Reparação tecidual

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Reparação
Regeneração e Cicatrização
Professora Franciele Basso F. Silva
O que é reparo tecidual?
Quais são as formas de reparo 
tecidual?
1. Agente agressor diferente
2. Processo envolvido comum
3. Evolução distinta
Quais são as formas de reparação?
Como sabemos para qual forma a 
reparação evoluirá?
Reparação tecidual
Morte Celular
Inflamação Reparação
CicatrizaçãoRegeneração
Células que morreram, devido à 
agressão, são substituídas pelas 
células do parênquima do 
mesmo órgão
Processo em que as células 
lesadas não são substituídas por 
células parenquimatosas, mas 
por tecido fibroso: cicatriz. 
Visão geral dos processos de 
cura após lesão tecidual.
KUMAR et al., 2008
Compreensão dos mecanismos de regeneração e 
reparo
Controle da 
proliferação 
celular
Vias de 
transdução 
de sinais
Funções da 
MEC
• Proliferação celular
• Células tronco
• Fatores de crescimento
• Sinalização celular
• Propriedades da MEC e 
componentes
 Processo regenerativo
 Processo de 
fibrose/cicatrização
Controle da Proliferação Celular 
Normal e do Crescimento Tecidual
 O que altera o tamanho das populações de células no organismo?
Apoptose (fisiológica ou patológica)
Diferenciação (substituída ou não)
Proliferação (fisiológica ou patológica)
Controle da Proliferação Celular 
Normal e do Crescimento Tecidual
 ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO
 Tecidos são classificados: capacidade proliferativa celular, fase adulta
Controle da Proliferação Celular 
Normal e do Crescimento Tecidual
 ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO
 Tecidos são classificados: capacidade proliferativa celular, fase adulta
1. Lábeis: células que estão em contínuo processo de proliferação. Ex: pele, 
mucosa e medula óssea 
2. Estáveis: células com baixo potencial proliferativo, mas quando estimuladas 
entram em proliferação. Ex: parênquima do fígado, do rim e do pâncreas, 
células endoteliais, fibroblastos e músculo liso 
3. Permanentes: dividem-se preferencialmente no período embrionário. Ex: 
neurônios e músculo cardíaco 
Controle da Proliferação Celular 
Normal e do Crescimento Tecidual
Célula-tronco 
e o tema da 
aula???
Qual a importância 
das células-tronco 
na manutenção e
regeneração dos 
tecidos?
Células-Tronco
Células-Tronco
Reparar tecidos humanos 
lesados
Coração, cérebro, fígado, 
músculo esquelético.
Desafio das concepções 
estabelecidas sobre diferenciação 
celular
Esperança de que as células-
tronco possam ser usadas
Células-tronco são caracterizadas por suas propriedades de autorrenovação e por 
sua capacidade de gerar linhagens celulares diferenciadas
Células-Tronco
Células-tronco são caracterizadas por suas propriedades de autorrenovação e 
por sua capacidade de gerar linhagens celulares diferenciadas
 Como são mantidas?
1. Replicação assimétrica obrigatória
2. Diferenciação aleatória
Células-Tronco
Embrionárias
Células-Tronco
Capacidade de diferenciação restrita (comparada – células-tronco
embrionárias)
Em geral são comprometidas com uma linhagem específica
Adultas
Células-Tronco
Células tronco teciduais
•Localizadas em nichos 
específicos 
Células-tronco na Homeostasia Tecidual
 Fígado 
Células-tronco/progenitoras nos canais de Hering: originam células ovais 
Geram: Hepatócitos e células biliares
A proliferação e diferenciação são vista em pacientes:
◦ Recuperação de insuficiência hepática fulminante, 
◦ Carcinogênese hepática
◦ Alguns casos de hepatite crônica e cirrose hepática avançada. 
Células-tronco na Homeostasia Tecidual
 Músculos esquelético e cardíaco.
