AINE's (GOODMAN)

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• Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são empregados no tratamento da 
inflamação, da dor e da febre. 
• Os AINEs tradicionais (AINEts), mais comumente disponíveis agem inibindo as 
prostaglandinas sintases, enzimas conhecidas como ciclo-oxigenase (COX). Supõe-se 
que a inibição da ciclo-oxigenase 2 medeia em grande parte as ações antipiréticas, 
analgésicas e anti-inflamatórias dos AINEts, ao passo que a inibição simultânea da 
ciclo-oxigenase 1 responde em grande parte, mas não exclusivamente, pelos efeitos 
adversos indesejáveis sobre o TGI. 
• A maioria dos AINEs é de inibidores ativos locais competitivos, reversíveis das enzimas 
COX. No entanto o ácido acetilsalicílico aceita as isoenzimas e inibe-as de maneira 
irreversível. Da mesma maneira, o paracetamol que é antipirético e analgésico, mas 
desprovido de atividade anti-inflamatória, também é segregado do grupo de AINEts. 
• Derivados do ácido acetilsalicíclico: AAS, diflusinal. 
• Derivados do ácido propiônico: naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno. 
• Derivados do ácido acético: indometacina, etodolaco, diclofenaco, cetorolaco. 
• Derivados do ácido fenólico: piroxicam, fenilbutazona. 
• Compostos diaril-heterocíclicos: celecoxibe, valdecoxibe, rofecoxibe. 
• O processo inflamatório é a resposta a um estímulo prejudicial que pode ser causado 
por uma variedade de agentes nocivos (infecções, anticorpos, ferimentos).Não importa 
qual é o estimulo inicial, os sintomas inflamatórios incluem calor, dor, rubor e tumor. A 
resposta inflamatória é caracterizada por uma vasodilatação local transitória e aumento 
da permeabilidade capilar, infiltração de leucócitos e celular fagocíticas e degeneração 
tecidual e fibrose. A biossíntese de prostanoides (prostaglandina E2 e prostaciclina) é 
aumentada em tecidos inflamados, aumentando consequentemente o fluxo sanguíneo 
local, a permeabilidade vascular e a infiltração de leucócitos. Inibidores da COX, que 
deprimem a formação de prostanoides, são agentes anti-inflamatórios eficazes e 
amplamente utilizados. A rápida indução de COX-2 em tecidos inflamados justificam o 
desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para tratamento de inflamação. 
• Nociceptores, terminais periféricos de fibras aferentes primárias que percebem a dor, 
podem ser ativados por vários estímulos, como calor, ácidos ou pressão. Os 
mediadores inflamatórios liberados a partir de células não neuronais durante a lesão 
Gabriela Reis Viol
AINEs
tecidual aumentam a sensibilidade dos nociceptores e potencializam a percepção da 
dor. Os AINEs têm ações centrais importantes na medula espinal sob condições basais 
e liberação de PG em resposta aos estímulos dolorosos periféricos. A prostaglandina 
E2 centralmente ativa e talvez também prostaglandina D2, prostaciclina e 
prostaglandina F2 contribuem para a sensibilização central, um aumento na 
excitabilidade dos neurônios de corno dorsal espinal que provoca hiperalgesia. 
• A regulação da temperatura corporal requer um equilíbrio entre produção e perda de 
calor, o hipotálamo regula o ponto estabelecido em que a temperatura do corpo é 
mantida. Este ponto definido tem febre elevada, que reflete uma infecção ou resulta de 
lesão tecidual, inflamação, rejeição de enxerto. Todas essas condições reforçam a 
formação de citocinas que funcionam como pirogênios. Os AINEs inibem a síntese de 
prostaglandina e consequentemente a elevação de temperatura. 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Os principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam da sua capacidade de inibir a 
produção de prostaglandinas. A primeira enzima na via sintética de PG é a COX, esta 
enzima converte o AA (ácido araquidônico), além de promover a produção de 
prostanoides, tromboxano A2 e de uma variedade de PG. 
• A COX-1 é a fonte dominante, mas não exclusiva de prostanoides para funções de 
manuntenção. É dominante nas células gástricas e é considerada a principal fonte de 
PG citoprotetora. A inibição da COX-1 nesse local, é tida como a responsável pelos 
eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com AINEts. 
• A COX-2 é a fonte mais importante de prostanoides na inflamação e talvez no câncer. 
