farmaco anti histaminicos

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Anti-histamínicos
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A. Localização, síntese e liberação da histamina
1. Localização: A histamina está presente em praticamente todos os tecidos, com quantidades significativas nos
pulmões, na pele, nos vasos sanguíneos e no trato gastrintestinal. É encontrada em altas concentrações nos
mastócitos e basófilos. No cérebro, a histamina funciona como neurotransmissor. Ela também ocorre como
componente de venenos e nas secreções de picadas de insetos.
A. Localização, síntese e liberação da histamina
2. Síntese: A histamina é uma amina formada pela descarboxilação do aminoácido histidina pela histidina-
descarboxilase, que está presente nas células de todo o organismo, inclusive nos neurônios,
nas células parietais gástricas e nos mastócitos e basófilos (Fig. 30.2). Nos mastócitos, a histamina é armazenada em
grânulos. Se a histamina não é armazenada, ela é rapidamente inativada pela diaminoxidase.
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A. Localização, síntese e liberação da histamina
3. Liberação: Na maioria das vezes, a histamina é apenas um de vários mediadores químicos liberados em resposta
ao estímulo. O estímulo para liberação de histamina nos tecidos pode incluir :
a destruição das células como resultado de frio
de toxinas de organismos
de venenos de insetos e aranhas e de traumas.
As alergias e anafilaxias também podem desencadear a liberação significativa de histamina.
B. Mecanismo de ação
A histamina liberada em resposta a
certos estímulos exerce seus efeitos
ligando-se a vários tipos de receptores
específicos (H1, H2, H3 e H4). Os
receptores H1 e H2 são amplamente
expressados e são alvos de fármacos
com utilidade clínica. A histamina tem um
amplo espectro de efeitos
farmacológicos mediados pelos
receptores H1 e H2.
Por exemplo, os receptores H1 são
importantes na produção de contração
da musculatura lisa e no aumento da
permeabilidade dos capilares (Fig. 30.3).
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B. Mecanismo de ação
A histamina promove vasodilatação dos
pequenos vasos sanguíneos devido à
liberação de óxido nítrico pelo endotélio
vascular.
Além disso, a histamina pode aumentar a
secreção de citocinas pró-inflamatórias em
vários tipos de células e em tecidos locais.
Os receptores H1 medeiam vários
processos patológicos, incluindo rinite
alérgica, dermatite atópica, conjuntivite,
urticária, broncoconstrição, asma e
anafilaxia.
A histamina ainda estimula as células
parietais do estômago, causando aumento
na secreção ácida pela ativação de
receptores H2.
C. O papel na alergia e na anafilaxia
Os sintomas resultantes da injeção intravenosa (IV) de histamina são semelhantes àqueles associados ao choque
anafilático e às reações alérgicas. Estes incluem a contração da musculatura lisa das vias aéreas, o estímulo das
secreções, a dilatação e o aumento da permeabilidade dos capilares e o estímulo das terminações nervosas
sensitivas. Os sintomas associados à alergia e ao choque anafilático resultam da liberação de certos mediadores
dos seus locais de armazenamento.
Tais mediadores incluem histamina, serotonina, leucotrienos e o fator quimiotático dos eosinófilos da anafilaxia. Em
alguns casos, esses mediadores provocam uma reação alérgica localizada, produzindo, por exemplo, reações na
pele e no trato respiratório. Em outras condições, podem causar uma resposta anafilática generalizada. Acredita-se
que a diferença entre essas duas situações resulte dos diferentes locais dos quais os mediadores são liberados e
da velocidade da liberação.
Por exemplo, se a liberação de histamina é lenta o suficiente para permitir sua inativação antes que penetre na
corrente sanguínea, o resultado é uma reação alérgica localizada. No entanto, se a liberação de histamina é rápida
demais para a inativação ser eficiente, ocorre uma reação anafilática generalizada.
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II. ANTI-HISTAMÍNICOS H1
O termo “anti-histamínico” refere-se primariamente aos bloqueadores dos receptores H1 clássicos. Os bloqueadores
dos receptores H1 podem ser divididos em primeira e segunda geração (Fig. 30.4).
Os fármacos de primeira geração, mais antigos, ainda são amplamente utilizados, já que são eficazes e baratos.
