FQ Solubilidade de drogas Amanda

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Solubilidade de	drogas
Profa.	Dra.	Amanda	Quintas
Graduação em	Farmácia
Faculdade	 São Miguel
2017.1
Conceitos
• Soluções -> Soluto completamente dissolvido em um solvente.
• As soluções podem ser insaturadas, saturadas ou supersaturadas; A
concentração de saturação (concentração máxima de soluto solúvel)
também pode ser chamada de concentração de equilíbrio.
• A solubilidade de drogas não pode ser apenas definida como solúvel
ou insolúvel: existem estratificações nessa classificação que dão
grau à solubilidade e à insolubilidade:
Conceitos
Etapas	do	Processo	de	Dissolução
• Ex: dissolução de um fármaco (quadrado vermelho) muito solúvel em água
(bolinhas azuis):
• Para haver dissolução, o cristal precisa desfazer as interações
intermoleculares que sustentam a partícula sólida, liberando as moléculas
para o meio. Esta molécula, por sua vez, interage quimicamente com as
moléculas do solvente.
Etapas	do	Processo	de	Dissolução
• Ex: dissolução de um fármaco (quadrado vermelho) moderadamente
solúvel em água (bolinhas azuis):
• Para haver dissolução, o cristal precisa desfazer as interações
intermoleculares que sustentam a partícula sólida, liberando as moléculas
para o meio. Esta molécula, por sua vez, interage quimicamente com as
moléculas do solvente.
Etapas	do	Processo	de	Dissolução
• Ex: dissolução de um fármaco (quadrado vermelho) praticamente insolúvel
em água (bolinhas azuis):
• Para haver dissolução, o cristal precisa desfazer as interações
intermoleculares que sustentam a partícula sólida, liberando as moléculas
para o meio. Esta molécula, por sua vez, interage quimicamente com as
moléculas do solvente.
Hidratação e	Solvatação
• Solvatação é termo genérico que descreve o processo de
ligação do soluto com as moléculas de solvente. Se o solvente
for a água, podemos aplicar um termo mais específico,
designado de Hidratação.
Fatores	que	Influenciam	a	Solubilidade
• Área de superfície da molécula do soluto;
• Polaridade (presença de grupos eletronegativos: -COOH, -NH2; -OH)
• Grau de ionização;
• Meio em que se testa a solubilidade. Ex.: natureza aquosa ou lipídica? Se
aquosa, qual o pH e temperatura desse meio?
Forças Intermoleculares na Formação de	um	
Cristal
• O que diferencia a solubilidade de dois sais inorgânicos em água? Ex.:
NaCl e AgCl (muito e pouco solúvel, respectivamente) = A energia
necessária para dissociar o cristal (calor de dissociação):
• Cristais com ligações intermoleculares muito fortes requerem mais energia
para poder desfazê-los.
• A solubilidade está intimamente ligada a temperatura e pressão em que foi
calculada.
Concentração de	Equilíbrio
• Se considerarmos a solubilização de excesso de um soluto em água, em
algum momento a concentração da solução alcançará a concentração de
equilíbrio, e qualquer excesso se transformará em precipitado.
• A concentração de equilíbrio é dada para um soluto sob determinada
temperatura e pressão ambiente.
• Formas de mensurar a concentração de equilíbrio:
üMétodo do Shake Flask (24h sob agitação + 48h sob repouso)
üDissolução por período prolongado;
üEm ambas as situações, um método adequado de quantificação do soluto
deve ser empregado.
Concentração de	equilíbrio
• Método do Shake Flask:
ü24 horas de agitação: induz a solubilização das partículas, podendo atingir
a supersaturação;
ü48h de repouso: as moléculas solubilizadas em excesso possuem alta
energia interna e se chocam facilmente, iniciando assim os processos de
nucleação e cristalização (precipitação).
• Dissolução com excesso de soluto por período prolongado:
üAs moléculas do soluto vão deixando o cristal lentamente, até alcançar o
máximo;
üÉ necessário tempos maiores pois há mudança substancial na cinética
(velocidade vs. tempo) de dissolução.
