1.Apostila de Farmacologia

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Apostila 
de Farmacologia
A palavra farmacologia etnologicamente se origina da palavra Pharmakon, do grego que quer dizer droga, fármaco ou medicamento, mais logos que significa estudo.De uma maneira genérica e bastante simplificada poderíamos conceituar farmacologia de diversas formas, como se segue:
Estudo da interação dos compostos químicos com os organismos vivos;
Ciência experimental que lida com as propriedades das drogas e seus efeitos nos sistemas vivos;
Ciência que estuda as alterações provocadas no organismo pelas drogas ou medicamentos.
Podemos ainda definir a Farmacologia como o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas orgânicos é afetada pelos agentes químicos. A farmacologia foi reconhecida como ciência na segunda metade do século XIX, onde os princípios científicos passaram a serem considerados no estabelecimento das práticas terapêuticas. No entanto, desde as civilizações mais antigas, remédios baseados em ervas ou outros produtos naturais de origem vegetal, animal ou mineral eram amplamente utilizados para combater as diversas enfermidades que acometiam o homem e os animais domésticos, que com ele conviviam.Até o século XIX, a terapêutica era pouco influenciada pela ciência. Alguns cientistas importantes contribuíram para a farmacologia, dentre eles podemos citar o patologista alemão Rudolf Virchow, que comentou o fato da seguinte forma: “A terapêutica é um estágio empírico apreciado por clínicos e médicos práticos, e é através da combinação com a fisiologia que precisa ascender para ser uma ciência, o que ela não é nos dias de hoje”.
As diferentes áreas da farmacologia são as seguintes:
Farmacodinâmica: Estuda o mecanismo de ação dos fármacos, as teorias e conceitos relativos ao receptor farmacológico, a interação droga-receptor, bem como os mecanismos moleculares relativos ao acoplamento entre a interação da droga com o tecido alvo e o efeito farmacológico;
Farmacocinética: Estuda o caminho percorrido pelomedicamento no organismo. A farmacocinética corresponde às fases de absorção, distribuição e eliminação (biotransformação e excreção) das drogas. Através da farmacocinética se consegue estabelecer relações entre a dose e as mudanças de concentração das drogas nos diversos tecidos em função do tempo;
Farmacoterapêutica: Refere-se ao uso de medicamentos para o tratamento das enfermidades, enquanto o termo terapêutico é mais abrangente, envolvendo não só o uso de medicamentos, como também outros meios para a prevenção, diagnóstico e tratamento das enfermidades. Esses meios envolvem cirurgia, radiação e outros.
A disciplina Farmacologia neste Curso envolve os conhecimentos necessários para o profissional de saúde, pois, consiste no estudo do mecanismo pelo qual os agentes químicos afetam a funções dos sistemas biológicos, portanto, de forma ampla, pois, envolve o estudo da interação dos compostos químicos (drogas) com os organismos vivos atuando, em maioria, através da influência das moléculas das drogas em constituintes das células. A Farmacologia é utilizada com os objetivos terapêuticos (seja para curar ou controlardoenças ou aliviar sintomas), preventivos (por exemplo, vacinas, e, fluoração da água), e, diagnósticos (por exemplo, gel, contrastes ou outras preparações usadas em examesdiagnósticos).As espécies principalmente vegetais possuem um rico arsenal de compostos químicos, sendo que muitos desses podem ser ativos como medicamentos, e, um dos fatores que contribui para a larga utilização de plantas para fins medicinais no Brasil é o grande número de espécies vegetais encontradas no país. Nos últimos anos, tem aumentado a aceitação da Fitoterapia no Brasil, resultando em crescimento da produção industrial dos laboratórios.
