anti-histamínicos - farmaco 1

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Histamina e anti-histamínicos 
Sabe-se, há muito tempo, que muitos tecidos contêm substâncias que, quando liberadas por vários 
estímulos, produzem efeitos fisiológicos, como vermelhidão na pele, dor ou prurido e broncospasmo. 
Posteriormente, foi descoberto que muitas dessas substâncias também estão presentes no tecido 
nervoso e desempenham múltiplas funções. A histamina e a serotonina (5-HT) são aminas 
biologicamente ativas que atuam como neurotransmissores e são encontradas em tecidos não 
neurais. Ambas exercem efeitos fisiológicos e patológicos complexos por meio de múltiplos subtipos de 
receptores e, com frequência, são liberadas localmente. Junto com os peptídeos endógenos, as 
prostaglandinas e os leucotrienos e as citocinas, constituem o denominado grupo autacoide de 
fármacos. 
Em virtude de seus amplos efeitos periféricos, em grande parte indesejáveis, nem a histamina nem a 
serotonina têm qualquer aplicação clínica no tratamento de doenças. Entretanto, os compostos que 
ativam seletivamente determinados subtipos de receptores ou que antagonizam de forma seletiva as 
ações dessas aminas possuem considerável utilidade clínica. 
Farmacologia básica da histamina 
Química e farmacocinética 
A histamina é encontrada tanto em plantas como em tecidos animais e é um componente de alguns 
venenos e secreções irritantes. 
É formada pela descarboxilação do aminoácido l-
histidina, uma reação catalisada nos tecidos de 
mamíferos pela enzima histidina descarboxilase. Uma 
vez formada, a histamina é armazenada ou rapidamente 
inativada. Uma quantidade muito pequena de histamina 
é excretada em sua forma inalterada. 
A principal via metabólica envolve a conversão em N-
metil-histamina, ácido metilimidazolacético e ácido imidazolacético (IAA). 
Certas neoplasias (mastocitose sistêmica, urticária pigmentosa, carcinoide gástrico e, em certas 
ocasiões, leucemia mielogênica) estão associadas a um aumento no número de mastócitos ou basófilos e à 
secreção aumentada de histamina e seus metabólitos. 
A maior parte da histamina tecidual é sequestrada e ligada em grânulos (vesículas) nos mastócitos ou 
basófilos. O conteúdo de histamina de muitos tecidos está diretamente relacionado com o conteúdo de 
mastócitos. A forma ligada da histamina é biologicamente inativa; entretanto, vários estímulos podem 
desencadear a liberação de histamina dos mastócitos, permitindo à amina livre o exercício de suas 
ações nos tecidos circundantes. 
Os mastócitos são numerosos nos locais de lesão tecidual potencial – nariz, boca e pés; superfícies 
corporais internas; e vasos sanguíneos, sobretudo nos pontos de pressão e nas bifurcações. 
A histamina não mastocitária é encontrada em diversos tecidos, inclusive no cérebro, onde atua 
como neurotransmissor. Evidências convincentes implicaram a histamina como neurotransmissor 
 
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endógeno em muitas funções cerebrais, como controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, 
termorregulação, regulação do peso corporal e sono e vigília 
A célula tipo enterocromafin (ECL, de enterochromaffin- -like) do fundo gástrico constitui um segundo 
local não neuronal importante de armazenamento e liberação da histamina. As células ECL liberam 
histamina, um dos principais secretagogos do ácido gástrico, ativando as células parietais produtoras 
de ácido da mucosa 
 
Armazenamento e liberação 
As reservas de histamina nos mastócitos podem ser liberadas por meio de vários mecanismos 
1 – Liberação imunológica 
Os processos imunológicos são responsáveis pelo mecanismo fisiopatológico mais importante de 
liberação de histamina dos mastócitos e basófilos. 
Quando sensibilizadas por anticorpos IgE fixados à sua membrana de superfície, essas células sofrem 
desgranulação explosiva ao serem expostas ao antígeno apropriado. Esse tipo de liberação também 
necessita de energia e de cálcio. 
A desgranulação leva à liberação simultânea de histamina, trifosfato de adenosina (ATP) e outros 
mediadores armazenados juntos dentro dos grânulos. A histamina liberada por esse mecanismo atua 
como mediador nas reações alérgicas imediatas (tipo I), como febre do feno e urticária aguda. 
 
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As substâncias liberadas durante as reações imunes mediadas por IgG ou IgM, que ativam a cascata 
do complemento, também liberam a histamina dos mastócitos e basófilos. 
 
