FARMACOLOGIA: HISTAMINA

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• É o principal mediador da inflamação, anafilaxia e da secreção ácida do estômago, 
além de desempenhar um papel na neurotransmissão. 
• O principal local de armazenamento da histamina é o mastócito, mas no sangue ela é 
armazenada nos basófilos. 
• Depois da sua liberação dos grânulos de armazenamento em consequência da 
interação do antígeno com anticorpos da classe das imunoglobulinas E (IgE) presentes 
na superfície dos mastócitos, a histamina desempenha papel primordial na 
hipersensibilidade imediata e nas respostas alérgicas. Além disso, certos fármacos 
agem diretamente nos mastócitos causando estes efeitos indesejáveis, ocorrem mais 
provavelmente depois das injeções intravenosas de substâncias, principalmente, de 
bases orgânicas. 
• As principais células alvo das reações de hipersensibilidade imediata são os mastócitos 
e os basófilos. Anticorpos IgE são gerados como parte da resposta alérgica a um 
antígeno e se ligam a superfície das células. Esse traço é hereditário e é responsável 
pela predisposição à rinite, asma e dermatite atópica. 
• As substâncias que promovem a liberação de histamina ativas as respostas secretórias 
dos mastócitos e basófilos por meio do aumento do Ca+2 intracelular. Há também 
distúrbios clínicos relacionados com a liberação de histamina, como: urticária solar, 
colinérgica e desencadeada pelo frio. Lesão celular de qualquer etiologia também pode 
estimular a liberação de histamina. 
• Existem evidências científicas de que a histamina atue como neurotransmissor no SNC. 
• As histaminas agem em vários receptores, denominados: H1, H2, H3 e H4. 
• Os receptores H1 são bloqueados seletivamente pelos “anti-histamínicos”. 
• Os antagonistas de H2 bloqueiam a secreção gástrica. Pois a histamina quando age 
em H2 promove secreção gástrica, além disso, aumenta as secreções de pepsina e 
fator intrínseco. 
• Os receptores H3 foram descobertos como autorreceptores pré-sinápticos nos 
neurônios contendo histamina. 
• O receptor H4 é mais semelhante ao receptor H3, mas está expresso nas células de 
linhagem hematopoiética, no entanto os antagonistas dos receptores H4 possuem 
propriedade anti-inflamatória. 
Gabriela Reis Viol
Histamina
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
• Os receptores H1 e H2 estão amplamente distribuídos nos tecidos periféricos e no 
SNC. A histamina pode provocar efeitos locais ou sistêmicos nos músculos lisos e nas 
glândulas, causando prurido, estimulando a secreção nasal. Além disso, contrai alguns 
músculos lisos (dos brônquios e do intestino) — H1— enquanto relaxa outros (vasos 
sanguíneos) — H1 e H2. Este mediador, também é um estímulo potente para secreção 
de ácido gástrico (ativação via adenililciclase) — H2. Outros efeitos incluem a formação 
de edema e a estimulação das terminações nervosas sensoriais. 
OBS: a estimulação dos receptores H2 aumenta o AMP cíclico e leva à inibição por 
retroalimentação de histamina a partir dos mastócitos e basófilos. 
• Os receptores H3 são expressos principalmente no SNC (gânglios, hipocampo e no 
córtex). Funcionam como autorreceptores nos neurônios histaminérgicos, inibindo a 
liberação de histamina e modulando a liberação de outros neurotransmissores. Como 
os receptores H3 tem atividade alta, a liberação de histamina é inibida. Os agonistas 
H3 estimulam o sono, por esta razão os antagonistas H3 facilitam a manutenção da 
vigília. 
• Os receptores H4 são encontrados nas células de origem hematopoiéticas e também 
no trato GI, nos fibroblastos da derme, no SNC, nos neurônios aferentes sensoriais 
primários. A ativação dos receptores H4 foi associada à quimiotaxia, secreção de 
citocinas e à hiperregulação das moléculas de adesão. Sugerindo que estes receptores 
possam ser inibidores úteis das respostas alérgicas e inflamatórias. 
• A histamina dilata os vasos de resistência, aumenta a permeabilidade capilar e reduz a 
pressão arterial sistêmica. Em alguns leitos vasculares provoca venoconstrição e isto 
contribui para o extravasamento de líquidos e a formação de edema. A vasodilatação 
envolve os receptores H1 (vasodilatação rápida e de curta duração) e H2 
(vasodilatação lente e persistente). 
• Os antagonistas H1 revertem eficazmente as respostas vasodilatoras brandas às 
concentrações baixas de histamina. Além disso, os receptores H1 não se distribuem 
uniformemente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos, resultando em respostas 
vasoconstritoras diretas nas veias, pele, músculos esqueléticos e nas artérias 
coronárias mais calibrosas. 
Gabriela Reis Viol
• O aumento da permeabilidade capilar nos pequenos vasos resulta no extravasamento 
das proteínas e dos líquidos plasmáticos para os espaços extracelulares e no aumento 
do fluxo de linfa, causando edema. Os receptores H1 das células endoteliais são os 
principais mediadores desta função. 
