Química de heterociclos parte 3 quinolina indol imidazol

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Química de heterociclos
INDOL, QUINOLINA E IMIDAZOL- ASPECTOS GERAIS E REATIVIDADE
FF/ UFRJ - 2015FF/ UFRJ - 2015
Referências:
http://www.nuigalway.ie/chemistry/level2/staff/f_aldabbagh/Fawaz.htm
http://www.chem.gla.ac.uk/staff/stephenc/UndergraduateTeaching.html
http://www.ark.chem.ufl.edu/Lectures/L1.pdf
http://www.chemtube3d.com/Main%20Page.html
Claudia M. Rezende
IQ/UFRJ
QUINOLINAS
A quinolina se assemelha a piridina na reatividade. Ambas são fracamente básicas e
sofrem protonação no N sem alterar a aromaticidade.
Quanto a Subst Arom Eletrofílica: N desativa o anel, como na piridina, mas
menos. Logo, a quinolina é mais reativa e o ataque do eletrófilo ocorre nos C5 e 
C8 (menos desativado). 
QUINOLINAS
Referencias:
1.http://www.chemtube3d.com/
2.KALSI, P.S.Organic Reactions Stereochemistry and Mechanism (Through Solved Problems), 4. ed. Nova Deli: New Age International Ltd., 2006. 
4.STEFANI, H. A. . Introdução à Química de Compostos Heterocíclicos. 1. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 
Estruturas de ressonância que justificam o ataque do eletrófilo em C5 e C8
(onde há mais núcleos de piridina intactos mantendo a aromaticidade?)
QUINOLINAS
Organic Chemistry: An Acid—Base Approach, Michael B. Smith. CRC Press
Lucas
Nota
C5 e C8: duas estruturas de ressonância em que se mantém a aromaticidade da porção piridina. C6 e C7: apenas uma estrutura.nullnullnullnullC5 e C8: o N nunca fica com carga +. C6 e C7: o N fica com a carga +.
QUINOLINAS
RELEMBRANDO: ataque nucleofílico na piridina
Posições 2 e 4 mais estáveis pela carga – no N
Lucas
Nota
Poderia haver halogênio (grupo de saída) na molécula.nullnullnullnullAqui sai hidreto!
Lucas
Nota
Se no lugar da fenila houvesse um Cl, a posição 2 seria preferencial para o ataque, porque o Cl- é um bom grupo de saída.
Lucas
Nota
Solvente: hexanonullnullnullnullO hexano não solvata o butil-lítio, então o ataque ocorre na posição mais próxima ao N, permitindo que o ânion butila ataque o C sp2 e o lítio se ligue ao N. O butil-lítio forma agregados em hexano.nullnullnullnullSe o solvente fosse polar, o butil poderia entrar nas posições 2 e 4.
Indol e isoindol
N
H
NH
Referencias:
1.http://www.chemtube3d.com/HetIndole_mannich.html
2.http://faculty.ksu.edu.sa/77563/Heterocyclic%20Chemistry341%20Chem/Ch3-III-Indole-.ppt.
3.KALSI, P.S.Organic Reactions Stereochemistry and Mechanism (Through Solved Problems), 4. ed. Nova Deli: New Age International Ltd., 2006. 
http://books.google.com.br/books?id=QOoPlLgN5UMC&pg=PA442&lpg=PA442&dq=aromatic+electrophilic+substitution+reactivity+pyrrole+furan+comparis
on&source=bl&ots=MD7DOBT0Zx&sig=1m5fC2A3F8Xx6mYSwcoE
4.STEFANI, H. A. . Introdução à Química de Compostos Heterocíclicos. 1. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 
Lucas
Nota
Como o pirrol
http://www.i-flora.iq.ufrj.br/hist_interessantes/ergot.pdf
Indol e isoindol
Indol e isoindol
REATIVIDADE DOS INDOIS
Indol e isoindol
• Indois e isoindois, assim como o pirrol, tem mais afinidade pelos reagentes eletrofílicos
(E+), e menos pelos nucleofílicos. (Nu-)
• No indol, a posição de ataque de E+ é no C- 3, no pirrol é no C- 2 ((regioseletividaderegioseletividade)).
Reatividade frente a Subst. Arom. Eletrofílica:
N
H
>
O
>
S
> N
H
Regiosseletividade da substituição eletrofílica no INDOL 
• A fusão do pirrol com o anel aromático favorece o ataque no C-3 (posição beta) do
pirrol.
• Esta preferência é atribuída à estabilidade extra do cátion gerado no intermediário, já
que na posição β a aromaticidade é melhor distribuida no anel benzenico,
estabilizando melhor o cation..
Exemplos:
Lucas
Nota
Anel benzênico intacto (aromaticidade mantida)
Lucas
Nota
Anel benzênico desfeito (aromaticidade quebrada)
Indol e isoindol
1,3- Azois
imidazol
tiazola
tiazola imidazol
1,3- Azois: caso imidazol
Lucas
Nota
Anfótero
1,3- Azois: caso imidazol
Nitroimidazois na clínica: bactericida, contra protozoários
http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:rF-
znvStEtkJ:www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewFile/79/129+&cd=1&hl=pt-
BR&ct=clnk&gl=br
1,3- Azois: caso imidazol
1,3- Azois: caso imidazol
Síntese do imidazol
HETEROCICLOS como agentes antitumorais bioredutores (trabalham em condição de hipoxia)
OCONH2
N
OMe
NH
NH2
Me
O
O
N
N
O
OR
O
O
N
Me
IC50 ≈ 1.0 µM
Mitomycin C
E. B. Skibo et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1211
K. Fahey, F. Aldabbagh, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 5235
Pyrrolo[1,2-a]benzimidazole (PBI)
1
10
N
N
O
O
N
N N Tr
O
O
( )n
IC50 ≈ 0.001 µM
K. Fahey, F. Aldabbagh, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 5235
M. Lynch, S. Hehir, M. P. Carty, F. Aldabbagh, Chem. Eur. J. 2007, 13, 3218
S. Hehir, L. O’Donovan, M. P. Carty, F. Aldabbagh, Tetrahedron 2008, 64, 4196 
L. O’Donovan, F. Aldabbagh, Chem. Commun., 2008, 5592.
Hypersensitive to Fanconi Anemia
More selective to hypoxia