Genética e Obesidade

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Genética: Causa Comum 
de Obesidade
A
rt
ig
o
Ariana Ester Fernandes; Clarissa 
Tamie Hiwatashi Fujiwara; e Maria 
Edna de Melo - Grupo de Obesidade 
e Síndrome Metabólica do Hospital das 
Clínicas da Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo.
O principal fator responsável pela epidemia de obesida-de parece ser a mudança 
ambiental que promove excesso de 
ingestão calórica com disponibilida-
de abundante de alimentos palatá-
veis e de baixo custo, e desencoraja 
atividade física, com as facilidades 
da vida moderna decorrentes da ur-
banização das cidades e do avanço 
tecnológico. Entretanto, para a ex-
pressão do fenótipo e o desenvolvi-
mento da doença é necessário o am-
biente “obesogênico”, num indiví-
duo geneticamente predisposto.
A hereditariedade de uma carac-
terística fenotípica resulta tanto do 
número de genes quanto da varia-
ção da expressão de cada um dos 
mesmos. Tradicionalmente, o mo-
delo ideal para a determinação do 
componente genético é baseado em 
estudos de gêmeos, já que os gême-
os monozigóticos têm 100% de seus 
genes em comum e os dizigóticos, 
em média 50%. Tais estudos suge-
rem uma hereditariedade de massa 
corporal entre 40 e 70%, com uma 
concordância de 0,7-0,9 entre gê-
meos monozigóticos, em compa-
ração com 0,35-0,45 entre gêmeos 
dizigóticos em obesos. Estes valores 
não diferem significativamente entre 
gêmeos criados separados e gêmeos 
criados juntos, e entre gêmeos cria-
dos ou não pelos próprios pais.
Com poucas exceções, a obesida-
de é uma doença complexa e mul-
tifatorial. Pesquisas e identificação 
de variantes genéticas relacionadas 
à obesidade em grandes populações 
têm sido desenvolvidas e facilitadas 
dezembro 2011 – ABESO 54 – 11
através dos avanços na tecnologia de 
genotipagem e de mapeamentos ge-
néticos, a exemplo dos estudos de as-
sociação e rastreamento do genoma 
- Genome Wide Association, GWA 
- que permitem a varredura de mi-
lhares de polimorfismos de nucleo-
tídeo único (Single Nucleotide Poly-
morphisms, SNPs) em grandes po-
pulações. Alguns desses SNPs mais 
estudados são apresentados a seguir.
 
Gene Fat Mass and Obesity 
Associated (FTO)
O gene fat mass and obesity associa-
ted (FTO) é altamente expresso no 
hipotálamo, sugerindo um poten-
cial papel do FTO no controle da 
ingestão alimentar e do metabolis-
mo corporal5. Dentre os SNPs pre-
viamente descritos no FTO em rela-
ção ao risco de obesidade, a varian-
te rs9939609 (T>A) figura como a 
mais estudada. Em estudo do tipo 
GWA compreendendo 19.424 in-
divíduos europeus, o alelo de ris-
co A confere um peso corporal de 
3 kg maior e uma razão de chances 
1,67 vezes mais elevada de apresen-
tar obesidade quando comparados a 
adultos sem o alelo de risco6. Num 
trabalho com 2.726 crianças, porta-
dores do alelo de risco apresentaram 
maior IMC e massa gorda, conco-
mitantemente à preferência por ali-
mentos mais calóricos7. Indivíduos 
portadores do alelo A, provenientes 
do projeto MONICA, apresentaram 
maior risco de obesidade (razão de 
chances de 1,29) quando compara-
dos a indivíduos homozigóticos para 
o alelo selvagem8, 9.
Atualmente, ainda não é bem es-
tabelecido se este locus poderia in-
fluenciar a distribuição de gordura 
em outros grupos étnicos em que os 
padrões de distribuição de gordura 
diferem dos europeus e, portanto, os 
resultados serem extrapolados para 
outras populações. 