• Ambas as enzimas contribuem para a geração de prostanoides autorreguladores e 
homeostáticos e ambos podem contribuir para a formação de prostanoides nas 
síndromes de inflamação humana e dor. 
• O ácido acetilsalicíclico (AAS) inibe de modo irreversível a atividade da COX. Assim, as 
consequências da inibição da COX-1 nas plaquetas persistem por toda a vida 
plaquetária. A inibição da formação de tromboxano A2 dependente de COX-1 nas 
plaquetas é, portanto, cumulativa com doses repetidas de AAS e levam 8-12 dias para 
desaparecer completamente após o tratamento ser interrompido. 
Gabriela Reis Viol
• O uso terapêutico de AINEts é limitado pela sua tolerabilidade GI precária. Os usuários 
crônicos são propensos a sofrer irritação GI na maioria dos casos. 
• Os inibidores seletivos de COX-2 (coxibes) foram criados a fim de diminuir as reações 
adversas no TGI. O celecoxibe é o único inibidor da COX-2 licenciado nos EUA. 
• Alguns compostos considerados AINEts (diclofenaco, meloxicam e nimessulida) exibem 
uma seletividade para COX-2 que se aproxima à do celecoxibe. 
FARMACOCINÉTICA 
• A maioria dos AINEs é rapidamente absorvida após ingestão oral. 
• A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e às vezes diminuir a disponibilidade 
sistêmica. 
• Antiácidos prescritos juntamente com os AINEs geralmente atrasam mas não reduzem 
a absorção. 
• O paracetamol é metabolizado m pequena escala durante a absorção. 
• O AAS começa a acetilar plaquetas a poucos minutos de entrar na circulação pré-
sistêmica. 
• A meia-vida plasmática varia consideravelmente entre os AINEs, ibuprofeno, 
diclofenaco e paracetamol tem eliminação relativamente rápida. 
USOS TERAPÊUTICOS 
• Todos os AINEs, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, são antipiréticos, 
analgésicos e anti-inflamatórios, com exceção do paracetamol, que não possui 
atividade anti-inflamatória. 
• São utilizados como anti-inflamatórios no tratamento de distúrbios músculo 
esqueléticos (artrite reumatoide e osteoartrose). Em geral, fornecem alívio sintomático 
da dor e inflamação associada a doença. Pacientes com doença mais incapacitante 
podem não responder de maneira adequada às doses terapêuticas completas de 
AINEs e podem exigir tratamentos mais agressivos. 
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• Quando empregados como analgésicos, esses fármacos costumam ser eficazes 
apenas contra dores de baixa a moderada intensidade, como a dor de dentes. Embora 
sua eficácia máxima seja geralmente muito menor do que dos opioides, os AINEs não 
tem os efeitos indesejáveis dos opiáceos sobre o SNC (depressão respiratória e 
dependência física). A coadministração de AINEs pode reduzir a dose de opioide 
necessária para o controle da dor. Eles são particularmente eficazes quando a 
inflamação causa sensibilização periférica e/ou central de percepção da dor. 
• A liberação de prostaglandina pelo endométrio durante a menstruação pode causar 
cólicas graves, e o uso de AINEs para essa condição obteve considerável sucesso. 
• Os AINEs são comumente utilizados como terapia de primeira linha para tratar ataques 
de enxaqueca e podem ser combinados com fármacos de segunda linha ou com 
antieméticos para auxiliar no alívio das náuseas associadas. 
• O tratamento antipirético é reservado aos pacientes nos quais a febre pode ser 
prejudicial. Os AINEs reduzem a febre na maioria das situações, mas não a variação 
circadiana da temperatura. 
• AINEs foram utilizados em neonatos a fim de fechar o canal patente da circulação fetal. 
• O AAS acetila irreversivelmente a COX plaquetária e consequentementeinibe a função 
das plaquetas até que números suficientes de novas plaquetas não modificadas sejam 
liberadas. É a supressão permanente e completa da formação de plaquetas 
tromboxano A2 que é considerada a base do efeito cardioprotetor do AAS. Reduzindo o 
risco de eventos vasculares graves em pacientes de alto risco (IAM). A baixa dose é 
mais seletiva para COX-1 e quando comparada a altas doses, possui maior risco de 
eventos GI adversos. 