Por meio de um mecanismo de controle por retroalimentação negativa, mediado por receptores H2, a 
histamina parece modular a sua própria liberação e a de outros mediadores dos mastócitos 
sensibilizados em alguns tecidos. Nos seres humanos, os mastócitos da pele e os basófilos apresentam 
esse mecanismo de retroalimentação negativa, o que não ocorre com os mastócitos pulmonares. Por 
conseguinte, a histamina pode atuar ao limitar a intensidade da reação alérgica na pele e no sangue 
A histamina endógena 
desempenha uma função 
moduladora em uma variedade 
de respostas inflamatórias e 
imunes. 
Após lesão de um tecido, a 
histamina liberada provoca 
vasodilatação local e 
extravasamento de plasma, 
contendo mediadores da 
inflamação aguda (complemento, 
proteína C-reativa) e 
anticorpos. A histamina tem uma 
atração quimiotática ativa para 
 
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as células inflamatórias (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos). A histamina 
inibe a liberação do conteúdo dos lisossomos, bem como várias funções dos linfócitos T e B. Essas 
ações são mediadas, em sua maior parte, por receptores H2 ou H4. A liberação de peptídeos pelos 
nervos em resposta à inflamação também é provavelmente modulada pela histamina, que, neste 
caso, atua por meio de receptores H3 pré-sinápticos. 
2 - Liberação química e mecânica 
Certas aminas, incluindo fármacos como a morfina e a tubocurarina, podem deslocar a histamina de sua 
forma ligada no interior das células. Esse tipo de liberação não requer energia e não está associado a 
lesão ou desgranulação dos mastócitos. A perda dos grânulos dos mastócitos também libera 
histamina, visto que os íons de sódio no líquido extracelular deslocam rapidamente a amina do 
complexo. As lesões químicas e mecânicas dos mastócitos causam a sua desgranulação, com liberação 
da histamina. 
Farmacodinâmica 
Mecanismo de ação 
A histamina exerce suas ações biológicas por meio de sua combinação com receptores específicos, 
localizados na membrana celular. Foram caracterizados quatro receptores de histamina diferentes, 
designados como H1 a H4. 
Todos os quatro tipos de receptores foram clonados e pertencem à grande superfamília de receptores 
acoplados à proteína G (GPCR). As estruturas dos receptores H1 e H2 diferem sobremaneira e 
parecem se relacionar mais estreitamente com os receptores muscarínicos e 5-HT1, 
respectivamente, do que entre si 
Foi constatado que todos os quatro receptores de histamina têm atividade constitutiva em alguns 
sistemas; por conseguinte, alguns anti-histamínicos previamente considerados como antagonistas 
farmacológicos tradicionais devem ser, hoje, considerados como agonistas inversos. Com efeito, 
muitos bloqueadores H1 de primeira e de segunda gerações atuam como agonistas inversos. Além 
disso, uma única molécula pode ser um agonista em determinado receptor de histamina e um 
antagonista ou agonista inverso em outro. Por exemplo, o clobempropite, um agonista dos receptores 
H4, é um antagonista ou agonista inverso nos receptores H3 
No cérebro, os receptores H1 e H2 localizam-se nas membranas pós-sinápticas, ao passo que os 
receptores H3 são predominantemente pré-sinápticos. 
A ativação dos receptores H1, que estão presentes no endotélio, nas células musculares lisas e nas 
terminações nervosas, geralmente determina um aumento na hidrólise do fosfoinositol e aumento do 
trifosfato de inositol (IP3) e cálcio intracelular. 
A ativação dos receptores H2, que são encontrados na mucosa gástrica, nas células musculares 
cardíacas e em algumas células imunes,aumenta o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) 
intracelular por meio de Gs (proteína G). À semelhança do receptor β2-adrenérgico, o receptor H2 
pode, em certas circunstâncias, acoplar-se à Gq, ativando a cascata do IP3-DAG (inositol 1,4,5-
trifosfato-diacilglicerol). 
A ativação dos receptores H3 diminui a liberação de transmissor dos neurônios histaminérgicos e de 
outros neurônios, sendo o processo provavelmente mediado por uma redução do influxo de cálcio 
através dos canais de cálcio do tipo N nas terminações nervosas. 
 
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Os receptores H4 são encontrados sobretudo em leucócitos da medula óssea e do sangue circulante. 
Esses receptores parecem exercer efeitos quimiotáticos muito importantes sobre os eosinófilos e os 
mastócitos. Nessa função, parecem desempenhar algum papel na inflamação e na alergia. Além disso, 
podem modular a produção dessas células e mediar, em parte, os efeitos previamente reconhecidos 
da histamina sobre a produção de citocinas. 
 
