Cicatrização (LMF)

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1 LMF – Proliferação Celular 
 
 
 
Proliferação 
Celular 
 
 
2 LMF – Proliferação Celular 
Cicatrização 
Introdução 
↳ ASPECTOS GERAIS 
“A capacidade do organismo em substituir células lesadas ou mortas, e de proceder o reparo dos tecidos 
após a inflamação é crítica para a sobrevivência” (Robbins, 2018) 
A inflamação tem como objetivo proteger o organismo destruindo o agente agressor. Em algumas 
situações, como em infecções por microrganismos muito resistentes ou em doenças autoimunes, ela 
não consegue destruí-lo. Nesses casos, a inflamação busca isolar o agente agressor (como nas infecções 
granulomatosas) ou diluir o agente no tecido, reduzindo seu dano. 
A resposta inflamatória pode ser aguda ou crônica. 
O reparo tecidual entra nesse contexto: Alguns mecanismos de reparo tecidual já começam no curso da 
inflamação. Fisiologicamente, o ideal é que o reparo comece após a destruição do agente agressor pelo 
processo inflamatório. 
O reparo tecidual pode ocorrer pelos mecanismos de: 
1. Regeneração: Reposição de células perdidas. Isso pode acontecer, a partir de: 
⇾ Proliferação das células parenquimatosas que não foram lesadas durante a agressão 
⇾ Maturação/diferenciação das células-tronco teciduais em células parenquimatosas 
Ocorre em células capazes de realizar proliferação celular (lábeis/de divisão contínua e 
quiescentes/estáveis) 
Para que ocorra, é necessária a manutenção da integridade da membrana basal, pois ela é responsável 
pela coordenação do processo de proliferação e diferenciação dessas células 
2. Cicatrização: Ocorre quando, por algum motivo, as células não conseguem realizar essa reposição 
tecidual adequadamente. 
⇾ As células fagocitárias — destaque aos macrófagos —, oriundas da inflamação, fagocitam os 
resíduos celulares destruídos/necrosadas, liberando citocinas e fatores de crescimento que 
estimulam fibroblastos. 
⇾ Os fibroblastos estimulam a angiogênese e, a partir disso, tem-se deposição da matriz cicatricial 
(fibras colágenas) suprindo as células que não puderam ser substituídas 
Ocorre em células permanentes, mas também em células lábeis e estáveis (quando a lesão é muito 
intensa e compromete a organização e estabilidade do estroma do tecido conjuntivo) 
 
 
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↳ FATORES IMPORTANTES 
→ Capacidade proliferativa do tecido 
1. Tecidos lábeis: Proliferam-se de forma continua, tendo capacidade de regeneração facilitada. 
⦁ Exemplos: Células hematopoiéticas da medula óssea, epitélio de superfície, epitélios cúbicos 
dos ductos de drenagem, epitélio de transição do trato urinário, epitélio colunar... 
2. Tecidos estáveis: São células quiescentes na fase G0 e mediante uma lesão tecidual de 
determinado órgão que conseguem sair do G0 e voltar para o ciclo celular, dando retorno à 
proliferação. 
⦁ Exemplos: Células na composição do parênquima da maioria dos nossos órgãos, como no 
fígado, rins, pulmão, suprarrenais, pâncreas, tireoide. Ademais, células endoteliais, fibras 
musculares lisas e fibroblastos 
3. Tecidos permanentes: Células terminantemente diferenciadas que não proliferam na vida 
pós natal. 
⦁ Exemplos: Músculo esquelético (as células satélites podem de forma localizada e diminuta 
realizar proliferação, mas isso é bem limitas), músculo cardíaco, neurônios (existem estudos 
com indícios de neurogênese no hipocampo, mas isso é muito pontual) 
Nesses casos, portanto, o reparo é sempre por CICATRIZAÇÃO. 
→ Integridade da matriz extracelular 
Independentemente do tipo de reparo, a matriz extracelular precisa estar íntegra qualitativamente e 
estruturalmente 
Sua importância se dá pelo armazenamento dos fatores de crescimento que estimulam a proliferação 
das células parenquimatosas e da proliferação e diferenciação das células-tronco (em células 
parenquimatosas). Os fatores de crescimento ainda promovem a atração de fibroblastos, angiogênese... 
→ Resolução ou cronicidade da lesão/inflamação 
Lesão pouco agressiva? Muito agressiva? É uma lesão crônica? Consegue-se eliminar completamente o 
agressor? 
As características da lesão são fundamentais para determinar como se dará o processo de reparo 
tecidual. 
Regeneração 
Ocorre por ¹completa restituição do tecido lesado, a partir da liberação de fatores de crescimento — 
dependente da integridade da MEC — que estimulam a proliferação celular e pelo ²desenvolvimento de 
células maduras, a partir de células-tronco teciduais 
Principais células envolvidas: Macrófagos, células epiteliais e células estromais 
Os tecidos precisam ter capacidade regenerativa: Restos celulares reabsorvidos / liberação de fatores 
de crescimento: multiplicação de células paraquimantosas 
Se a necrose for extensa e causar danos ao estroma: Distorções na arquitetura do órgão. 
 