CONCEITOS DE DROGAS E MEDICAMENTOS – ASPECTOS LEGAIS
Atualmente, a droga é definida como sendo qualquer substância que é capaz de modificar a função dos organismos vivos, resultando em mudanças fisiológicas ou de comportamento.Assim, a droga consiste em qualquer substancia química que possui a capacidade de produzir efeito farmacológico, ou seja, que provoque alterações funcionais ou somáticas. Se estas alterações forem benéficas, podemos denominar de fármaco ou droga-medicamento ou apenas medicamento, e, se forem maléficas denominamos de tóxico ou droga-tóxico. O fármaco ou medicamento corresponde à droga-medicamento de estrutura química bem definida, e, também tem sido conceituado como a substância química que é o princípio ativo do medicamento, portanto, consistindo no produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidades que podem ser profiláticas, curativas, paliativas, para evitar a gravidez ou para fins de diagnóstico. O princípio ativo corresponde à substância (ou grupo destas), responsável pela ação terapêutica, com composição química e ação farmacológica conhecidas.
Quando a ANVISA autoriza que uma especialidade farmacêutica possa ser comercializada como medicamento genérico, previamente são realizados testes de qualidade com o fármaco assegurando que a velocidade e extensão de absorção dos dois medicamentos (a especialidade farmacêutica e medicamento genérico) sejam semelhantes, ou seja, tenham a mesma biodisponibilidade. 
A biodisponibilidade corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua curva de concentração, e, de tempo na circulação sistêmica (podendo depender também da sua excreção urinária). Quando dois fármacos têm a mesma biodisponibilidade são também citados como bioequivalentes. Portanto, podendo ser substituído um fármaco pelo o outro, sendo considerados intercambiáveis.A bioequivalência é o estudo comparativo entre as biodisponibilidades do medicamento de referência (geralmente a especialidade farmacêutica), e, do genérico correspondente, sob a mesma forma farmacêutica, e, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s). Dois fármacos são bioequivalentes quando apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos para alcançar picos de concentração sangüíneas semelhantes.
Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 
Conceitos de Farmacocinética e Farmacodinâmica
A Farmacocinética estuda o movimento da droga através do organismo, envolvendo a absorção, a distribuição, a biotransformação, e, a eliminação. Enquanto a Farmacodinâmica, embora dependa da Farmacocinética, estuda o local de ação, mecanismo de ação, e, efeitos das drogas no organismo. As investigações farmacodinâmicas pesquisam especialmente os efeitos terapêuticos.
O processamento de fármacos no organismo é dividido em quatro etapas:
Absorção a partir do local de administração – distribuição no corpo – metabolismo ou biotransformação – excreção.Absorção a partir do local de administração e vias de administração.Na maioria dos casos, a droga deve penetrar no plasma antes de alcançar o seu local de ação. A absorção é definida como a passagem de uma droga de seu local de administração para o plasma. Assim, a absorção é importante para todas as vias de administração, exceto a intravenosa. Existem casos especiais em que a absorção para o plasma não é necessária para a ação do fármaco, como ocorre com a inalação de um brocodilatador para o tratamento da asma.A absorção do fármaco pode variar de modo significativo dependendo da formulação do medicamento utilizado, e, da via de administração.
As principais vias de administração de medicamentos:
Via oral.Em sua maioria, os fármacos são consumidos por via oral e deglutidos. Ocorre pouca absorção até que o fármacoalcance o intestino delgado. Cerca de 75% de um fármaco administrado por via oral são absorvidos em 1 e 3 horas, entretanto, existem fatores que podem alterar esta absorção, como a motilidade gastrointestinal, o fluxo sangüíneo esplâncnico, o tamanho das partículas, a formulação, e, fatores físico-quimicos. As cápsulas são formuladas com o objetivo de resistir ao pH ácido do estômago, e, no intestino o revestimento se dissolve no ambiente alcalino liberando o medicamento, assim, pode ser evitada tanto a irritação gástrica, como a destruição do fármaco pelos ácidos gástricos, e, a formação de complexos dos medicamentos com os constituintes alimentares. 
Via sublingual. Na administração sublingual a absorção ocorre diretamente a partir da cavidade oral, sendo algumas vezes útil, desde que o fármaco não tenha sabor muito ruim, e, há necessidade de resposta rápida, particularmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou é rapidamente biotransformado pelo fígado. As drogas absorvidas pela boca passam diretamente para a circulação sistêmica sem penetrar no sistema porta (a circulação venosa é ligada à veia jugular não passando inicialmente pelo fígado). A absorção pela mucosa bucal é facilitada devido à rica vascularização, e, a existência de epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado, principalmente na região sublingual, base da língua, e, parede interna da bochecha. 