Efeitos da histamina sobre os tecidos e sistemas orgânicos 
A histamina exerce efeitos potentes sobre os músculos liso e cardíaco, sobre determinadas células 
endoteliais e nervosas, sobre as células secretoras do estômago e sobre células inflamatórias. 
 Sistema nervoso – A histamina é um poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas, 
sobretudo das que medeiam a dor e o prurido. Esse efeito mediado pelos receptores H1 constitui um 
importante componente da resposta e das reações urticariformes a picadas de insetos e urtiga. Algumas 
evidências sugerem que as elevadas concentrações locais também podem despolarizar as 
terminações nervosas eferentes (axonais). 
 No camundongo e, provavelmente, nos seres humanos, os neurônios respiratórios envolvidos na 
sinalização da inspiração e da expiração são modulados por receptores H1. 
Os receptores H1 e H3 desempenham uma importante função no apetite e na saciedade; os 
fármacos antipsicóticos que bloqueiam esses receptores causam um ganho de peso significativo. 
Esses receptores também podem participar na nocicepção. Os receptores H3 pré-sinápticos 
desempenham um importante papel ao modular a liberação de vários transmissores no sistema nervoso. 
 
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Os agonistas H3 reduzem a liberação de acetilcolina, amina e transmissores peptídicos em várias 
áreas do cérebro, bem como nos nervos periféricos. 
Sistema cardiovascular – Nos seres humanos, a injeção ou a infusão de histamina provoca uma redução 
da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento da frequência cardíaca. As alterações da 
pressão arterial são produzidas pela ação vasodilatadora direta da histamina sobre as arteríolas e 
os esfincteres pré-capilares; o aumento da frequência cardíaca envolve tanto ações estimuladoras 
da histamina sobre o coração como taquicardia reflexa. Além disso, podem ocorrer rubor, sensação 
de calor e cefaleia durante a administração de histamina, em concordância com a vasodilatação 
produzida. 
A vasodilatação induzida por pequenas doses de histamina é causada pela ativação dos receptores 
H1 e mediada, principalmente, pela liberação de óxido nítrico do endotélio 
A histamina em doses mais altas ativa o processo de AMPc mediado por receptores H2 de 
vasodilatação e estimulação cardíaca direta. Nos seres humanos, os efeitos cardiovasculares da 
histamina em pequenas doses podem ser habitualmente antagonizados por meio do uso isolado de 
antagonistas dos receptores H1. 
O edema induzido pela histamina resulta da ação da amina sobre os receptores H1 nos vasos da 
microcirculação, em particular os vasos pós-capilares. O efeito está associado à separação das células 
endoteliais, possibilitando a transudação de líquido e moléculas do tamanho de pequenas proteínas no 
tecido perivascular. Esse efeito é responsável pela urticária, que sinaliza a liberação de histamina na 
pele. Estudos de células endoteliais sugerem que a actina e a miosina no interior dessas células causam 
contração, levando à separação das células endoteliais e a um aumento da permeabilidade 
Os efeitos cardíacos diretos da histamina incluem aumento tanto da contratilidade quanto da 
frequência do marca-passo. Esses efeitos são mediados sobretudo por receptores H2. No músculo 
atrial humano, a histamina também pode diminuir a contratilidade; esse efeito é mediado pelos 
receptores H1. O significado fisiológico dessas ações cardíacas ainda não está bem esclarecido. 
Músculo liso bronquiolar – Tanto nos seres humanos como em cobaias, a histamina provoca 
broncoconstrição mediada por receptores H1. nos seres humanos com vias respiratórias normais, a 
broncoconstrição que ocorre após pequenas doses de histamina não é pronunciada. Entretanto, pacientes 
portadores de asma mostram-se muito sensíveis à histamina. A broncoconstrição induzida nesses 
pacientes provavelmente representa uma resposta neural hiperativa, visto que esses pacientes 
também respondem em excesso a muitos outros estímulos, podendo a resposta à histamina ser 
bloqueada por agentes bloqueadores autônomos, como agentes bloqueadores ganglionares, bem como 
por antagonistas dos receptores H1. 
Músculo liso do trato gastrintestinal – A histamina provoca contração do músculo liso intestinal. A 
administração de grandes doses de histamina pode causar diarreia, em parte como consequência 
desse efeito. Essa ação é mediada pelos receptores H1 
Outros órgãos musculares lisos – Nos seres humanos, a histamina geralmente possui efeitos 
insignificantes sobre o músculo liso do olho e do trato geniturinário. Entretanto, mulheres grávidas que 
sofrem reações anafiláticas podem abortar em consequência das contrações induzidas pela 
histamina 
 