EFEITOS ADVERSOS 
• A idade se correlaciona a uma probabilidade maior de desenvolver reações adversas 
sérias aos AINEs. 
• Os sintomas mais comuns são gastrointestinais, incluindo anorexia, náuseas, 
dispepsia, dor abdominal e diarreia, podendo estar relacionados com a indução de 
úlceras gástricas ou intestinais 
• O uso de AINEs seletivos para COX-2 relevaram um aumento na incidencia de IAM, 
acidente vascular e trombose. O prejuízo cardiovascular é explicado pela depressão de 
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prostanoides formados na vasculatura e nos rins que contribuem para homeostase da 
pressão arterial. Além de diminuirem a eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos e 
diuréticos. 
• Há diminuição da ativição plaquetária e maior risco de hemorragia. 
• SNC. Cefaleia, vertigem, tonturas, confusão. 
• Útero. Prolongamento de gestação. 
• Os AINEts e os inibidores da COX-2 associaram-se a eventos adversos renais em 
pacientes renais, cardíacos ou cirróticos. 
• A nefropatia por analgésicos é uma insuficiência renal lentamente progressiva. Os 
fatores de risco são o uso crônico de altas doses de AINEs combinadas a infecções no 
trato urinário. 
• Certos indivíduos apresentam hipersensibilidade, manifestada por sintomas que variam 
desde rinite vasomotora, urticária generalizada e asma brônquica até edema de laringe, 
broncoconstrição, rubor, hipotensão e choque. (+SENSIBILIDADE CRUZADA). 
• Devido à possível associação à Síndrome de Reye, o AAS e outros salicilatos são 
contra indicados em crianças e adultos jovens com febre associada à doença viral. A 
síndrome é uma doença grave e muitas vezes fatais caracterizada pelo início agudo de 
encefalopatia, disfunção hepática e infiltração de gordura no fígado e outras vísceras. 
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
• Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) agem, evitando a 
degradação das cininas que estimulam a produção de prostaglandinas. Assim, os 
AINEs atenuam a eficácia dos IECAs, ao bloquear a produção de prostaglandinas 
vasodilatadoras e natriuréticas. 
• Devido a hiperpotassemia, a combinação de AINEs e IECAs também pode provocar 
bradicardia que resulte em síncope, especialmente em idosos e pacientes hipertensos. 
• Os corticoesteroides e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina 
(antidepressivo) podem aumentar a frequência ou a gravidade das complicações GI 
quando combinados aos AINEs. 
• Os AINEs podem aumentar o risco de sangramento em pacientes que usam varfarina 
(cumarínico antagonista da vitamina K). 
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AAS E OUTROS SALICILATOS 
• O AAS é o analgésico, antipirético e anti-inflamatório mais amplamente consumido. 
• Além de inibir a COX plaquetária, suprime uma variedade de reações antígeno-
anticorpo, inibindo a produção de anticorpos, da agregação entre antígeno e anticorpo 
e da liberação de histamina induzida por antígeno. Também induzem uma estabilização 
inespecífica da permeabilidade capilar durante as agressões imunológicas. Porém as 
concentrações de salicilatos para induzir esses efeitos são altas. 
• São rapidamente absorvidos a partir do estômago e sua maior parte no intestino 
delgado e são excretados na urina. 
• Estão contra indicados para febres associadas à infecções virais em crianças. 
• Ocorre envenenamento ou intoxicação grave por salicilato em crianças, as vezes até 
fatal. Efeitos no SNC, hiperpneia intensa e hiperpirexia são sintomas proeminentes. 
PARACETAMOL 
• Eleva o limiar ao estímulo doloroso, exercendo assim um efeito analgésico contra a dor. 
• Seus efeitos anti-inflamatórios são muito fracos. Acredita-se que tenha pequena 
capacidade de inibir a COX na presença de altas concentrações de peróxidos, como 
observados nos locais de inflamação. Já se sugeriu que a inibição das COX pode 
ocorrer de forma mais alta no cérebro, explicando sua eficácia antipirética. 
• É bem tolerado e tem baixa incidência de efeitos colaterais no TGI. 
• O paracetamol é adequado para uso como analgésico e antipirético, é o analgésico de 
primeira linha na osteoartrite e útil em pacientes nas quais o AAS está contra indicado. 
• O uso repetido de doses supraterapêuticas pode resultar em toxicidade. O efeito 
adverso agudo mais sério da overdose de paracetamol é uma necrose hepática. 