Entretanto, a maioria deles entra no sistema nervoso central (SNC), causando sedação. Além disso, eles tendem a
interagir com outros receptores, produzindo uma variedade de efeitos indesejados.
Em contraste, os de segunda geração são específicos para os receptores periféricos H1. Como eles são tornados
polares principalmente pela adição de grupos carboxila (p. ex., cetirizina é o derivado carboxilado da hidroxizina), os
de segunda geração não atravessam a barreira hematencefálica, causando menos depressão do SNC do que os de
primeira geração.
Entre esses fármacos, a desloratadina, a fexofenadina e a loratadina produzem a menor sedação (Fig. 30.5). Cetirizina e
levocetirizina são de segunda geração e parcialmente sedantes.
Vitamina B6
A piridoxina favorece a respiração das células e ajuda no 
metabolismo das proteínas, além de ajudar na redução da 
retenção de líquidos. É absorvida no intestino delgado, mas 
diferentemente das outras do complexo não é totalmente 
excretada pelos rins, ficando retida, principalmente, nos 
músculos
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A. Ações
A ação de todos os bloqueadores H1 é qualitativamente semelhante. A maioria desses fármacos não influi na formação
ou na liberação da histamina. Em vez disso, eles bloqueiam a resposta mediada pelo receptor no tecido alvo. Eles
são muito mais eficazes em prevenir os sintomas do que em revertê-los depois de desencadeados. Contudo, a
maioria desses fármacos tem efeitos adicionais não relacionados com o bloqueio H1. Esses efeitos refletem a ligação
dos antagonistas H1 a receptores colinérgicos, adrenérgicos ou serotoninérgicos (Fig 30.6).
Por exemplo, a ciproeptadina atua também como antagonista da serotonina no centro do apetite e, algumas vezes, é
usada extrabula como estimulante de apetite ou para tratar anorgasmia associada com uso de inibidores seletivos da
captação de serotonina.
Anti-histamínicos como azelastina e cetotifeno também têm efeito estabilizador de mastócitos, além do efeito
bloqueador do receptor de histamina.
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B. Usos terapêuticos
1. Condições alérgicas e inflamatórias: Os bloqueadores H1 são úteis no tratamento e na prevenção de reações
alérgicas causadas por antígenos que agem nos anticorpos imunoglobulina E. Por exemplo, os anti-histamínicos
orais são os fármacos de escolha para o controle dos sintomas da rinite alérgica e urticária, pois a histamina é o
principal mediador liberado pelos mastócitos. Anti-histamínicos oftálmicos, como azelastina, olopatadina, cetotifeno
e outros (Fig. 30.1), são úteis no tratamento da conjuntivite alérgica.
No entanto, os bloqueadores H1 não são indicados no tratamento da asma brônquica, pois a histamina é apenas um
dos diversos mediadores que são responsáveis por causar reações bronquiais. (Nota: a epinefrina tem ações sobre a
musculatura lisa opostas às da histamina. Ela atua via receptores β2 no músculo liso, causando relaxamento mediado
por monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). Assim, a epinefrina é o fármaco de escolha no tratamento da anafilaxia
sistêmica e das outras condições que envolvem a liberação maciça de histamina.)
2. Enjoo e náuseas do movimento: Como o antimuscarínico escopolamina,
certos bloqueadores dos receptores H1, como difenidramina, dimenidrinato (uma combinação química da
difenidramina e um derivado clorado da teofilina), ciclizina, meclizina e prometazina (ver Fig. 30.4),
são os fármacos mais eficazes na prevenção dos sintomas da doença do movimento. Em geral, não são eficazes se
os sintomas já estão presentes e, por isso, devem ser tomados antes da viagem esperada. Os anti-histamínicos
evitam ou reduzem a êmese e a náusea mediadas pelas duas vias, quimiorreceptora e vestibular. A ação antiemética
desses fármacos parece ser devidaao bloqueio central de receptores H1 e muscarínicos M1. A meclizina é útil também
para o tratamento de vertigens associadas com distúrbios vestibulares.
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3. Soníferos: Embora não sejam os fármacos de escolha, vários anti-histamínicos de primeira geração, como a
difenidramina e a doxilamina, têm acentuada propriedade sedativa, sendo usados no tratamento da insônia (Fig.
30.4).