Via retal.A administração retal é mais utilizada para administrar fármacos antieméticos, em pacientes que estejam com vômitos, mas, é também utilizada para medicamentos antiinflamatórios na colite ulcerativa, e, também no pós-operatório, quando são incapazes de utilizar a medicação por via oral.A vantagem da via retal e da sublingual em relação à via de administração oral é evitar a destruição do medicamento por enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estômago.
Via inalatória.A inalação ou via inalatória, utilizada para anestésicos voláteis e gasosos, assim como no tratamento das crises asmáticas e/ou DPOC, proporciona rápido contato do medicamento com a grande área de superfície das membranas mucosas do trato respiratório e do epitélio pulmonar, levando a um efeito com a rapidez quanto a da injeção intravenosa.
Via parenteral.A administração parenteral ou injeção (através de agulha) constitui a via mais rápida da administração de fármaco. As vias de administração consideradas parenteral são: Subcutânea, intramuscular, intravascular (intravenosa ou intra-arterial), intratecal ou epidural, intraperitonial, e, raqui.
Distribuição dos fármacos no corpo. 
Para que ocorram a absorção, distribuição e eliminação dos fármacos é necessário que estes atravessem várias membranas celulares.As moléculas dos fármacos movem-se de duas maneiras pelo corpo:
1- por transferência através de fluxo de massa, (ou seja, na corrente sangüínea);
1-por transferência difusional (molécula por molécula por curtas distâncias).
O sistema cardiovascular proporciona uma distribuição muito rápida através do fluxo de massa. Entretanto, as características difusionais diferem bastante entre diferentes drogas. Particularmente, a capacidade de atravessar barreiras celulares é determinada pela lipossolubilidade. No mecanismo global do transporte, a difusão aquosa também faz parte deste mecanismo.A velocidade de difusão de uma substancia depende, principalmente do seu tamanho molecular. Assim, o coeficiente de difusão para pequenas moléculas é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular. Muitos fármacos encontram-se na faixa de peso molecular de 200 a 1.000. 
Existem quatro maneiras pelas quais as pequenas moléculas dos fármacos atravessam as membranas celulares:
a-por difusão direta através do lipídio;
b- por difusão através de poros aquosos que atravessam o lipídio;
c- por combinação com uma proteína transportadora transmembrana (portanto, mediado por 
transportadores ou carregadores das membranas), que se liga a uma molécula em um dos 
lados da membrana, modifica a sua conformação e a libera no outro lado;
d- por pinocitose.
A difusão através do lipídio e o transporte mediado por transportadores são os mais importantes em relação aos mecanismos farmacocinéticos. O transporte mediado por transportadores ou carregadores das membranas envolve compostos protéicos da membrana celular capazes de se combinar com a molécula de um fármaco na superfície da membrana, e, formam o complexo carregador-soluto (o soluto é o medicamento), sendo o soluto transportado através da membrana, posteriormente liberado no interior da célula, enquanto o carregador volta à superfície celular onde pode se combinar com outra molécula do soluto. Este transporte mediado por carregadores é denominado transporte ativo quando o medicamento é transportado contra um gradiente de concentração, e, exige o dispêndio de energia celular, constituindo o principal responsável pelo transporte de muitos ácidos e bases orgânicas principalmente ao longo dos hepatócitos, e, túbulos renais (ocorrendo também em outras estruturas, como no SNC). Embora este processo seja seletivo para algumas configurações estruturais dos fármacos, este mecanismo de transporte torna-se saturado em altas concentrações do medicamento. Quando este transporte é efetuado de forma mais seletiva e saturável, não exigindo dispêndio de energia celular, e, o fármaco não é transferido contra um gradiente de concentração é denominado de difusão facilitada (por exemplo, a glicose é transportada para o interior das hemácias através da difusão facilitada).
A ionização do fármaco afeta a velocidade com que as drogas atravessam as membranas, e, também a distribuição no estado de equilíbrio dinâmico das moléculas do fármaco entre compartimentos aquosos, se houver alguma diferença de pH entre eles. A forma da droga ionizada não encontra a mesma permeabilidade do que a forma não-ionizada, pois, a ausência de cargas elétricas (íons) facilita bastante a passagem da droga através da membrana.
