Extensões do Mendelismo

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Extensões do Mendelismo
Universidade Federal do Piauí
Campus Ministro Reis Velloso – Parnaíba
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Básica
Profa. Renata Canalle
Extensões do Mendelismo
� Gregor Mendel (1822-1884)
- para cada uma das sete características 
identificou dois alelos: dominante e recessivo
SimplificaçãoPesquisas Século XX
Extensões do Mendelismo
Extensões do Mendelismo
� Um gene pode existir em muitos estados alélicos diferentes, e cada alelo 
pode ter um efeito diferente no fenótipo (alelos múltiplos) → interação 
alélica (genes/ alelos em um locus)
- Dominância Incompleta
- Co-dominância
- alelos múltiplos
- Alelos letais 
� Um gene em particular pode afetar várias características diferentes 
(pleiotropia)
� Uma determinada característica pode ser afetada por vários genes 
diferentes→ interação gênica ou não-alélica
- Penetrância; Expressividade; Influência do ambiente; epistasia
Extensões do Mendelismo
� Mendel não estava errado, mas os princípios de Mendel não 
são, por si sós, suficientes para explicar a herança de todas as 
características genéticas
� Genética Moderna: enriquecida pela descoberta de várias 
modificações e ampliações dos princípios básicos de Mendel
� Essas modificações raramente alteram o modo pelo qual os 
genes são herdados. Em vez disso, elas afetam os modos pelos 
quais os genes determinam o fenótipo (interações alélicas e 
não-alélicas – gênicas)
Extensões do Mendelismo
Dominância incompleta
Quando um alelo é dominante?
� Um heterozigoto tem um fenótipo diferente (intermediário) de ambos os homozigotos
� Ex. Cor das flores em boca-de-leão, Antirrhinum majus
� Importância: a dominância afeta o fenótipo que os genes produzem, mas
não o modo pelo qual os genes são herdados
Variação alélica e funcionamento do gene
se tiver o mesmo efeito fenotípico em heterozigotos que um dos homozigotos, 
isto é, os genótipos Aa a AA são fenotipicamente indistinguíveis
Dominância incompleta
X
WW ww
Ww (rosa)
� Ex. Cor das flores em boca-de-leão, Antirrhinum majus
Variação alélica e funcionamento do gene
vermelha branca
Dominância incompleta
� Ex. Cor das flores em boca-de-leão, Antirrhinum majus
O alelo para cor vermelha (W ) é incompletamente, ou 
parcialmente, dominante em relação ao alelo para cor branca (w)
Ww (rosa)
X
WW ww
vermelha branca
Variação alélica e funcionamento do gene
Extensões do Mendelismo
Dominância incompleta
� A intensidade da pigmentação, nesta espécie, depende da quantidade de
um produto feito pelo gene da cor
� Ex. Cor das flores em boca-de-leão, Antirrhinum majus
Variação alélica e funcionamento do gene
Alelo W = faz o produto
Alelo w = não faz o 
produto
Dominância incompleta – Genética Humana
Variação alélica e funcionamento do gene
Acondroplasia é um conhecido distúrbio esquelético incompletamente 
dominante, que se manifesta como um nanismo de membros curtos e 
cabeça grande; maioria inteligência normal
Indivíduos homozigotos para acondroplasia são muito mais gravemente 
afetados do que os heterozigotos e comumente não sobrevivem ao período pós-
natal imediato (letal em homozigose). Outro exemplo: hipercolesterolemia familial
Em termos práticos, só a união entre dois heterozigotos precisa ser 
considerada, porque os homozigotos D/D são muito raros e, 
geralmente, muito gravemente afetados para se reproduzirem
A natureza do fenótipo deve ser considerada
Co-dominância
� Ex.: Tipo sangüíneo MN
� O heterozigoto apresenta características (fenótipos) encontradas em ambos
os homozigotos (expressão dos dois alelos)
Variação alélica e funcionamento do gene
aglutinação
Co-dominância
Variação alélica e funcionamento do gene
aglutinação
2 alelos 
1) Permite que o antígeno M seja produzido
2) Permite que o antígeno N seja produzido
O conceito Mendeliano de que os gene existem em não mais que 2 estados 
teve que ser modificado quando foram descobertos 3, 4, ou mais alelos.
Variação alélica e funcionamento do gene
� Herança determinada por 3 ou mais alelos que condicionam um só caráter,
obedecendo os padrões mendelianos.
� Cada indivíduo tem, no genótipo, apenas dois alelos, um de origem paterna e
outro de origem materna.
� Novos alelos surgem por mutações que provocam alterações na proteína
original.
Alelos múltiplos (Polialelia)
Extensões do Mendelismo
Alelos múltiplos
� Ex.: Os tipos sanguíneos A, B, AB e O
• Os alelos IA e IB são co-dominantes
• O alelo IO é recessivo em relação aos alelos IA e IB
• Alelo I é polimórfico, do grego “com muitas formas”
Variação alélica e funcionamento do gene
