Resumo - Herança Multifatorial

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Herança Multifatorial
Herança quantitativa ou poligênica
Herança monogênica X multifatorial
Herança monogênica: ação qualitativa
A Herança Monogênica é determinada por um ou poucos genes, cuja expressão não é
influenciada ou é pouco afetada pelo meio. Pode ser Autossômica ou Ligada ao Sexo, e
ainda Dominante ou Recessiva (LACAVA e BRAUN, 2006; ROBINSON E
BORGES-OSÓRIO, 2007; ICB, 2007).
Fenótipo descontínuo: Não existem gradações entre eles, pois não há fenótipos
intermediários.
Fenótipo contínuo: São fenótipos bem definidos.
Herança multifatorial
Cor da pele humana
Característica determinada por dois pares de genes alelos em cromossomos homólogos:
P e p / N e n
Onde:
P e N – grande quantidade de melanina.
p e n – pouca quantidade de melanina.
Cor do olho
Condições normais: Altura; Aproveitamento escolar; Cor da pele; Forma/tamanho orofacial;
Inteligência; Linguagem; Peso; Pressão sangüínea; Tempo de erupção dentária etc.
Condições patológicas: Malformações congênitas; Retardo mental; Dislexia; Autismo;
Glaucoma; Doenças coronarianas; Epilepsia; Esquizofrenia; Transtorno de humor bipolar
etc.
Curva de Gauss: equação da curva normal de Gauss, que é uma curva matemática
teórica, baseia-se em dois parâmetros a média e o desvio-padrão que são os elementos que
definem uma determinada população, em relação a uma característica qualquer, estudada e
medida em integrantes dessa população.
Componentes da variação fenotípica
Herdabilidade (h2 ou H2 )
Quanto maior VG maior a contribuição genética
h2: 1 (traço totalmente genético)
h2: 0 (traço totalmente ambiental)
Exemplos de Herdabilidade
Taxa de concordância em gêmeos
Estudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotiva
Exemplo de herança multifatorial: Lábio e palato fendido unilateral; Lábio e palato fendido
bilateral.
Critérios para o reconhecimento da herança multifatorial
1) Distribuição da característica em forma de curva normal;
2) Efeito poligênico e de fatores ambientais;
3) Quanto maior a herdabilidade, maior a influência dos fatores genéticos;
4) Risco de recorrência versus número de afetados (mais afetados, maior recorrência);
5) Risco de recorrência versus gravidade do defeito (mais grave, maior recorrência);
6) Risco de recorrência versus parentesco (consanguinidade, maior risco em 1° grau).
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA CLÁSSICA: Heranças autossômicas e
ligadas ao sexo
Termos genéticos importantes:
Gene: O gene é um segmento de uma molécula de DNA (ácido desoxirribonucleico),
responsável pelas características herdadas geneticamente. Cada gene é composto por uma
sequência específica de DNA que contém um código (instruções) para produzir uma
proteína que desempenha uma função específica no corpo.
Alelo: São formas alternativas de um mesmo gene que ocupam o mesmo lócus em
cromossomos homólogos e podem produzir fenótipos diferentes.
Locus: Lugar específico em que um gene se localiza no cromossomo
Genótipo: Características inerentes à constituição genética do indivíduo, ou seja, o conjunto
de cromossomos ou sequência de genes herdado dos pais, os quais somados às influências
ambientais determinarão seu fenótipo.
Fenótipo: São as características observáveis ou caracteres de um organismo ou população,
como: morfologia, desenvolvimento, propriedades bioquímicas ou fisiológicas e
comportamento. O fenótipo resulta da expressão dos genes do organismo, da influência de
fatores ambientais e da possível interação entre os dois.
Heterozigoto: Possuem dois genes alelos diferentes.
Homozigoto: Possuem dois genes alelos iguais.
Diagrama utilizado para demonstrar um traço hereditário
Símbolos dos heredogramas
Tipos de Herança
Autossômicas: Dominantes ou Recessivas.
Ligadas ao sexo: Ligadas ao X (Dominantes ou Recessivas), Ligadas ao Y - holândrica e
Influenciada pelo sexo.
Herança autossômica dominante
1) O fenótipo não salta gerações: todos afetados tem um genitor afetado.
2) Filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
3) Familiares normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
4) Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo para ambos os
sexos.
