortisol lipólise (tecido adiposo) + gliconeogênese (fígado)+ função suprimida do sistema imunitário + catabolismo de proteínas (musculo)
Ação do glicocorticoides
· Promove o metabolismo intermediário normal:
· Favorece a gliconeogênese
· Estimulam o catabolismo proteico e a lipólise
· Aumentam a resistência ao estresse:
· Aumentam o nível de glicose plasmática
· Aumentam modestamente a pressão arterial
· Alteram os níveis das células sanguíneas do plasma
· EOSINOFILOS, basófilos, monócitos e linfócitos
· Aumento da Hb, hemácias e plaquetas
Mecanismo de ação dos glicocorticoides
· Inibição da transcrição de ptn inflamatórias (IL-1, IL-2, ...), interferon e TGF alfa
· Ativação da lipocortina: inibição da produção de tromboxanos e prostaglandinas
Ação dos glicocorticoides em células inflamatórias
Glicocorticoides lipocortina inativa a fosfolipase A2 bloqueando a liberação do AA e toda sua cascata
Mediadores inflamatórios
· Produção reduzida de prostanóides = expressão reduzida de COX 2
· Produção reduzida de citocinas
· Redução de complemento
· Redução de Óxido nítrico
· Redução de liberação de histaminas
· Redução de produção de IgG
· Síntese aumentada de fatores antinflamatório
Ação de glicocorticoides na adenohipofise
Cortisol inibe ACTH e CRH
Uso de altas doses AIEs estimula o feedback negativo sinalizando que já tem bastante quantidade de cortisol suprarrenal diminui a produção de cortisol = Atrofia da suprarrenal 
Seleção dos glicocorticoides
A seleção dos corticosteroides é baseada basicamente em 3 propriedades fundamentais: 
· Atividade inflamatória 
· Atividade mineralocorticoide
· Meia-vida plasmática 
Farmacocinética – vias de administração 
· Deve-se utilizar a menor dose possível, pelo menor tempo necessário
· Recomenda-se administrar dose única pela manha
· A via oral é a mais indicada na maioria dos casos
· Patologias dermatológicas, respiratórias, intestinais ou oculares a administração tópica pe uma boa escolha ex: Dexametasona, hidrocortisona
· Já a via intramuscular oferece uma biodisponibilidade variável e muitas vezes imprevisível do fármaco, de modo que seu uso é limitado, ex: Dexametasona, prednisona, hidrocortisona
· Via aerossol: Flunisulina, fluticasona, triancinolona...
Uso terapêutico dos glicocorticoides
Vários derivados semissintéticos dos glicocorticoides são usados no tratamento de várias condições patológicas, tais como:
· Insuficiência adrenocortical
· Alívio dos sintomas inflamatórios
· Tratamento de alergias
· Transplante de órgãos
· Aceleração da maturação pulmonar (24-33 semanas)
Efeitos adversos
· Síndrome de Cushing causada por:
· Administração exógena excessiva 
· Produção de ACTH ectópica 
· Adenomas adrenais	
· Diminuição na produção de cortisol
· Primária
· Doenças autoimunes endócrinas
· Tuberculose
· Hemorragia Adrenal
· Secundária
· Adm prolongada de GC
· Efeito colateral do tratamento de Cushing
Estudo dirigido
1.O que é inflamação? 
É uma resposta inata do nosso organismo a um determinado micro-organismo ou a um reparo tecidual A inflamação é uma reação de defesa do organismo frente a uma agressão, o que leva a um acúmulo de fluidos e leucócitos,com o objetivo de destruir, isolar e diluir os agentes lesivos.
2. Explique como ocorre a cascata do ácido araquidônico e de qual maneira seus produtos contribuem para o processo inflamatório?
Ac. Linoleico (ômega 6) é armazenado na membrana plasmática como fosfolipídio. Quando ocorre uma lesão na membrana plasmática ativa fosfolipase A2 e transforma ácido linoleico em Ac. Araquidônico. O Ácido Araquidônico tem 2 vias: cicloxigenase (COX) e lipooxigenase (LOX). Na via da COX: O ácido araquidônico é transformado em prostaglandinas, e dessas, parte desencadeia dor e febre e a outra parte pode ser transformado em tromboxanos que fará agregação plaquetária. 