 Os miócitos da musculatura esquelética não se dividem
Após lesão, o crescimento e a regeneração ocorrem: replicação das células-
satélites.
Células-tronco na Homeostasia Tecidual
 TECIDO EPITELIAL
Auto-renovável
Composição celular:
 células tronco
 células intermediárias proliferativas
 células em vários estágios de diferenciação
 células maduras terminais na superfície
Após lesão:
↑ Células-tronco
↑ Replicações
↓Tempo ciclo celular
Replicação celular
Depois da morte de um conjunto 
de células num tecido, as células 
lábeis ou estáveis da vizinhança 
são estimuladas a crescerem ou a 
proliferarem para substituírem as 
células mortas.
Os estímulos, para as células 
entrarem no ciclo celular, são os 
mediadores químicos e fatores 
de crescimento
Replicação celular
A replicação das células é 
estimulada por fatores de 
crescimento
ou por sinalização dos 
componentes da matriz 
extracelular = integrinas.
Fatores de Crescimento
 Polipeptídeos e agem como ligantes
Estimulam: 
Proliferação celular
 Locomoção 
Contratilidade 
Diferenciação 
Angiogênese
Estimulam a transcrição de 
genes: entrada e 
progressão no ciclo celular
Proto-oncogenes
Inibição por 
contato
Fatores de Crescimento
Fatores de Crescimento
 Onde são produzidos?
Vários: Leucócitos ----- Inflamação?
Células do parênquima e estroma
 Em resposta: lesão ou perda celular
Fatores de Crescimento 
 EGF (fator de crescimento epidérmico)
 atua nas células epidérmicas, endoteliais, fibroblastos
 estimula a angiogênese, a proliferação celular e a síntese de colágeno
PDGF (fator de crescimento das plaquetas)
 atua sobre os macrófagos, células epiteliais e o músculo liso
 quimiotaxia (atrai macrófagos para a área de inflamação) e proliferação dos 
fibroblastos
FGF (factor de crescimento dos fibroblastos)
 é produzido principalmente pelos macrófagos
 estimula a angiogênese, a proliferação celular e a síntese de colágeno
Principais para 
reparação 
tecidual
Fatores de Crescimento
 VEGF (fator de crescimento endotelial vascular)
produzido pelas próprias células endoteliais
 mais importante estimulador da angiogênese
TGF-α (fator de crescimento transformador α)
TGF-β (fator de crescimento transformador β)
produzido pelos macrófagos, endotélio e plaquetas
 inibe o crescimento das células epiteliais
 estimula a proliferação e quimiotaxia dos fibroblastos
papel na fibrinogênese
Interleucinas
 Induzem a proliferação e quimiotaxia de fibroblastos
Sinalização do Crescimento Celular
3 tipos:
1. Sinalização autócrina
2. Sinalização parácrina
3. Sinalização endócrina
Sinalização do Crescimento Celular
1. Sinalização autócrina
 Respondem às moléculas de sinalização que elas próprias secretam
 Regeneração hepática
 Proliferação de linfócitos estimulados por antígenos
 Células tumorais
Sinalização do Crescimento Celular
2. Sinalização parácrina
 Célula produz molécula que atua nas células adjacentes que expressam os 
receptores apropriados
 Cicatrização
 Macrófagos → FGF → fibroblastos
 Regeneração hepática
 Células mesenquimais → HGF → hepatócitos
Sinalização do Crescimento Celular
3. Sinalização endócrina
 Hormônios sintetizados pelas células de órgãos endócrinos
 Atuam em células alvo distantes
 Geralmente carreados pelo sangue
Receptores
Vias de 
transdução de 
sinal
MATRIZ EXTRACELULAR
 Qual é a função da MEC?
1. Suporte mecânico
 ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular.
2. Controle do crescimento celular. 
 Componentes da MEC: regular a proliferação celular sinalizando: integrinas.
3. Manutenção da diferenciação celular.
 O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação das células nos 
tecidos: via integrinas de superfície celular.
4. Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. 
 Por exemplo, fatores de crescimento, como FGF e HGF, são secretados e 
armazenadosna MEC, em alguns tecidos. 
MATRIZ EXTRACELULAR
 Qual é a função da MEC?
5. Arcabouço para renovação tecidual.
 A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal 
ou um arcabouço de estroma. 
A integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas 
é essencial para a regeneração organizada dos tecidos. 
O rompimento dessas estruturas leva à deposição de colágeno e à formação 
de cicatriz
MATRIZ EXTRACELULAR
 Qual é a composição da MEC?
Formada por 3 grupos de macromoléculas:
1.Proteínas estruturais fibrosas
Colágenos → força tênsil
 Fibras elásticas → retorno pós-tensão
2.Glicoproteínas de adesão 
 Igs, caderinas, integrinas e seletinas
 conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células
3.Proteoglicanas e ácido hialurônico
 Elasticidade e lubrificação
Coloração: picro-Sirius + Weigert
Técnica: PAS + 
Hematoxilina
Técnica: 
Alcian Blue
Técnica: 
Tricrômico de 
Masson
Mito (grego) de Prometeu?
Regeneração
A regeneração depende:
do tipo de tecido
da intensidade da lesão
manutenção da estrutura prévia do tecido (MEC) 
Regeneração hepática
Aumento dos lobos remanescentes após cirurgia – crescimento 
compensatório
Replicação dos hepatócitos antes quiescentes
Replicação sincrônica de células não parenquimatosas (Kupffer, 
endoteliais, estreladas)
Tecido constituído por células lábeis, ou estáveis vai haver regeneração. 
Porque o tecido é capaz de reparar por proliferação aquelas células que 
morreram.
Tecido constituído por células permanentes, mesmo que a intensidade 
da agressão seja pequena, vai haver reparação por cicatrização.
Lesão tecidual for extensa, vai haver grande destruição do tecido
mesmo que isto aconteça num tecido de células lábeis e estáveis: evoluir para uma 
reparação por cicatrização. É o que acontece quando há formação do tecido de 
granulação, após um processo inflamatório, a reparação faz-se por cicatrização.
Outro fator importante: matriz extracelular 
 Se esta MEC for lesada a reparação faz-se por cicatrização.
Cicatrização
Fibrose
CICATRIZAÇÃO
Ocorre cicatrização:
 num tecido constituído predominantemente por células 
permanentes,
se o dano tisular for extenso
e/ou se afetar a matriz extracelular.
CICATRIZAÇÃO
Resposta fibroproliferativa que “remenda” ao invés de restaurar o 
tecido original
substituição de células parenquimatosas de qualquer órgão, por 
colágeno, como ocorre no coração após infarto do miocárdio.
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
1. Inflamação
2. Angiogênese
3. Migração/ Proliferação de fibroblastos
4. Tecido de Granulação/Formação de cicatriz
5. Remodelamento
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
1. Inflamação
Contém a lesão, remove resíduos de tecido lesado, estimula 
deposição de componentes da MEC.
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
2. Angiogênese
Processo de formação do vaso sanguíneo em adultos
Mecanismos:
a) Recrutamento de células progenitoras endoteliais da medula 
óssea (EPC)
b) Ramificação e extensão a partir de vasos adjacentes
Estímulo: Fatores de crescimento
Principal: VEGF
CICATRIZAÇÃO
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
3. Migração/ Proliferação de fibroblastos
Aumento da permeabilidade vascular: extravasamento de proteínas 
que atuam no crescimento dos fibroblastos (fibrinogênio, 
fibronectina).
Fatores de crescimento: proliferação e migração de fibroblastos.
Macrófagos: remoção de restos celulares e fibrina do tecido de 
granulação formado.