Alelos múltiplos
� Ex.: Os tipos sanguíneos A, B, AB e O
Variação alélica e funcionamento do gene
� Mesmo havendo mais de dois alelos, o genótipo de cada indivíduo diplóide ainda consiste 
em apenas dois alelos
� É possível uma variedade maior de genótipos e fenótipos, mas a herança de características 
codificadas por alelos múltiplos não é diferente da codificada por dois alelos
Alelos múltiplos
Variação alélica e funcionamento do gene
Ex: fenilcetonúria (PKU) – proteína totalmente ausente: 
profundamente retardado
Mais de 300 alelos mutantes - combinam-se para formar 
quatro fenótipos básicos:
- PKU clássica, profundo retardo mental
- PKU moderada
- PKU branda
- simples excesso de excreção do aa na urina
Alelos Letais
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Os genes são identificados por mutações que alteram o 
fenótipo de modo um tanto visível
� Ex.: Uma mutação pode:
• Alterar a cor ou forma dos olhos
• Alterar o comportamento
• Causar esterilidade
• Mesmo a morte
� Mutações visíveis
� Mutações de esterelidade
� Mutações letais
Variação alélica e funcionamento do gene
Alelo letal: é aquele que causa a morte em um estágio inicial do desenvolvimento, 
geralmente antes do nascimento, e assim alguns genótipos podem não aparecer 
entre a prole → alelo letal em homozigose
Mutações letais
� Letais dominantes que atuam cedo na vida são perdidos uma geração após sua
ocorrência, pq indivíduos morrem antes da reprodução
� Letais recessivos podem durar um longo tempo, escondem-se nos heterozigotos
• Detectadas observando-se proporções incomuns de
segregação na prole de portadores heterozigotos
• Ex.: Mutação amarelo-letal, Yl, no camundongo
Variação alélica e funcionamento do gene
2/3 : 1/33/4 : 1/4
1:2:1
Mendeliana
recessivo letal
2:1
Ex. humanos: acondroplasia
Acondroplasia é um conhecido distúrbio esquelético incompletamente 
dominante, que se manifesta como um nanismo de membros curtos e 
cabeça grande; maioria inteligência normal
Indivíduos homozigotos para acondroplasia são muito mais gravemente 
afetados do que os heterozigotos e comumente não sobrevivem ao período pós-
natal imediato (letal em homozigose). Outro exemplo: hipercolesterolemia familial
Em termos práticos, só a união entre dois heterozigotos precisa ser 
considerada, porque os homozigotos D/D são muito raros e, 
geralmente, muito gravemente afetados para se reproduzirem
Variação alélica e funcionamento do gene
Mutações letais
Os genes agem:
� No contexto de um ambiente
� Em conjunto com outros genes
� Genes diferentes podem agir em uma única característica
� Um determinado gene pode influenciar muitas características diferentes
Efeitos ambientais na expressão dos genes humanos
Penetrância e Expressividade
Interações gênicas
Epistasia
Pleiotropia
Imprinting genômico (epigenética)
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Efeitos ambientais na expressão dos genes humanos
� Fenilcetonúria�distúrbio recessivo do metabolismo de aminoácidos
• Ex.: Como um fator ambiental físico, a dieta, pode ser manipulado
para modificar o fenótipo
Extensõesdo Mendelismo
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
� Calvície
• Ex.: Fator ambiental biológico relevante,
o sexo
• Homens tanto homozigotos quanto
heterozigotos; mulheres homozigotas
• Hormônio masculino - testosterona
Penetrância e Expressividade
Extensões do Mendelismo
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Penetrância: mede a porcentagem de organismos em uma dada 
população que exibem evidências do fenótipo mutante correspondente; 
é a probabilidade de que um gene venha, de fato, a possuir uma 
expressão fenotípica
Quando tem-se ausência de manifestação do gene no fenótipo (falta 
total de expressão no fenótipo), ou a freqüência de expressão de um 
genótipo é de menos de 100% - penetrância reduzida
Penetrância e Expressividade
� Penetrância: presença ou não
• Quando os indivíduos não mostram uma característica, mesmo tendo o
genótipo apropriado, diz-se que a característica exibe penetrância incompleta
Extensões do Mendelismo
Polidactilia (mutação dominante)
deve ser portador; gene não está se expressando
problema grave na análise de heredogramas
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Penetrância e Expressividade
Extensões do Mendelismo
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Expressividade: mede a extensão da variação da expressão 
fenotípica de um dado genótipo; refere-se à gravidade com que 
um gene se manifesta no fenótipo
Expressividade variável: quando a gravidade da doença 
difere em pessoas que possuem o mesmo genótipo
Penetrância e Expressividade