Concentração de	equilíbrio e	Corpo Humano
• Imagine um fármaco cuja concentração de equilíbrio é 3 mg/mL em pH 1,2;
e 0,003 mg/mL em pH 6,8.
• Considere o estômago com volume aproximado de 400 mL;
• Considere o intestino com volume aproximado de 1500 mL;
• Suponhamos que a dose do fármaco seja 500 mg. A solubilidade do
fármaco será um problema? Quais os riscos? Quais as alternativas?
Predição da	Solubilidade Aquosa de	Fármacos
• PONTO	DE	FUSÃO	OU	DE	EBULIÇÃO	(AVALIAÇÃO	RELATIVA):
ØAMBOS	REFLETEM	A	FORÇA	DE	COESÃO	ENTRE	AS	PARTÍCULAS;
ØALTA	FORÇA	DE	COESÃO	=	REDUZIDA	SOLUBILIDADE	EM	ÁGUA;
ØALTA	FORÇA	DE	COESÃO	=	ALTO	PONTO	DE	FUSÃO	OU	ALTO	PONTO	
DE	EBULIÇÃO
Composto Solubilidade	(mol/kg) Ponto	de	Ebulição (ºC)
N-pentanol 2,6 x10-1 137,8
3-metil-1-butanol 3,11 x10-1 131,2
2-metil-1-butanol 3,47 x10-1 128,7
2-pentanol 5,3 x10-1 119
3-pentanol 6,15 x10-1 115,3
Predição da	Solubilidade Aquosa de	Fármacos
• PARÂMETRODE SOLUBILIDADE DE HANSEN (δ):
ØÉ uma medida das forças intermoleculares dentro do solvente e, portanto, deve
dar informações sobre a habilidadedo líquido servir como solvente;
ØPermite fazer previsões semi-quantitativas da solubilidade;
ØCompara-se o δsoluto com δsolvente. Para uma diferença ≥ 10 Mpa1/2, a
insolubilidade do soluto no solvente é mais favorável; Para uma diferença ≤ 7
Mpa1/2, a solubilidadedo soluto no solventeé mais favorável;
δ =	E/V
Onde:
δ é	o	parâmetro de	solubilidade;
E	é	a	energia de	coesão;
V	é	o	volume	molar	da	substância
Metanol	(δ =	14,5)
Etanol	(δ =	12,74)
Hexano (δ =	7,3)
Membrana	celular	(δ =	10,3)
1-octanol	(δ =	10,2)
Novos	Fármacos…
• Triagem prévia computacional: aplicação da regra de Lipinski, que favorece
a lipofilicidade das moléculas;
• Fármacos com concentração de equilíbrio em água ainda menores que
1µg/mL.
• Diversos métodos podem ajudar:
üMicronização;
üEmprego de tensoativos;
üObtenção de complexos de inclusão;
üObtenção de sistemas dispersos sólidos;
üModificação estrutural (química);
• Não alteram a	estrutura química do	
fármaco;
• Mantém suas propriedades
farmacodinâmicas;
• Altera-se	a	farmacociética.
Princípios das	Técnicas de	Incremento da	
”Solubilidade aquosa”
• Aumento da área superficial de contato do cristal com o solvente
(micronização) = aumenta a velocidade de dissolução; Ceq mantem-se
igual.
• Desestruturação cristalina com estabilização por outros agentes
(ciclodextrinas, dispersões sólidas).
Ceq não é	alterada,	a	menos que outro	hábito
cristalino esteja em	jogo
• As técnicas de ”incremento de solubilidade” na verdade buscam aumentar
a velocidade de dissolução ou a área sob a curva de uma dissolução.
Exercícios
Exercícios
Exercícios
Exercícios
• Classifique os fármacos abaixo quanto a sua solubilidade aquosa:
üTetraciclina (Ceq = 1,7 mg/mL)
üCloridrato de tetraciclina (Ceq = 10,9 mg/mL)
üFosfato de tetraciclina (Ceq = 15,9 mg/mL)
• Como você justificaria a diferença da Ceq entre os compostos acima
mencionados?