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
4. Tecido de Granulação / Formação de cicatriz
Componentes do Tecido de Granulação
Vasos sanguíneos neoformados
 Edema
Células inflamatórias
Macrófagos
 Fibroblastos
MEC frouxa
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
4. Tecido de Granulação / Formação de cicatriz
Fator de crescimento mais importante do TG: TGF-ẞ
Produzido pelas próprias células do TG
Migração e proliferação de fibroblastos
Síntese aumentada de colágeno
↓ degradação da MEC
Quimiotático para monócitos
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
4. Tecido de Granulação / Formação de cicatriz
Tecido de Granulação:
Deposição de MEC
Início 3-5 dias 
Fibroblastos depositam progressivamente MEC 
↓ degradação 
Ao término, TG é substituído por cicatriz composta por 
fibroblastos e componentes da MEC 
Tecido de granulação
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
4. Tecido de Granulação / Formação de cicatriz
 Formação de Cicatriz
Há regressão da vascularização e o tecido se torna hipovascularizado
e empalidecido
Substituição do tecido de granulação por tecido cicatricial: 
fibroblastos fusiformes, colágeno, fibras elásticas.
CICATRIZAÇÃO
Etapas:
5. Remodelamento
Tipos de 
cicatrização
Feridas cutâneas 
1ª Intenção
2ª Intenção
1. Por que o fígado, sendo um órgão por excelência de regeneração, 
leva a cirrose devido ao alcoolismo crônico? 
O próprio termo cirrose significa fibrose. O que acontece é que antes de 
chegar a cirrose o alcoolismo crônico provocou um processo inflamatório: 
Hepatite alcoólica. E a partir desta é que evoluiu para cirrose. Mas neste 
processo inflamatório há destruição da membrana basal. Regenera duma 
forma desordenada: forma nódulos.
Esses nódulos cercados por fibrose constituem a Cirrose Hepática. 
1. Inibição de contato x cultura de células não neoplásicas 
2. Inibição de contato x cultura de células neoplásicas
Numa placa de cultura de células não neoplásicas, as células vão 
proliferar até ocuparem toda a placa, depois param de crescer 
porque há inibição por contato. 
Se forem células neoplásicas, elas não param de crescer, vão crescer 
umas sobre as outras e algumas delas vão começar a morrer, porque 
numa placa de cultura não há nutrição suficiente para manter aquele 
crescimento celular.
Fatores locais e sistêmicos que
influenciam a cura de feridas
Deficiência de Vitamina C: inibem a síntese de colágeno
Diabetes mellitus1: consequência de microangiopatia
Oferta de sangue inadequada
 Aterosclerose
 Veias varicosas
Glicocorticóides
 Efeito anti-inflamatório
 ↓ Síntese colágeno
Infecção
Corpos estranhos
Fatores mecânicos (“Tira a casquinha, vai!”)
Microangiopatia diabética é o termo geral utilizado para 
denominar as modificações funcionais dos leitos microvasculares, 
nos quais o endotélio e as células associadas são progressivamente 
danificados pela hiperglicemia, resultando em oclusão capilar e 
isquemia, o que pode contribuir para a remoção total do tecido 
e/ou membro envolvido, e falência de órgãos
Aspectos patológicos do reparo
Anormalidades em qualquer um dos componentes básicos do processo 
de reparo.
1. Formação deficiente da cicatriz
 deiscência da ferida (estresse mecânico sobre a ferida abdominal- Vômitos, 
tosse)
 Ulceração (membros inferiores de indivíduos com doença vascular)
Aspectos patológicos do reparo
Anormalidades em qualquer um dos componentes básicos do processo 
de reparo.
2. Formação excessiva dos componentes do reparo
 Cicatrizes hipertróficas 
 Queloides
 Granulação exuberante - bloqueiam a reepitelização - excisão cirúrgica
 Desmoides ou fibromatoses agressivas
Aspectos patológicos do reparo
Anormalidades em qualquer um dos componentes básicos do 
processo de reparo.
3. Formação de contraturas
Deformidades da ferida e dos tecidos circundantes. 
Comumente: após queimaduras graves
Movimento das articulações