� Expressividade: grau de variação (de leve a mais grave)
• Se uma característica não se manifestar uniformemente entre as pessoas que
a apresentam, diz-se que tal característica possui expressividade variável
� Neurofibromatose do tipo 1; polidactilia (MD e ME; 6 dedos / 7 dedos)
• Intensidade da expressão do fenótipo da doença
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Neurofibromatose (NF1): distúrbio 
comum do sistema nervoso, olhos 
e pele (incidência - 1:3.500 
nascimentos); manifestação clínica 
típica: crescimento de múltiplos 
tumores carnosos benignos 
(neurofibromas) na pele
Penetrância e Expressividade
� Expressividade: grau de variação (de leve a mais grave)
• Se uma característica não se manifestar uniformemente entre as pessoas que
a apresentam, diz-se que tal característica possui expressividade variável
� Neurofibromatose do tipo 1; polidactilia (MD e ME; 6 dedos / 7 dedos)
• Intensidade da expressão do fenótipo da doença
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Expressão branda –
não sabem que a têm; 
podem transmitir o 
alelo causador e a 
criança apresentar 
expressividade severa
Penetrância e Expressividade
Fatores que alteram:
Genes modificadores, genes epistáticos, genes supressores,
modificação ambiental, idade variável na manifestação da doença 
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Interações gênicas: vários pares de genes determinam um só caráter
� Bateson e Punnet
• 1º evidências de que uma característica pode ser influenciada por mais de 1 gene
• estudo de cruzamentos com galinhas domésticas: formas diferentes de crista (4)
Rose (rosa), 
Wyandottes
Pea (ervilha), 
Brahmas
Walnut (noz), 
rose x pea
Single (simples),
Leghorns
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
1 característica → controlada por 2 genes que segregam independentemente
Interações gênicas
Noz
(walnut)
Pleiotropia
Um gene também pode influenciar muitos fenótipos
1 gene afeta muitos fenótipos → gene pleiotrópico, 
do grego “ter muitas voltas”
� 1 gene→ muitos fenótipos
� Ex.: O gene para fenilcetonúria em humanos
• Causa o acúmulo de substâncias tóxicas no cérebro, levando a um dano mental
• Também interferem na síntese do pigmento melanina, clareando os cabelos
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Pleiotropia
� 1 gene→ muitos fenótipos
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
� Síndrome de Marfan: efeito primário -
defeito nas fibras elásticas do tecido 
conjuntivo; efeitos secundários: defeitos 
nos sistemas ocular (problemas visuais), 
esquelético e cardiovascular
� Herança autossômica dominante
dedos finos e compridos
membros longos
depressão no tórax
Tais condições podem 
ser difíceis de 
acompanhar nas 
famílias porque 
pessoas com 
subgrupos diferentes 
de sintomas parecem 
ter distúrbios diferentes
Algumas anomalias contradizem o dogma central da biologia :
� Algumas doenças são herdáveis, mas surgem de modo imprevisível, mesmo em
gêmeos idênticos;
� Genes são ligados e desligados em neoplasias sem que ocorram mutações na
seqüência gênica;
� Os clones, na imensa maioria, apresentam morte intra-útero.
DNA RNA proteína
Doenças de origem genética : alterações no DNA resultam em RNA alterado
e proteína ineficiente. São herdáveis e apresentam padrões de herança
(autossômica ou ligada ao X, dominante ou recessiva, etc.)
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Além da informação no DNA dos genes codificando proteínas, a informação
genética pode residir em :
1) Genes codificando para RNA somente
2) Marcas químicas no DNA e em proteínas
Epigenética
Mecanismos que agem sobre o DNA modificando o seu estado, mas 
não alteram a sequência de bases; marcas químicas que podem ser 
herdadas com os cromossomos
Ação gênica: do genótipo ao fenótipo
Epigenética
� O termo epigenética refere-se a todas as mudanças reversíveis e herdáveis
no genoma funcional que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA.
� Inclui:
- o estudo de como os padrões de expressão são passados para os descendentes;
- como ocorre a mudança de expressão espaço temporal de genes durante a
diferenciação de um tipo de célula;
- como fatores ambientais podem mudar a maneira como os genes são expressos.
� A pesquisa na área da epigenética alcança implicações na agricultura, na biologia
e doenças humanas, incluindo o entendimento sobre células tronco, câncer e
envelhecimento.
Epigenética
� As mudanças epigenéticas são fortemente influenciadas pelo
ambiente:
- tipo de alimentação
- hábito de fumar
� Podem acarretar em mudanças epigenéticas, pois interagem
química ou fisicamente com o DNA.