Esses fármacos estão disponíveis em preparações de venda livre. O emprego dos anti-histamínicos H1 de primeira geração é
contraindicada para indivíduos cuja atividade profissional exija atenção máxima. A segunda geração de anti-histamínicos não tem
efeito sonífero.
C. Farmacocinética
Os bloqueadores dos receptores H1 são bem absorvidos após administração oral, alcançando nível sérico máximo de
1 a 2 horas. A meia-vida plasmática média é de 4 a 6 horas, exceto para a meclizina e os fármacos de segunda
geração, que é de 12 a 24 horas. Os bloqueadores H1 de primeira geração são distribuídos em todos os tecidos,
inclusive no SNC. Todos os anti-histamínicos H1 de primeira geração e alguns de segunda geração, como
desloratadina e loratadina, são biotransformados pelo sistema CYP450 hepático.
A levocetirizina é o enantiômero ativo da cetirizina. Cetirizina e levocetirizina são excretadas quase totalmente
inalteradas na urina, e a fexofenadina é excretada nas fezes também quase totalmente inalterada. Após uma dose
oral simples, o início da ação ocorre dentro de 1 a 3 horas. A duração de ação de muitos anti-histamínicos H1 de uso
oral é de 24 horas, permitindo a dosificação única diária. Azelastina, olopatadina, cetotifeno, alcaftadina, bepotastina e
emedastina estão disponíveis em formulações oftálmicas que permitem aplicação mais precisa. Azelastina e
olopatadina têm também formulações intranasais.
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D. Efeitos adversos
Os bloqueadores H1 de primeira geração apresentam baixa especificidade; interagem não apenas com os receptores
da histamina, mas também com receptores muscarínicos colinérgicos, α-adrenérgicos e serotoninérgicos (Fig. 30.6).
A extensão da interação com esses receptores e, como resultado, a natureza dos efeitos adversos varia conforme a
estrutura química do fármaco. Alguns efeitos adversos são indesejáveis, e outros podem ter valor terapêutico. Além disso, a
incidência e a gravidade das reações adversas de um dado fármaco variam de um indivíduo para outro.
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1. Sedação: Os anti-histamínicos H1 de primeira geração, como clorfeniramina, difenidramina, hidroxizina e
prometazina, ligam-se aos receptores H1 e bloqueiam os efeitos do neurotransmissor histamina no SNC. A reação
adversa mais frequente é a sedação (Fig. 30.7). A difenidramina pode causar hiperatividade paradoxal em
crianças pequenas. Outras ações centrais incluem fadiga, tontura, falta de coordenação e tremores.
A sedação é menos comum com os fármacos de segunda geração, uma vez que não entram facilmente no SNC. Os
anti-histamínicos H1 de segunda geração são específicos para os receptores H1 periféricos.
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2. Outros efeitos: Os anti-histamínicos de primeira geração também exercem efeitos anticolinérgicos, levando não
apenas à secura da passagem nasal, mas também a uma tendência à secura da cavidade bucal.
Eles também causam visão turva e retenção de urina. A reação adversa mais comum associada com os anti-
histamínicos de segunda geração é a cefaleia. Formulações tópicas de difenidramina podem causar reações de
hipersensibilidade, como dermatite de contato, quando aplicadas na pele.
3. Interações farmacológicas: A interação dos bloqueadores H1 com outros fármacos pode ter consequências
graves, como a potencialização dos efeitos de todos os outros depressores do SNC, incluindo o álcool. Pacientes que
utilizam inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não devem utilizar anti-histamínicos, pois os IMAOs podem
exacerbar os efeitos anticolinérgicos dos anti-histamínicos.
Além disso, os anti-histamínicos de primeira geração (difenidramina e outros) com ação anticolinérgica
(antimuscarínica) podem diminuir a eficácia dos inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina)
no tratamento da doença de Alzheimer.
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4. Superdosagem: Embora a margem de segurança dos bloqueadores dos receptores H1 seja relativamente alta e a
toxicidade crônica seja rara, o envenenamento agudo é relativamente comum, especialmente em crianças. Os efeitos
mais comuns e perigosos do envenenamento agudo são os do SNC, incluindo alucinações, excitação, ataxia e
convulsões. Se não for tratado, o paciente pode entrar em coma profundo e apresentar colapso cardiorrespiratório.
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