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Cicatrização 
Processo pelo qual o tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo cicatricial 
 
 
 
 
Em lesões mais intensas, um infiltrado inflamatório irá 
começar tendo, como objetivo, exterminar as células 
destruídas e o agente agressor. Conforme o reparo acontece, 
fibroblastos depositarão matriz cicatricial (fibras colágenas), 
repondo o espaço que não pode ser substituído por células 
parenquimatosos. Logo, nessa região há prejuízo funcional. 
Etapas: 
1. Angiogênese; 
2. Formação do tecido de granulação; 
3. Remodelamento do tecido conjuntivo. 
↳ ANGIOGÊNESE 
Revascularização da área atingida, a partir de vasos 
sanguíneos preexistentes. Isso é importante para reposição 
nutricional e de oxigênio na região afetada. 
Vasos recém-formados extravasam pelas junções 
interendoteliais incompletas: VEGF-s (VEGF-A*) 
Na imagem ao lado, tem-se um vaso quiescente com pericitos, 
importantes no suporte/estabilização dos vasos, e a 
membrana basal. A membrana separa os pericitos das células 
endoteliais. 
Na angiogênese, assim que a lesão se instala, os pericitos 
secretam o fator de crescimento de endotélio vascular 
(VEGFS, principalmente o VEGF-A) 
Os VEGFs estimulam as células endoteliais a liberarem óxido 
nítrico (NO)que promovem a vasodilatação do leito capilar 
que sofrerá angiogênese. 
Após a vasodilatação, o VEGF associado ao Notch (linha de 
sinalização) estimulará a proliferação celular. 
A vasodilatação é responsável pelo desenvolvimento de 
edema encontrado em feridas em processo de cura fisiológico e homeostático. 
Esse aumento de permeabilidade vascular facilita a separação dos pericitos. A separação dos pericitos 
é seguida pela destruição da membrana basal 
⦁ Células lábeis e estáveis: Cicatrização 
decorrente da perda da integridade da 
matriz extracelular. 
⦁ Células permanentes: Cicatrização por 
incapacidade de regeneração celular 
 
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As células endoteliais presentes na margem do vaso lesado vão guiar o processo de formação do novo 
leito vascular. Essas células são chamadas de células de ponta. Elas conduzem a proliferação das células 
epiteliais atrás delas, guiando o curso do novo leito vascular que vai se formar. 
→ Fatores de crescimento envolvidos: 
1. VEGFS: Migração e proliferação de células endoteliais. Produção de NO para vasodilatação; 
2. Fator de crescimento de fibroblastos (FGFs, principalmente o FGF-2): Induz a proliferação de 
células endoteliais que atrai a migração de fibroblastos e macrófagos para o tecido 
3. Angiopoietinas (tipo 1 e tipo 2): Atuam na maturação estrutural dos vasos, recrutando pericitos 
e células musculares lisas, após a formação dos novos vasos, 
4. PDGCS: Recrutam fibras musculares lisas para vasos que possuem camada média; 
5. TGF-beta: Estabilização da angiogênese, impedindo que a angiogênese ocorra de forma 
excessiva 
→ Sinalização Notch: Promove o espaçamento adequado entre os novos vasos formados, distribuindo-
os de forma que garanta a perfusão tecidual na região reparada 
→ Proteínas da MEC: Estimulam o brotamento através de interações com receptores de integrina das 
célulasendoteliais MMPS (degradam a MEC facilitando o remodelamento e extensão do tubo vascular) 
↳ FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO 
Composição: Tecido conjuntivo frouxo (bem celularizado) rico em 
fibroblastos (para formar a matriz conjuntiva), vasos sanguíneos (frutos da 
angiogênese) e leucócitos e macrófagos (para o processo inflamatório 
também recrutado na angiogênese) 
Macroscopia: Róseo, macio, granular (“crosta”) e úmido. “Aspecto de 
framboesa”. 
Microscopia: Proliferação de fibroblastos; intensa 
angiogênese; MEC frouxa; leucócitos; macrófagos 
⇾ Imagem à esquerda: Tecido de granulação. 
Baixa quantidade de colágenos 
⇾ Imagem à direita: Cicatriz madura (Alta 
quantidade de colágeno 
O tecido de granulação terá migração e 
proliferação de fibroblastos e o início da deposição das proteínas da MEC, com destaque ao colágeno 
(ainda estará em baixas quantidades). O predomínio é de tecido conjuntivo frouxo. 
Coordenação do processo granulativo (estimuladores de fibroblastos, leucócitos e macrófagos): 
✓ Fator de crescimento derivados de plaquetas; 
✓ TGF-beta (principal) 
✓ FGF 
✓ Citocinas, como IL-1, TNFs 
 
 
 
 
 