Acondroplasia
Conceito: nanismo - distúrbio de crescimento decorrente de deficiência da ossificação.
Incidência: 1:10.000
Aspecto genético: gene autossômico dominante (FGFR3); mutações novas (80%).
Retinoblastoma
Conceito: tumor ocular que cresce em direção ao vítreo.
Incidência: 1:20.000.
Aspecto genético: gene normal suprime o crescimento tumoral
Osteogênese imperfeita
Conceito: defeito na formação óssea (colágeno tipo I)
Aspecto genético: expressividade variável
Herança autossômica recessiva
1) Expressam-se apenas em homozigotos (herdam um alelo mutante de cada genitor).
2) O fenótipo salta gerações.
3) Os pais do indivíduo afetado, em alguns casos são consanguíneos.
4) Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados.
Albinismo
Conceito: hipopigmentação da pele, cabelos e olhos
Aspecto genético: bloqueio na síntese de melanina (ausência da tirosinase nos melanócitos.
Anemia falciforme
Conceito: hemoglobinopatia causada pelo afoiçamento das hemácias e adesividade do
endotélio
Aspecto genético: substituição do glutâmico pela valina na cadeia β do gene da
hemoglobina [GTG GAG]. Estado heterozigoto → traço falciforme (HbAS).
Fenilcetonúria
Conceito: defeito no metabolismo de fenilalanina.
Aspecto genético: a fenilalanina ou seus metabólitos, em grandes quantidades, são tóxicos
para o SNC inibindo o desenvolvimento da mielina.
Herança recessiva ligada ao X
1) Ocorre com maior frequência em homens: a manifestação nas mulheres ocorre somente
em dose dupla (homozigose XaXa ), já nos homens aparece mesmo com o gene em dose
única, pois só possuem um cromossomo X (hemizigose XaY).
Distrofia muscular de Duchene
Conceito: alteração da fibra muscular entre 3 e 5 anos.
Aspecto genético: gene distrofina (XP21); ligador entre a laminina extracelular e actina
intracelular (músculo e neurônios do córtex cerebral).
Herança dominante ligada ao X
1) Padrão de herança muito raro
2) Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50%
3) Pai alterado passa alelo para a filha e não para o filho.
Raquitismo hipofosfatêmico
Conceito: retardo do crescimento devido à ossificação anormal
Aspecto genético: baixa absorção renal de fosfato; mulheres apresentam o fenótipo mais
suave.
Herança ligada ao Y - holândrica
Hipertricose auricular
São transmitidos autossomicamente, porém só se expressam em um sexo. Caráter não
penetrante no sexo feminino.
Herança influenciada pelo sexo
Calvície
Inativação do cromossomo X
Mulheres são diferentes dos homens em relação ao produtos proteicos destes genes.
Compensação de dose
Inativação do cromossomo X nas mulheres – aleatoriamente (hipótese de Mary Lyon),
assegura o produto gênico similar aos homens.
Massa de cromatina corada exclusiva das mulheres: cromossomo X altamente
condensado e inativo.
Gene XIST (centro de inativação) produz um produto de RNA que recobre o cromossomo X
inativo.
Fatores que afetam a expressão dos genes causadores de doenças
Mutação nova
Risco de recorrência para irmãos é muito baixo
Risco de recorrência para os filhos é substancialmente aumentado
Acondroplasia:
7/8 dos casos: mutações novas
1/8 dos casos: herdado de um genitor afetado
Mosaicismo
Penetrância incompleta
Retinoblastoma (AD): 10% dos portadores da mutação não apresentam a doença –
penetrância do genótipo causador é de 90%.
Penetrância incompleta dependente da idade
Autossômica dominante: sintomas observados após os 30 anos de idade. Exemplo:
Doença de Huntington.
Expressividade variável: neurofibromatose tipo I (AD): Um parental com expressão
branda da doença pode transmitir o alelo para a criança que pode ter uma expressividade
severa.
Fatores que afetam a expressividade: ambiente (dieta, exercícios, cigarro) que causam
mutações e afetam a heterogeneidade alélica e clínica.
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICAS NÃO CLÁSSICA: Herança
mitocondrial, herança de imprinting e herança de expansõesrepetidas
Herança mitocondrial
Hereditariedade não mendeliana
Porque a herança mitocondrial é somente materna?