• Em adultos, pode ocorrer hepatotoxicidade após ingestão de uma única dose de 
paracetamol. Condições em que há consumo exagerado de álcool, jejum ou má nutrição 
aumentam a suscetibilidade à lesão hepática. Os sintomas que surgem refletem 
agressão gástrica. 
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DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
• São inibidores não seletivos da COX com os efeitos terapêuticos e colaterais comuns 
aos outros AINEts. 
• Alguns dos derivados do ácido propiônico, em particular, o naproxeno, tem efeitos 
inibitórios proeminentes sobre a função leucocitária e alguns dados sugerem que ele 
pode ter eficácia levemente melhor com respeito à analgesia e ao alívio da rigidez 
matinal. 
• São aprovados para uso no tratamento sintomático de artrite reumatoide e osteoastrite. 
Alguns são aprovados para dor, espondilite, artrite gotosa, tendinite, bursite, enxaqueca 
e dismenorreia. 
IBUPROFENO 
• Absorvido rapidamente e sofre metabolismo hepático, havendo excreção renal dos 
metabólitos. 
• É licenciado para a comercialização em combinações de dose fixa com anti-
histamínico, descongestionantes. 
• É considerado mais bem tolerado que o AAS e que a indometacina (derivado do ácido 
acético) e já foi usado em pacientes com histórico de intolerância gastrintestinal aos 
outros AINEs. 
• Pode ser usado por gestantes, mas há uma preocupação quanto aos seus efeitos no 
terceiro trimestre visto que pode atrasar o parto. 
• Interfere nos efeitos antiplaquetários do AAS. 
NAPROXENO 
• É totalmente absorvido via oral, a absorção é acelerada pela administração de 
bicarbonato de sódio. Os metabólitos são excretados na urina. 
• É indicado para artrite juvenil e reumatoide, osteoartrite, espondilite, dor, dismenorreia, 
tendinite, bursite e gota aguda. 
• Estudos sugerem que o risco relativo de IAM pode ser reduzido em aproximadamente 
10% pelo naproxeno. 
CETOPROFENO 
• Além de inibir a COX, pode antagonizar as ações da bradicinina. 
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FENOPROFENO, FLURBIPROFENO, OXAPROZINA. 
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO 
INDOMETACINA 
• É um inibidor não seletivo mais potente de COX do que o AAS (20x mais) inibe também 
a motilidade dos leucócitos e pode ter um efeito vasoconstritor direto independente da 
COX. 
• Tem propriedades anti-inflamatórias e analgésicas-antipiréticas semelhante aos 
salicilatos. 
• Indicada para o tratamento de artrite reumatoide moderada a grave, osteoartrite, artrite 
gotosa aguda, espondilite, dor aguda no ombro. 
• A alta taxa de intolerância limita o uso a longo prazo da indometacina como analgésico, 
porém quando tolerada é mais eficaz que o AAS. 
• É aprovada para o fechamento do canal arterial persistentes em lactentes prematuros 
(forma injetável). 
• Uma porcentagem alta de pacientes que recebem doses terapêuticas de indometacina 
experimenta sintomas adversos. Os efeitos GI são os mais comuns e pode ser fatais. 
SULINDACO 
• Congênere da indometacina, desenvolvido em uma tentativa de encontrar uma 
alternativamenos tóxica. 
• Tem sido usado principalmente para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, 
espondilite, tendinite, bursite, dor aguda no ombro e dor recorrente de gota. 
• Seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios são comparados ao AAS. 
ETODOLACO 
• Com alguma seletividade para a COX-2. Assim, em doses anti-inflamatórias, a 
frequência de irritação gástrica pode ser menos do que a dos outros AINEts. 
• É relativamente bem tolerado. 
DICLOFENACO 
• É comercializado como um sal de potássio para administração oral, transdérmica ou 
tópica. 
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• Tem atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Sua potência é maior do que a 
da indometacina, do naproxeno e de vários outros AINEts. 
• A seletividade para COX-2 é semelhante a do celecoxibe. 
• Reduz as concentrações intracelulares de AA livre nos leucócitos, talvez por alterar sua 
liberação e captação. 
• Tem rápida absorção, mas a sua meia-vida curta torna necessário dosar o diclofenaco 
de maneira consideravelmente maior do que seria necessário para inibir a COX-2 
completamente para manter a inibição durante todo o intervalo da dose. É 
metabolizado no fígado e excretado na urina. 