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ETAPAS DE FORMAÇÃO DO TECIDO DE GRANULAÇÃO 
Se inicia com a síntese de citocinas e fatores de crescimento, com ênfase no TGF-B. promovida pelos 
macrófagos, mastócitos e linfócitos. 
Os macrófagos classicamente ativados atuam no processo inicial de inflamação, fagocitando células 
necrosadas. 
As citocinas liberadas ao longo da inflamação, estimulam a diferenciação dos macrófagos em 
macrófagos M2 (alternativamente ativados). Esses são os principais atuantes na cicatrização 
A evolução do tecido granulativo acompanha redução do número de fibroblastos e de vasos sanguíenos 
Os fibroblastos remanescentes sofrerão aumento de sua atividade sintética proteica, e acelerando a 
deposição da MEC, principalmente de colágeno. 
O tecido de granulação ALTAMENTE vascularizado evolui para uma 
cicatriz PÁLIDA (avascular) com fibroblastos fusiformes inativos, 
colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes 
da MEC 
Alguns fibroblastos se diferenciam, posteriormente, em 
miofibroblastos (imagem ao lado) que exibem filamentos de actina 
no citoplasma e conseguem realizar contração, o que ajuda na 
aceleração do fechamento das feridas 
 
↳ REMODELAMENTO DO TECIDO CONJUNTIVO 
Ocorrerá síntese e degradação das proteínas da MEC pelas 
metaloproteinases de matriz (MMPS, produzida por fibroblastos, 
macrófagos M2, neutrófilos) para que a cicatriz tenha a quantidade 
suficiente de tecido cicatricial para repor o que foi perdido. 
Os inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidas pelas 
células mesenquimais, para que a degradação da matriz não ocorra 
além do necessário, ou seja, regulando a degradação. 
↳ IMPORTÂNCIA DOS MACRÓFAGOS NO REPARO 
1. Desbridamento, remoção de tecido lesado e restos 
necróticos; 
2. Atividade antimicrobicida; 
3. Quimiotaxia e proliferação de fibroblastos; 
4. Angiogênese; 
5. Deposição e remodelamento da MEC 
Fatores que influenciam o reparo tecidual: 
✓ Infecção: Gera inflamação excessiva que causa danos teciduais, retardando o reparo 
✓ Diabetes descompensado: O colágeno produzido será menos resistente e, por 
conseguinte, as cicatrizes serão mais frágeis. Além disso, casos de neuropatia periférica, 
vasculopatia periférica; aumento da produção de radicais livros; redução da produção de 
NO pelas células endoteliais = Prejuízo no reparo. Resposta tecidual é diminuída 
✓ Estrado nutricional: Déficit de vitamina C, aminoácidos... 
 
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✓ Glicocorticoides: Em excesso, inibem a secreção do TGF-beta, comprometendo a fibrose 
e afetando a deposição das fibras colágenas 
✓ Fatores mecânicos: Aumento de pressão local, torção no tecido durante o reparo... 
✓ Perfusão deficiente 
✓ Corpos estranhos: Vidro, madeira... Promovem a inflamação. 
✓ Tipo e extensão da lesão tecidual
✓ Local da lesão 
↳ CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS CUTÂNEAS 
→ 1ª INTENÇÃO 
⇾ Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial 
⇾ Reparo de incisão cirúrgica limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas 
⇾ Principal mecanismo de reparo: regeneração 
→ 2ª INTENÇÃO 
⇾ Perda de tecidos mais extensa, que criam grandes defeitos na superfície da pele, provocando 
perda excessiva de tecidos (abscessos, ulcerações, infarto) 
⇾ Processo de reparo: combinação de regeneração e cicatrização/contração da ferida 
*Miofibroblastos auxiliando no fechamento da ferida 
→ 3ª INTENÇÃO 
⇾ Aproximação das margens da ferida após o tratamento aberto inicial. 
⇾ Ocorre principalmente em feridas infectadas, que devem ser tratadas primeiramente, para 
posteriormente ser suturada. 
FIBROSE 
 
 
 
 
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RESUMO 
 
↳ ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO DE FERIDAS 
Devido à ocorrência de anormalidades em qualquer um dos processos básicos do reparo, podem 
surgir complicações na cicatrização de feridas 
Categorias: 
✓ Formação deficiente de cicatriz (ex. deiscência de feridas, 
observada na imagem ao lado, e ulceração — principalmente em 
pacientes com vasculopatias, neuropatias periféricas. 
Principalmente em membro inferior com pacientes com histórico 
prévio) 
✓ Formação excessiva dos componentes de reparo (ex. cicatriz 
hipertrófica — aumento da síntese de colágeno, mas respeitando 
o limite da cicatriz; e queloides — aumento da síntese de colágeno, 
ultrapassando os limites do queloide e é influenciada por questões 
genéticas e étnicas) 
✓ Granulação exuberante¹ (formação excessiva de tec. de 
granulação) 
✓ Desmóides ou fibromatoses agressivas²: (proliferação excessiva 
de fibroblastos) 
✓ Formação de contraturas³ (ex. comum após queimaduras) 
 
 
 
Cicatriz hipertrófica Queloide 
Deiscência 
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