As prostaglandinas, produto do ácido araquidônico, são os principais mediadores endógenos de inflamação.
3. Qual o mecanismo de ação das AINEs, tanto os seletivos quanto os não seletivos?
Os AINES atuam inibindo a produção das prostaglandinas. 
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e consequente redução da conversão do ácido araquidônico (AA) em prostaglandinas. 
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e consequente redução da conversão do ácido araquidônico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs). Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou convencionais os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs.
Resumindo: não seletivos inibem ambas cox, seletivos inibem cox 2
4 - Entre os principais efeitos adversos dos AINEs não seletivos, estão: gastrite e disfunção plaquetária. Explique por que esses efeitos ocorrem.
Dentre os principais efeitos dos AINEs não seletivos estão: gastrite e disfunção plaquetária, isso se explica pois, pelo fato de não serem específicos, esses AINEs inibem tanto a COX1 (constitutiva e importante na proteção gástrica) quanto a COX2 (induzida). Em ralação à gastrite, ela ocorre, pois, as prostaglandinas produzidas pela cox1 são as responsáveis pela síntese e manutenção do muco, no estômago, que oferece uma proteção gástrica contra o HCl. Uma vez que se inibe as prostaglandinas, através da inibição do cox1, pelo uso de AINE não seletivo, essa proteção fica diminuída, podendo levar a um quadro de gastrite. Em relação a disfunção plaquetária, o uso do AINE não seletivo, inibe a COX, que irá inibir a produção de prostaglandinas e consequentemente a produção de tromboxanos, que são os responsáveis pela agregação plaquetária.
Resumindo: Devido a inibição da cox 1 que é uma enzima de efeitos homeostáticos e inibe também a COX 1 responsável pela produção de muco protetor no estômago
5 - Qual o mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico para os demais AINEs não seletivos? Por que este fármaco é utilizado na prevenção de eventos cardíacos danosos?
A aspirina age como inibidor irreversível da cicloxigenase, isso a diferencia das demais AINEs, pois as demais ligam-se de forma não covalente. A AAS é utilizada na prevenção de eventos cardíacos, pois em baixas doses inibe o tromboxano, diminuindo a aglutinação plaquetária e, consequentemente, diminuem o risco cardíaco.
6 - A respeito dos antinflamatórios não-esteroidais (AINEs), qual a alternativa correta:
 A) os AINEs atuam na biossíntese das prostaglandinas, agindo diretamente na inibição de enzimas da via da cicloxigenase.
 B) os AINEs atuam na inibição da Fosfolipase A2 e estabilizam as membranas celulares de mastócitos e basófilos.
 C) O paracetamol é um exemplo de AINE com alta atividade antinflamatória.
 D) A aspirina possui efeitos igualmente potentes como antinflamatório, antipirético e analgésico na sua forma de ácido acetilsalicílico.
7- Os glicocorticoides são usados na clínica por suas ações anti-inflamatórias, obtidas com doses farmacológicas superiores as que equivalem à secreção endógena de cortisol. Sobre os anti-inflamatórios esteroides, analise as afirmativas:
I- Tratamentos agudos, com doses de 30 mg/dia de prednisona, por período de tempo de 10 dias, não podem ser suspensos abruptamente em função do risco da supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
II- Diminuem a síntese de prostaglandinas e de leucotrienos. 
III- A hidrocortisona é o corticoide de escolha para uso clínico, por via sistêmica, por apresentar uma potência inflamatória de ação 5 vezes maior que a betametasona. 
IV- Os corticoides são anti-inflamatórios não esteroides que agem inibindo a cicloxigenase. 
Estão corretas:
 A) Somente a II. 
B) Somente a II e IV. 
C) Somente a I, II e IV. 
D) I, II, III e IV.