Em 2010, Souza et al., num es-
tudo compreendendo 254 crianças e 
adolescentes obesos e grupo contro-
le de 46 indivíduos não-obesos bra-
sileiros, não encontrou associação 
significativa entre o SNP e parâme-
tros antropométricos e metabólicos, 
resultado possivelmente atribuído à 
grande miscigenação da população 
brasileira e heterogeneidade étnica, 
sugerindo a necessidade de maiores 
estudos para compreender os efei-
tos da variante rs9939609 que pode, 
eventualmente, estar relacionada à 
ascendência étnica individual10. 
Gene do Receptor da Leptina 
(LEPR)
A leptina consiste numa proteí-
na produzida e secretada principal-
mente pelo tecido adiposo branco, 
que se destaca pela atividade de re-
gulação da ingestão alimentar e con-
trole do gasto energético através da 
ação sobre receptores da leptina lo-
calizados no hipotálamo11. Estudos 
demonstraram associações entre va-
riantes genéticas do gene do recep-
tor da leptina (LEPR) e o risco para 
obesidade, apesar desta relação ainda 
ser controversa na literatura. 
Dentre os SNPs descritos no 
LEPR, o rs1137101 (Gln223Arg) 
acarreta a substituição de um amino-
ácido no domínio extracelular do re-
ceptor da leptina e está associado à 
deficiência na sua capacidade de si-
nalização11. Em mulheres apresen-
tando este SNP foram encontrados 
valores mais elevados de IMC, mas-
sa gorda e nível sérico de leptina12. 
Adultos jovens portadores do alelo 
de risco G apresentaram uma varia-
ção maior de 5% e 4,5% sobre os va-
lores de IMC e massa gorda, respec-
tivamente, após ajuste para idade e 
gênero quando comparados a indiví-
duos homozigóticos para o alelo sel-
vagem13. Em estudo com indivídu-
os brasileiros foi encontrada frequên-
cia do SNP rs1137101 significativa-
mente mais elevada entre os obesos 
(razão de chances de 1,92)14, assim 
como em obesos brasileiros foi des-
crita a associação entre o rs1137101 e 
o aumento do IMC15, corroborando 
com a possível influência da variante 
sobre a regulação do peso corporal. 
Outros SNPs são menos frequen-
temente citados na literatura, como 
o rs8179183 (Lys656Asn), que apre-
senta uma fraca associação com o 
IMC em indivíduos obesos16 e com 
peso normal17, e o rs1137100 (Ly-
s109Arg), relacionado a maior IMC 
e leptinemia em indivíduos com a 
variante e uma razão de chances de 
1,05 para a obesidade18.
Receptores de Melanocortinas 
Tipos 4 e 3 (MC4R e MC3R)
São conhecidos cinco tipos de recep-
tores de melanocortinas (MC1R a 
MC5R), que estão amplamente dis-
tribuídos em tecidos periféricos e no 
sistema nervoso central. Dentre os 
receptores, o MC3R e o MC4R es-
tão implicados na regulação do peso 
corporal, modulando o gasto ener-
gético e a ingestão alimentar19.
Loos et al., em estudo do tipo 
GWA realizado com mais de 16 
mil indivíduos, identificou o 
rs17782313 como a variante alé-
lica mais comum próxima ao gene 
MC4R associado ao aumento de 
risco para obesidade e aumento de 
IMC20. Esse SNP também pode es-
tar associado à circunferência abdo-
minal aumentada e aumento da in-
gestão energética total e, particular-
mente, gordura saturada21. Entre-
tanto, determinados SNPs no gene 
MC4R podem apresentar efeito pro-
12 – ABESO 54 – dezembro 2011
tetor contra obesidade, como a va-
riante rs2229616 (Val103Ile) que 
está relacionada à diminuição do 
IMC, circunferência abdominal e 
hemoglobina glicada, paralelamen-
te ao aumento de colesterol-HDL22 
e diminuição em 18% do risco para 
desenvolver obesidade23.
Os polimorfismos no MC3R 
mais frequentemente estudados são 
Thr6Lys e Val81Ile, associados à 
obesidade e níveis aumentados de 
insulina23. Além disso, portadores 
destas variantes apresentam menores 
taxas de oxidação lipídica e maiores 
taxas de oxidação de glicose em je-
jum, que podem resultar em uma 
maior dificuldade em reduzir o peso 
corporal25.