� A epigenética está intimamente relacionada com o aumento de
variabilidade fenotípica dos indivíduos.
� Inúmeras funções normais e alteradas consistem em
modificações epigenéticas de determinadas partes do genoma
Variações no fenótipo que não são baseadas em alterações da sequência 
de bases nucleotídicas.
Epigenética
TRÊS MECANISMOS PRINCIPAIS:
1. Metilação do DNA (ilhas CpG; região promotora do gene)
2. Modificações de histonas (acetilação; eucromatina/ heterocromatina)
3. Ação de RNAs não codificadores – micro-RNAs
modificações específicas que as contribuições genéticas dos genitores 
sofrem ao passar pela linhagem germinativa, tanto paterna quanto materna
Imprinting genômico ou impressão genômica
Expressão diferente de uma informação genética potencialmente 
igual, dependendo se for herdado do pai ou da mãe (1% dos genes)
• Imprinting→ alteração na cromatina → na expressão de um gene, 
mas não sua sequência de DNA
•É reversível e não é uma mutação
•Metilação diferencial do DNA
•Expressão monoalélica
Imprinting genômico ou impressão genômica
Refere-se a características codificadas por genes autossômicos cuja 
expressão é afetada pelo sexo do genitor que transmite os genes
• Imprinting→ alteração na cromatina → na expressão de um gene, 
mas não sua sequência de DNA
•É reversível e não é uma mutação
•Metilação diferencial do DNA
•Expressão monoalélica
Regulação Gênica
Epigenética: imprinting genômico
Funcionalmente estes genes serão “haplóides”
� O gene A tem somente expressão “materna” (alelo paterno inexpressivo),
enquanto o C somente “paterna” (alelo materno inexpressivo).O produto de
ambos é o normal e suficiente para o funcionamento da célula
� O gene B tem expressão em ambos os alelos, e seu produto também é normal
para o funcionamento da célula
MP
� Síndrome de Prader-Willi (deleção no pai)
� Síndrome de Angelman (deleção na mãe)
mesma característica citogenética: 
del 15q11-13; expressão diferente
SPW
- obesidade
- mãos e pés
pequenos, 
- baixa estatura, 
- hipogonadismo 
- retardo mental
SA
- aspecto facial
incomum
- baixa estatura
- grave retardo
mental
- Pouca coordenação
muscular
- convulsões
Informação 15q11-13 apenas da mãe
(imprintingmaterno)
Informação 15q11-13 apenas do pai
(imprinting paterno)
Imprinting genômico
Marca alguns genes como sendo da mãe ou do pai
Metilação (CH3) 
diferencial do DNA
Imprinting genômico → gametogênese
Regulação Gênica
CATAGACGTACGCGATCGATCGTACGATACGATCGTACCTAGC
Proteínas 
envolvidas na 
transcrição
A metilação da região promotora interfere com a transcrição do gene (silenciamento de genes)
Metilação das citosinas na região promotora
� Muitos genes são inativados por metilação em um padrão paterno-específico - imprinting
� Hipermetilação e/ou hipometilação podem acompanhar o processo neoplásico
Epigenética: metilação do DNA
Ilhas CpG
5-metil citosina
Adição grupo metila –CH3 (metiltransferases)
Regulação Gênica
Epigenética: metilação do DNA
citosina
Regulação Gênica
Epigenética: imprinting genômico
Funcionalmente estes genes serão “haplóides”
� O gene A tem somente expressão “materna” (alelo paterno inexpressivo),
enquanto o C somente “paterna” (alelo materno inexpressivo). O produto de
ambos é o normal e suficiente para o funcionamento da célula
� O gene B tem expressão em ambos os alelos, e seu produto também é normal
para o funcionamento da célula
MP
Síndromes: imprinting genômico
Deleção no pai
75% causadas por uma 
deleção no cromossomo 
15q11-q13
Prider-Willi Angelman
Deleção na mãe
75% causadas por uma 
deleção no cromossomo 
15q11-q13
Regulação Gênica
Epigenética: imprinting genômico
Genes localizados na região da síndrome de Prader-Willi/Angelman
Extensões do Mendelismo
DNA mitocondrial
� Genoma circular com 16.569 pares de bases
� Não contém íntrons
� Taxa de mutação 10x maior que o DNA nuclear
� Ausência de sistema de reparo???????
reparo por excisão de bases - BER
� Codifica (37 genes)
• 2 rRNA
• 22 tRNA
• 13 proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa (produção de ATP)
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
DNA mitocondrial
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
DNA mitocondrial
�Heteroplasmia: células que apresentam moléculas com mutação no mtDNA
e moléculas sem mutação no mtDNA.
�características herdadas citoplasmaticamente em geral exibem ampla
variação fenotípica (Expressividade variável), pois as células e a prole
individual contêm várias proporções de genes citoplasmáticos
�Quanto maior a proporção de células mutantes mtDNA, mais grave o fenótipo
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
n
 