• Quando a histamina é injetada por via intradérmica ela desencadeia a reação tríplice: 
1) mancha vermelha localizada que se estende ao redor do local da injeção, causada 
pelo efeito vasodilatador direto da histamina (produção de NO mediada pelo receptor 
H1); 
2) rubor/vermelhidão que se estende além da mancha vermelha e se desenvolve mais 
lentamente, atribuído a estimulação dos reflexos axônicos induzida pela histamina que 
causa vasodilatação por mecanismos indiretos; 
3) lesão urticada e que ocupa a mesma área da mancha vermelha, decorrente do 
aumento da permeabilidade vascular. 
• A histamina afeta diretamente a contratilidade e a condução elétrica do coração 
cardíaco. Ela aumenta a força contrátil, porque facilita a entrada de Ca+2, e acelera a 
freqüência cardíaca porque abrevia a despolarização diastólica. Além disso, retarda a 
condução atrioventricular, e em doses altas pode causar arritmias. 
• Quando administrada em altas doses ou libertada durante as reações de anafilaxia, a 
histamina causa redução grave e progressiva da pressão arterial. Esses efeitos 
diminuem o volume sanguíneo efetivo, reduzem o retorno venoso e limitam o débito 
cardíaco. 
• A histamina contrai diretamente, ou mais raramente, relaxa vários músculos lisos. A 
contração é causada pela ativação dos receptores H1 que aumenta o Ca+2 intracelular, 
e o relaxamento é atribuído a ativação dos receptores H2. 
• A histamina estimula várias terminações nervosas e causa efeitos sensoriais. Na 
epiderme causa prurido, na derme provoca dor. 
 
Gabriela Reis Viol
ANTAGONISTAS DE H1 
• Reduzem a atividade do receptor e competem com a histamina. 
• Os antagonistas de H1 inibem a maioria dos efeitos da histamina nos músculos lisos, 
principalmente a contração da musculatura lisa das vias respiratórias. 
• Os antagonistas H1 inibem os efeitos vasoconstritores da histamina e, até certo ponto, 
os efeitos vasodilatadores mais rápidos mediados ela ativação dos receptores H1. 
• Bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar e a formação de edema 
das lesões urticadas produzidas pela histamina. 
• Não suprimem a secreção gástrica, mas inibem as secreções salivares, lacrimais e 
outras secreções exógenas. 
• Protegem o organismo das reações de hipersensibilidade imediata (anafilaxia e 
alergia). A formação de edema e prurido são facilmente suprimidos. Porém a 
hipotensão não é tão bem antagonizada. A broncoconstrição é reduzida em níveis 
mínimos ou não é alterada. 
• A primeira geração de antagonistas H1 pode estimular e deprimir o SNC. A estimulação 
ocorre nos pacientes tratados com doses convencionais e evidencia-se por inquietude, 
nervosismo e insônia. A excitação também é marcadora da overdose, e em geral causa 
convulsões. A depressão está associada a doses terapêuticas dos antagonistas mais 
antigos. Em razão da sedação que ocorre com os anti-histamínicos de primeira 
geração,estes fármacos não podem ser tolerados ou utilizados sem riscos por muitos 
pacientes. 
• Diante disso, o desenvolvimento dos anti-histamínicos não sedativos de segunda 
geração possibilitou seu uso generalizado. Não atravessam a barreira hematencefálica 
em quantidades expressivas. 
• São bem absorvidos a partir do TGI. 
• Os fármacos de primeira geração atravessam a BHE, e por isso, apresentam mais 
efeitos sedativos logo são contra indicados para uso pediátrico. 
• Os fármacos de segunda geração são mais recentes e não atravessam a BHE, logo 
apresentaram menos efeitos sedativos. Podendo ser de uso pediátrico ou adulto. 
Gabriela Reis Viol
FÁRMACOS 
• Dibenzoxepinas tricíclicas (Doxepina). Comercializada como antidepressivo porém é 
também um antagonista H1 e exerce atividade também sobre H2. Pode causar 
sonolência e está associada aos efeitos anticolinérgicos (inibir respostas à ACh). 
• Etanolaminas (Difenidramina: Polaramine®). Maior tendência a sedação. É usado 
como antialérgico em doenças de pele 
• Etilenodiaminas (Pirilamina). Classe que inclui alguns dos antagonistas H1 mais 
específicos embora seus efeitos centrais sejam relativamente fracos. Os efeitos 
adversos GI são muito comuns. 
 
• Alquilaminas (Clorfeniramina). Estes fármacos estão entre os mais potentes 
antagonistas H1, têm menos tendência de causar sonolência e são mais apropriados 
para uso diurno. Os efeitos adversos referidos à estimulação do SNC são mais 
comuns. 