Gene do Fator Neutrotrófico 
Derivado do Cérebro (BDNF)
O fator neutrotrófico derivado do 
cérebro (Brain-derived neurotrophic 
factor, BDNF) consiste numa neuro-
trofina envolvida na proliferação, di-
ferenciação e sobrevivência de neu-
rônios do sistema nervoso central. O 
BDNF se liga ao seu receptor TrkB 
no hipotálamo, modulando o me-
tabolismo energético e ingestão ali-
mentar26. 
Estudos mostram que o BDNF 
está implicado na etiologia de de-
terminados transtornos mentais e 
alterações comportamentais. Apesar 
de ainda controverso,alguns auto-
res sugerem que o SNP rs6265 (Val-
66Met) esteja relacionado ao desen-
volvimento de transtornos alimenta-
res e obesidade, uma vez que acarre-
taria redução da secreção de BDNF 
em sua forma madura e ativa. Um 
estudo mostrou a associação positiva 
entre o rs6265 e obesidade em mu-
lheres e crianças e IMC mais elevado 
em estudo recente do tipo GWA27-29.
Xu et al. demonstrou que ra-
tos com deficiência na sinalização 
do MC4R apresentam supressão 
da hiperfagia e ganho excessivo de 
peso por meio da infusão central 
de BDNF, sugerindo a propriedade 
anorexígena do BDNF30. 
A relação de alguns estudos que 
associam outros SNPs e obesidade é 
apresentada na Tabela abaixo. 
Pacientes obesos com diagnósti-
co de mutação em um único gene ou 
que preencham critérios para algu-
ma síndrome genética representam 
apenas uma pequena fração da po-
pulação obesa. Assim, para a maio-
ria dos pacientes tais achados gené-
ticos não explicam a magnitude do 
problema de saúde pública que essa 
doença representa. 
A obesidade é um fenótipo com-
plexo e multifatorial e a variação in-
terindividual desses fenótipos resulta 
da ação e interação de múltiplos ge-
nes e fatores ambientais. As estraté-
gias que têm sido utilizadas na pes-
quisa de variantes genéticas que pre-
disponham à obesidade comum e a 
variações na quantidade e distribui-
ção da gordura corporal, comparam 
grupos de indivíduos de acordo com 
algumas variáveis, que podem ser 
medidas antropométricas, medidas 
bioquímicas, achados de exames de 
imagem ou avaliação de gasto meta-
bólico. É esperado que, no futuro, 
os testes genéticos possam rastrear a 
população para predizer o nível de 
risco individual para o desenvolvi-
mento da doença. c
tabela. Efeito de Variantes genéticas sobre o iMC.
SNP gene mais próximo Efeito sobre o iMC
rs2815752 NEGR1 +0.10 kg/m² por alelo de risco A1
rs2568958 NEGR1 +0.43 kg/m² para genótipo AA2
rs6548238 TMEM18 +0.26 kg/m² por alelo de risco C1
rs7561317 TMEM18 +0.70 kg/m² para genótipo GG2
rs7498665 SH2B1 +0.15 kg/m² por alelo de risco G1
rs7566605 INSIG2 +1.00 kg/m² para genótipo CC3
rs4712652 PRL +0.031 kg/m² por alelo de risco A4
rs7138803 BCDIN3D/FAIM2 +0.54 kg/m² para genótipo AA2
rs29941 CHST8/ KCTD15 +0.46 kg/m² para genótipo CC2
rs11084753 KCTD15 +0.06 kg/m² por alelo de risco G1
NEGR1: neuronal growth factor regulator 1; TMEM18: transmembrane protein 18; SH2B1: SH2B adaptor protein; INSIG2: insulin induced gene 2; PRL: Prolactina; BCDIN3D: BCDIN3 domain containing; 
FAIM2: Fas apoptotic inhibitory molecule 2; 1; CHST8: carbohydrate (N-acetylgalactosamine 4-0) sulfotransferase 8; KCTD15: potassium channel tetramerisation domain containing 15. 
dezembro 2011 – ABESO 54 – 13
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