A proteína plasmática mais importante para a ligação de drogas é a albumina, que se liga a muitas drogas ácidas, como por exemplo, as sulfonamidas. A proteína B-globulina e aglicoproteína ácida, que aumentam na fase aguda da doença, também se ligam a algumas drogas básicas, como a quinina, que é um alcalóide utilizado no tratamento da doença malária.
As drogas que possuem lipossolubilidade muito baixa, geralmente sofrem pouca absorção pelo intestino, e, em todas as barreiras celulares, desde a mucosa gastrintestinal, barreira hematoencefálica, túbulo renal, placenta, e, outras membranas celulares. Enquanto as drogas lipossolúveis são absorvidas pelas membranas com maior facilidade.
Receptores.
Os receptores formam os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordena a função de todas as diferentes células do corpo, sendo os mensageiros químicos representados por hormônios, substancias transmissoras ou outros mediadores, como as citocinas e os fatores de crescimento.As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas. Os fármacos agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos. Os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças. Denominamos de afinidade a tendência do fármaco em ligar-se a receptores. A eficácia consiste na capacidade de provocar alterações que produzem efeitos após a ligação ao receptor. Assim, a potência de um agonista depende da afinidade e da eficácia. Portanto, para os fármacos antagonistas a eficácia é zero.Os agonistas totais são os que podem produzir efeitos máximos, exibindo alta eficácia. Os agonistas parciais produzem efeitos submáximos e eficácia intermediaria.
Formação dos receptores - As proteínas receptoras são sintetizadas no reticulo endoplasmático, em seguida, os receptores imaturos dirigem-se para o aparelho de Golgi onde sofrem alterações bioquímicas, e os receptores maduros são transportados para a membrana plasmática.
Receptores ligados a canais. São acoplados diretamente a um canal iônico, constituindoos receptores sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos (nAChR = receptor nicotínico da acetilcolina); (receptor GABA); (receptor de glutamato);Os canais iônicos que são conhecidos por canais iônicos regulados por ligantes estão diretamente ligados a um receptor e só se abrem quando o receptor estiver ocupado por um agonista. Entretanto, muitos outros tipos de canais iônicos também atuam como alvos para a ação de drogas.
Receptores acoplados à proteína G. A proteína G tem esse nome devido a sua interação com os nucleotídios de guanina – guanosina difosfato (GDP) e guanosina trifosfato (GTP). As proteínas G consistem em três subunidades alfa, beta e gama.e, são difusíveis na membrana celular, e, constituem alvos de pesquisas atuais. Nestes receptores estão incluídos o receptor muscarínico da acetilcolina, e, os receptores adrenérgicos;
Receptores ligados à quinase. Correspondem aos receptores que possuem a proteína quinase, sendo, geralmente, a tirosina quinase, em sua estrutura, principalmente os receptores da insulina, de varias citocinas e fatores do crescimento.
Receptores que controlam a transcrição de genes ou receptores nucleares. Embora alguns destes estejam localizados no citosol, e, não compartimento nuclear, incluem receptores para os ligantes hormônios esteróides, hormônios da tireóide, vitamina D e acido retinóico.
Tolerância medicamentosa que consiste na diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva do paciente ao seu princípio ativo. Na prática, consiste no uso de dosagens cada vez maiores do mesmo medicamento para se obter os mesmos resultados comumente relacionados às dosagens padrão.
Assim, a administração repetida ou prolongada de alguns medicamentos resulta em tolerância que consiste em resposta farmacológica diminuída. Comumente, os mecanismos responsáveis pela tolerância são: 
- Diminuição do número de receptores ou de sua afinidade pelo medicamento.
- Metabolismo da droga (biotransformação) acelerado sendo mais freqüentemente causado porque aumenta a atividade das enzimas que biotransformam os medicamentos no fígado.
ANTAGONISMO ENTRE FÁRMACOS
O antagonismo entre fármacos (ou antagonismo entre drogas) consiste na diminuição ou ausência do efeito farmacológico de um medicamento devido à presença de outro fármaco.