• Está aprovado para tratamento a longo prazo de artrite reumatoide, osteoartrite, 
espondilite, dor, dismenorreia e enxaqueca aguda. 
• Induz efeitos colaterais, particularmente gastrintestinais. 
TOLMETINA, CETOROLACO. 
DERIVADOS DOS ÁCIDOS ÉNOLICOS (OXICANS) 
• Inibem a COX-1 e a COX-2 e tem atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. 
• Tem eficácia similar ao AAS, naproxeno ou indometacina no tratamento a longo prazo 
de artrite reumatoide ou osteoartrite. A principal vantagem é sua longa meia-vida, que 
permite seu uso em dose única diária. 
PIROXICAM 
• Pode inibir a ativação dos neutrófilos, independente da sua capacidade de inibir a COX. 
• É completamente aborrido após administração oral. 
• Devido ao seu modo de ação lento e à demora com que alcança o estado de equilíbrio, 
é menos adequado para analgesia aguda. 
• Não deve ser usado em primeira linha para tratamento de dor aguda (curto prazo) e 
inflamação. 
MELOXICAM 
• Aprovado para tratamento de osteortrite. 
• Exibe seletividade para COX-2 (variável). 
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DIARIL-HETEROCÍCLICOS 
• São compostos pelos AINEs seletivos para COX-2. 
• Demonstrou-se que todos os AINEs seletivos para COX-2 conferem alívio de dor de 
dente pós-extração e alívio de inflamação na osteoartrite e artrite reumatoide. 
• Recomenda-se que esses medicamentos não devem ser usados em pacientes com 
doença isquêmica cardíaca ou acidente vascular encefálico e que os médicos devem 
ter cuidado ao usar inibidores seletivos de COX-2 em pacientes com fatores de risco 
para doenças cardíacas. 
CELECOXIBE 
• Aprovado para tratamento de dor aguda em adultos, para o tratamento de osteoartrose, 
artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite e dismenorreia. 
• Devido ao risco cardiovascular, orienta-se a utilização de menor dose possível pelo 
menor tempo possível. Evidências atual não apoiam o uso de celecoxibe como primeira 
escolha entre os AINEts. 
• Confere risco de IAM e AVE. Os efeitos atribuídos à inibição da produção de 
prostaglandina no rim (hipertensão e edema) ocorrem com os inibidores da COX não 
seletivos e também com o celecoxibe. 
PARECOXIBE 
• Único AINE seletivo para COX-2 administrado via injetável e demonstrou-se que é um 
analgésico eficaz para o período perioperatório quando os pacientes são incapazes de 
tomar medicamentos por via oral. 
• Está disponível para tratamento de dor aguda, incluindo dor pós cirúrgica moderada a 
grave. 
ETORICOXIBE, ROFECOXIBE. 
OUTROS 
APAZONA, NIMESSULIDA. 
Gabriela Reis Viol
RESUMO AINEs 
• Tanto os AINEs quanto os AINEs seletivos para COX-2 têm atividade anti-inflamatória, 
analgesia e antipirética em virtude da inibição da biossíntese de PG. 
• Inibidores seletivos da COX-2 foram desenvolvidos para reduzir os efeitos adversos GI, 
mas nunca demostraram apresentar uma vantagem sobre a eficácia em relação aos 
AINEts e a maioria foi eliminada do mercado devido à toxicidade cardiovascular e 
hepática. 
• A escolha e a dosagem de um AINE geralmente são guiadas por várias consideracoes, 
como a indicação terapêutica, idade do paciente, doenças ou alergias, a segurança do 
fármaco e o perfil de interação. 
• Os fármacos com início de ação mais rápido e menor duração de ação, provavelmente 
são preferíveis para febre que acompanha doenças virais menores, dor após lesões 
músculos esqueléticas menores ou cefaleia, enquanto uma maior duração de ação 
pode ser preferível para o tratamento de dor pós-operatória ou artrítica. 
• Alguns efeitos adversos podem manifestar-se nas primeiras semanas de tratamento, no 
entanto, os riscos de ulceração gástrica e sangramento acumulam com a duração da 
dosagem. A terapia de combinação com mais de um AINE deve ser evitada. Inúmeros 
fatores de risco para complicações GI foram determinados. 
Gabriela Reis Viol