Heteroplasmia: mistura de populações diferentes de mitocôndrias
Expressividade variável: quanto maior o número de cópias alteradas, maior é a severidade
da doença.
Penetrância reduzida
Órgãos com grande demanda de ATP são seriamente afetados pelas doenças mitocondriais.
Quadros clínicos: cegueira, surdez, epilepsia, cardiomiopatia etc.
Herança de Imprinting
Quando o alelo de um genitor sempre determina o fenótipo, e o outro alelo, embora presente
e não mutado, não é expresso.
O imprinting genômico é um processo biológico onde um gene ou grupo de genes é
marcado bioquimicamente com informações sobre sua origem parental: fenômeno
epigenético.
Quanto tempo dura?
A maquinaria nuclear mantém essas marcas mesmo durante os ciclos de divisão celular:
células filhas carregarão o mesmo imprinting de suas células mães: herança epigenética.
Como ocorre?
Durante o desenvolvimento dos gametas ocorre a desmetilação do genoma e, após a
maturação destas células, ocorre a metilação “novamente“. Este mecanismo não é
completamente esclarecido: controle Centro de Imprinting (IC).
Mecanismo ainda não esclarecido: controle do centro de imprinting – ocorre durante o
desenvolvimento e maturação dos gametas.
Quebra a regra usual: no imprinting apenas um dos dois alelos será expresso.
Principais locais de imprinting
Atualmente conhece-se cerca de 60 genes que sofrem este processo, mas estima-se a
existência de cerca de 200.
Região 11p15.5: Síndrome de Beckwith-Wiedemann (contendo ao menos 8 genes
imprintados).
Região 15q11-q13: Síndromes de Prader-Willi e Angelman (contendo mais de 10 genes
imprintados).
Síndrome de Prader-Willi
Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem PATERNA (80%); Os alelos maternos estão
“imprintados” e os paternos deveriam expressar a informação genética (não há informação
gênica).
Fenótipo: Hipotonia; Dificuldades alimentares; Hipogonadismo; Atraso psicomotor; Atraso
estaturo-ponderal; Obesidade; Braquidactilia; Baixa estatura; Atraso mental moderado.
Síndrome de Angelman
Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem MATERNA (80%); Os alelos paternos estão
“imprintados” e os maternos deveriam expressar a informação genética (não há informação
gênica).
Fenótipo: Hipotonia; Retardo mental; Ataxia; Risadas paroxísticas; Epilepsia; Ausência de
fala; Mandíbula proeminente.
Expansões repetidas instáveis
Expansão dentro de um gene afetado de segmentos de DNA em unidades repetidas de três
ou mais nucleotídeos em tandem.
População normal possui alelos selvagens polimórficos ➔ A medida que o gene é passado
de geração para geração ➔ Aumento no número de repetições (erros durante a replicação)
- Expansão.
Antecipação genética
Algumas doenças hereditárias começam mais cedo e seguem um curso mais grave à
medida que passam através das gerações.
➔ Condições primariamente neurológicas
➔ Dominante, ligado ao X ou recessivo
➔ Forma sutil ou grave
Doença de Huntington
Distúrbio da poliglutamina (relacionado a distúrbios neurodegenerativos)
Descrita em 1872 por George Huntington
Neuropatologia: degeneração do estriado (problemas com movimento) e do córtex
(problemas emocionais, cognitivos e psiquiátricos).
➔ Aparecimento na meia-idade variável: anomalias motoras
➔ Repetição: códon CAG (glutamina) ➔ huntingtina
➔ Quanto maior a expansão ➔ mais cedo o início da doença
Como um indivíduo vem a ter a repetição CAG no seu gene?
Síndrome do X-frágil
➔ Principal causa de retardo mental depois da síndrome de Down
➔ Expansão repetida CGG no primeiro éxon do gene FMR1.
➔ Ligada ao X recessiva -1:4000 nascidos masculinos
➔ Marcador citogenético no cromossomo X (Xq27.3) “ponto frágil”
“Mutação completa”
Expansões levam a excessiva metilação de citosinas no promotor do FMR1 ➔ alta
condensação da cromatina “ponto frágil” ➔ impede a tradução.
Fenótipo: macroorquidismo➔ macrocefalia; face longa e estreita; mandíbula proeminente;
orelhas compridas; lábio superior fino; palato arqueado; ptose palpebral; frouxidão articular;
disfunção hipotalâmica.