• Piperazinas de primeira geração. A Clorciclizina é o fármaco mais antigo deste grupo, 
tem ação prolongada e incidência baixa de sonolência. A Hidroxizina é usada para 
alergias cutâneas. A Ciclizina e Meclizina tem sido usadas para controlar a cinetose, 
embora a Prometazina e Difenidramina sejam mais eficazes. 
• Piperazinas de segunda geração (Cetirizina). Chega ao cérebro em concentrações 
mínimas, mas está associado à incidência de sonolência. 
• Fenotiazinas (Prometazina: Fenergan®). Produz efeitos sedativos e antieméticos. 
• Piperidinas de primeira geração. A Ciproeptadina Tem propriedades anti-histamínicos e 
antisserotonérgicas. Juntamente com a Fenindamina causam sonolência e podem 
aumentar o apetite. 
• Piperidinas de segunda geração. Os fármacos existentes nessa classe incluem a 
Loratadina (Claritin®), Desloratadina e a Fexofenadina (Alegra®). São altamente 
seletivos para os receptores H1 e penetram pouco no SNC. 
Gabriela Reis Viol
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
• Têm utilidade comprovada no tratamento sintomático de várias reações de 
hipersensibilidade imediata. São mas úteis nas reações alérgicas agudas que se 
evidenciam por sinais e sintomas de rinite, urticária e conjuntivite. 
• Podem ser utilizados como supressores da cinetose (DIMENIDRATO (Dramin ®) E 
PIPERAZINAS) ou sedativos (DIFENIDRAMINA). 
• Angiodema responde ao tratamento com antagonistas H1, mas a importância 
fundamental da epinefrina nas crises graves deve ser enfatizada. 
• Indicados pata o tratamento de prurido (dermatites atópicas, de contato, picada de 
inseto). 
• Úteis no tratamento de resfriado comum. 
EFEITOS ADVERSOS 
• O efeito adverso mais comum dos antagonistas H1 de primeira geração é a sedação. 
• A ingestão simultânea de álcool e outros depressores do SNC produz efeito aditivo que 
compromete as habilidades motoras. 
• Tonturas. 
• Fadiga. 
• Borramento visual. 
• Euforia. 
• Nervosismo. 
• Insônia. 
• Tremores. 
• Perda de apetite + náuseas + constipação ou diarreia. 
ANTAGONISTAS DE H2 
• Os antagonistas de H2 inibem a produção de ácido competindo com a histamina na 
membrana das células parietais. 
• Presentes também no SNC e músculo cardíaco. 
Gabriela Reis Viol
• São absorvidos por via oral, a absorção pode ser aumentada pela presença de 
alimento ou diminuída por antiácidos. 
FÁRMACOS 
• Cimetidina: Tagamet®: Inibidor indireto da bomba H+/K+/ATPase. 
• Ranitidina: Ranidina ®: Muito específico. Maior potência e menores efeitos colaterais. 
• Famotidina: Ansilab® 
• Nizatidina. 
OBS: Atualmente foram amplamente substituídos por fármacos inibidores da bomba de 
prótons, como o Omeprazol. 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
• Promover cicatrização de úlceras gástricas e duodenais. 
• Evitar a ocorrência de úlceras de estresse. 
• Tratamento de Doença do Refluxo Gastroesofágico. 
EFEITOS ADVERSOS 
• Geralmente são bem tolerados com baixa incidência de efeitos adversos. 
• Diarreia. 
• Cefaleia. 
• Sonolência. 
• Fadiga. 
• Dor muscular. 
Gabriela Reis Viol
ANTAGONISTAS DE H3 
• RAPG. 
• São autorreceptores pré-sinápticos que se projetam por todo o SNC. 
• O receptor H3 quando ativado, reduz a liberação de histamina pelas terminações 
despolarizadas. 
• Com o bloqueio dos autorreceptores de H3 há estimulação da vigília, melhorando a 
função cognitiva (memória, aprendizagem e atenção). 
• Reduzem a ingestão alimentar. 
FÁRMACOS 
• Tioperamida: Se mostrou igualmente eficaz nos receptores H4. 
• Clobempropita. 
• Ciproxifano. 
• Proxifano. 
OBS: Os 3 últimos fármacos são derivados do Imidazol e não são seletivos para H3. 
Logo, há um interesse em desenvolver medicamentos não imidazólicos 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
• Antagonistas de H3 podem ser utilizados em casos de distúrbios do sono. 
• Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). 
• Epilepsia. 
• Disfunção cognitiva. 
• Esquizofrenia. 
• Obesidade. 
• Dor neuropática. 
• Alzheimer. 
Gabriela Reis Viol
ANTAGONISTAS DE H4 
• O receptor H4 está presente nas células que desempenham funções inflamatórias ou 
imunes. Logo, há um interesse em desenvolver antagonistas de H4 a fim de tratar 
distúrbios inflamatórios (rinite alérgica, asma, artrite reumatoide, prurido e dor 
neuropática). 
• Não há nenhum antagonista aprovado para uso clínico. 
Gabriela Reis Viol