 
 
 N 
 
 
 
 Proliferação mtDNA e 
 Citocinese 
 
 Segregação Randomizada 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 90% 70% 50% 30% 10% 
 
 
 Limiar para a 
 expressão fenotípica 
 
 
 FENÓTIPO FENÓTIPO 
 
DNA mitocondrial
Extensões do Mendelismo
Transmissão de característica
� Mãe→ filhos
� Homens herdam mtDNA, mas não transmitem
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
Herança Mitocondrial ou Citoplasmática
Heredograma
Extensões do Mendelismo
DNA mitocondrial
� Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON)
• Rápida perda da visão de campo central
• Morte do nervo óptico
• Processo irreversível
• Sintomas por volta dos 30 anos
•Expressividade relativamente uniforme
� Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfracturadas (MERRF)
• Epilepsia
• Demência
• Ataxia (movimentos musculares descoordenados)
• Miopatia (desordem muscular)
• Surdez
Mutações de ponto em um dos 
genes codificantes de tRNA
Mutações de sentido trocado em 
genes mitocondriais do complexo 
I (produz NADH desidrogenase)
homoplásmicos ou 
heteroplásmicos (raro)
Heteroplasmia
altamente variável 
em expressão
Extensões do Mendelismo
DNA mitocondrial
� Doença de Kearns-Sayre
• Fraqueza muscular
• Danos cerebelares
• Insuficiência cardíaca
• Perda de visão e audição
� Diabetes mellitus adulto (tipo II)
• Deleção no mtDNA�10.4 Kb
• Substituição do par 3.243 no gene do tRNAleu
Deleções ou duplicações em 
vários pontos de mtDNA