Antagonismo competitivo – constitui o tipo de antagonismo mais freqüente onde dois (ou mais fármacos) competem pelo mesmo receptor, pois, o receptor pode ligar-se somente a uma molécula de um fármaco a cada vez (não podendo ligar-se às moléculas de dois fármacos diferentes simultaneamente), o que diminui ou não provoca efeito farmacológico do medicamento que a molécula deste fármaco não se ligou ao receptor.
Antagonismo fisiológico ou funcional – corresponde às ações opostas de dois fármacos tendendo a cancelar ou reduzir o efeito de um dos medicamentos, portanto, ocorre quando dois medicamentos produzem efeitos opostos na mesma função fisiológica, frequentemente pela interação com diferentes tipos de receptores.
A histamina atua sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a produção de acido clorídrico, o fármaco omeprazol atua sobre os mesmos receptores inibindo a bomba de prótons, o que bloqueia a produção de acido clorídrico.
BIODISPONIBILIDADE 
A biodisponibilidade corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua curva de concentração, e, de tempo na circulação sistêmica (podendo depender também da sua excreção urinária).
Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e, 40 mg são 
absorvidos inalterados, sua biodisponibilidade é de 40%. 
BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO) DAS DROGAS
O fígado é o principal órgão de biotransformação de medicamentos, embora algumas drogas sejam biotransformadas no plasma, intestino (como o salbutamol que é biotransformado no intestino) ou outro órgão. Atualmente, tem sido criticados por alguns autores as palavras metabolismo, metabolizado, e metabolização, referindo que devem ser substituídas por biotransformação e biotransformado. 
A biotransformação (metabolismo) das drogas que ocorre no fígado envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidos como reações de fase I e de fase II. As reações de fase I consistem principalmente em oxidação, redução ou hidrólise. 
As reações de fase II envolvem a conjugação que, normalmente, resulta em compostos
inativos, e facilmente excretáveis, embora com exceções. A glicuronidação (também chamada de glicuronização) é a reação de conjugação mais comum e a mais importante, embora possa ocorrer outra conjugação nesta fase que pode ser acetilação, sulfatação ou amidação.
EXCREÇÃO DAS DROGAS 
A remoção de um fármaco do organismo humano pode ocorrer através de varias vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, além do suor, saliva, secreção nasal, e, leite em mães que amamentam. A via renal é a mais importante, mas, alguns fármacos são excretados predominantemente através da bile e das fezes. 
A excreção não tem o mesmo significado do termo eliminação, pois, além da excreção, os processos do metabolismo e redistribuição da droga nos tecidos também fazem parte da eliminação do fármaco. 
Na excreção renal ocorrem três processos básicos: 
- filtração glomerular; 
- secreção em túbulos proximais ou secreção ou reabsorção tubular ativa; 
- reabsorção tubular distal ou difusão passiva através do epitélio tubular. 
Filtração glomerular
A lipossolubilidade, a ionização, a não-ionização , inclusive o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas de drogas de peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular. Como a albumina plasmática possui o peso molecular 68.000, esta é quase totalmente retida, enquanto os fármacos livres (com peso inferior a 20.000) atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman, como parte do filtrado glomerular. Cerca de apenas 20% do fluxo plasmático renal são filtrados através do glomérulo. 
Secreção em túbulos proximais ou secreção ou reabsorção tubular ativa
Neste processo, que é o mais eficaz para a eliminação da droga pelo rim, o fármaco que não foi transferido para o filtrado glomerular deixa o glomérulo através das artérias, que se dividem e formam o plexo capilar em volta da luz do néfron no túbulo proximal. A secreção ocorre inicialmente nos túbulos proximais, quando as moléculas da droga são transferidas para a luz tubular através de dois sistemas transportadores independentes.
Reabsorção tubular distal ou difusão passiva através do epitélio tubular 
O epitélio tubular tem constituição lipoprotéica, portanto, os fármacos lipossolúveis têm maior facilidade de serem reabsorvidos pelo túbulo, diminuindo a excreção renal, inclusive as formas não-ionizadas são mais lipossolúveis e menos hidrossolúveis.