Exercícios
• Considerando um fármaco altamente solúvel em pH gástrico e
praticamente insolúvel em pH intestinal, podemos dizer que a solubilidade
desse fármaco é um aspecto preocupante?
• Que concentração esse fármaco irá alcançar no intestino?
• Nesse caso, como funcionariam as tecnologias de incremento da
dissolução para esse fármaco?
Solubilidade	de	Fármacos na Fase Orgânica
• Partição líquido-líquido:
• No	corpo,	os fármacos movem-se	de	uma fase
para	outra,	dependendodas	suas
concentrações relativas ou	potenciais químicos
e	afinidade por	cada fase;
• Movimentação do	compartimento aquoso para	
compartimento lipídicoe	vice-versa;
• O	movimento de	moléculas de	uma fase para	
outra é	denominada de	partição;
• 1-octanol	é	um	solvente com	propriedades
semelhantes à da	membrana celular;
Solubilidade	de	Fármacos na Fase Orgânica
• As moléculas se movimentam e se alojam
no solvente de maior afinidade, até
alcançar o equilíbrio (potencial químico
igual).• Potencial químico = é definido como a
variação na energia livre de Gibbs (dita a
espontaneidade dos processos) à
potencial químico igual em ambos os lados
significa ausência de movimentação das
moléculas (equilíbrio);
Solubilidade	de	Fármacos na Fase Orgânica
• Coeficiente de partição (P) é umamedida das afinidades relativas do
soluto por uma fase aquosa e outra não-aquosa ou lipídica;
• Emprega-se como fase não aquosa o 1-octanol, substância com
propriedades semelhantes à membrana celular, e por isso nos dá
uma estimativa importante do comportamento do fármaco em
relação aos compartimentos lipídicos do corpo.
P =	Co/Ca
Solubilidade	de	Fármacos na Fase Orgânica
• Partição de	Substâncias Ionizáveis:
𝑙𝑜𝑔𝑃 = 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑎𝑝𝑝	 − log( .(./.012	3145))Para	ácidos:
Para	bases: 𝑙𝑜𝑔𝑃 = 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑎𝑝𝑝	 − log( .(./.0145	312))
logP
• log P à forma matemática de expressar melhor as afinidades
relativas;
• Se logP = 0, significa que P = 1, ou seja, a afinidade do soluto é igual
para água e para fase oleosa;
• Se log P < 0 , significa que P < 1, demonstrando assim maior afinidade
do soluto pela fase aquosa;
• E se log P > 0, significa que P > 1, demonstrando assim maior
afinidade do soluto pela fase oleosa.
• Alguns autores estimam que o valor ideal de log P seja entre 2 - 5.
Estimativa do	log	P	através da	estrutura
molecular
• A associação de centenas de experimentos com o conhecimento da matemática
levou a elaboração de equações que podem prever o logP a partir da estrutura
molecular domaterial.
• Estudo de dockingà Regra de Lipinski
REGRA	DOS	5	DE	LIPINSKI:
A	regra	dos	cinco	de	Lipinski estabelece	que	uma	molécula	para	ser	um	bom	fármaco	deve	apresentar	
valores	para	4	parâmetros	múltiplos	de	5:
Ø log	P maior	ou	igual	a	5;
Ø Massa	Molecular	menor	ou	igual	a	500;
Ø Grupos	aceptores	de	ligação	de	Hidrogênio:	menor	ou	igual	a	10;
Ø Grupos	doadores	de	ligação	de	hidrogênio	menor	ou	igual	a	5
Como	resultado	a	molécula	pode	apresentar	1	violação	a	um	destes	parâmetros	apenas	para	ser	
candidato	a	fármaco.
Dinâmica:	vamos desenhar!
• Desenhe	uma	molécula orgânica (você pode inventar ou	capturar
imagens de	moléculas orgânicas da	internet);
• No	site:	http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties desenhe a	
molécula no	local	indicado e	clique	em	”Calculate	Properties”	
• Vamos ver se	essa molécula se	enquadra na regra dos	5	de	Lipinski?
• Será que os fármacos disponíveis no	mercado sempre se	enquadram
na regra dos	5	de	Lipinski?
Meu	exemplo….