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Tecido secretor – Sabe-se, há muito tempo, que a 
histamina é um poderoso estimulante da secreção 
gástrica de ácido e, em menor grau, da produção 
gástrica de pepsina e de fator intrínseco. O 
efeito é causado pela ativação dos receptores H2 
nas células parietais gástricas e está associado a 
um aumento da atividade da adenililciclase, 
concentração de AMPc e concentração 
intracelular de Ca2+. Outros estimulantes da 
secreção de ácido gástrico, como a acetilcolina e a 
gastrina, não aumentam os níveis de AMPc, embora 
seus efeitos máximos sobre a produção de ácido 
possam ser reduzidos – mas não abolidos – por antagonistas dos receptores H2. A histamina também 
estimula a secreção no intestino delgado e no intestino grosso. 
A histamina tem efeitos bem menos acentuados sobre a atividade de outros tecidos glandulares nas 
concentrações habituais. A presença de concentrações muito altas pode causar liberação de 
catecolaminas da medula suprarrenal 
Efeitos metabólicos – Ainda não se sabe se os receptores H3 desempenham uma função semelhante nos 
seres humanos, porém já existe uma pesquisa intensiva para estabelecer se os agonistas H3 têm alguma 
utilidade no tratamento da obesidade 
A “resposta tríplice” – A injeção intradérmica de histamina provoca uma resposta característica de 
mancha vermelha, edema e rubor. O efeito envolve três tipos distintos de células: o músculo liso na 
microcirculação, o endotélio capilar ou venular e as terminações nervosas sensitivas. No local da 
injeção, aparece um rubor, devido à dilatação dos pequenos vasos, seguido, em breve, de uma 
pápula edematosa no local da 
injeção e rubor irregular em 
torno dela. Afirma-se que o 
eritema é causado por um reflexo 
axônico. Esses efeitos podem ser 
acompanhados de uma sensação 
de prurido. 
Embora esses efeitos locais possam 
ser bloqueados, em sua maioria, 
pela administração de doses 
adequadas de um agente 
bloqueador dos receptores H1, os 
receptores H2 e H3 também estão 
envolvidos. 
Farmacologia clínica da histamina 
Em laboratórios de função pulmonar, a histamina em aerossol tem sido usada como teste provocativo de 
hiper-reatividade brônquica. A histamina não apresenta nenhuma outra aplicação clínica atual. 
Toxicidadee contraindicações 
 
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Os efeitos colaterais da liberação de histamina, assim como aqueles observados após a sua 
administração, estão relacionados com a dose. Observa-se a ocorrência de rubor, hipotensão, 
taquicardia, cefaleia, urticária, broncoconstrição e desconforto gastrintestinal. 
A histamina não deve ser administrada a pacientes com asma (exceto como parte de uma prova de 
função pulmonar cuidadosamente monitorada) nem a pacientes que apresentam doença ulcerosa ativa 
ou sangramento gastrintestinal 
Antagonistas dos receptores histamínicos 
Os efeitos da histamina liberada no organismo podem ser reduzidos de diversas maneiras. Os 
antagonistas fisiológicos, particularmente a epinefrina, exercem ações sobre o músculo liso opostas às 
da histamina, porém atuam em diferentes receptores. Esse aspecto é clinicamente importante, visto 
que a injeção de epinefrina pode salvar a vida do indivíduo em casos de anafilaxia sistêmica e em outras 
condições nas quais ocorre liberação maciça de histamina – e de outros mediadores mais importantes. 
Os inibidores da liberação reduzem a desgranulação dos mastócitos desencadeada imunologicamente 
pela interação antígeno-IgE. O cromoglicato dissódico e a nedocromila parecem ter esse efeito e 
têm sido usados no tratamento da asma. 
Os agonistas dos receptores β2-adrenérgicos também parecem ter a capacidade de reduzir a 
liberação de histamina. 
O desenvolvimento de antagonistas seletivos dos receptores H2 levou a uma terapia mais efetiva da 
doença péptica. Ainda não se dispõe de antagonistas seletivos dos receptores H3 e H4 para uso 
clínico. 
Antagonistas dos receptores H1 
Durante muitos anos, foram utilizados compostos que bloqueiam competitivamente a histamina ou que 
atuam como agonistas inversos (antagonistas) nos receptores H1 no tratamento de condições 
alérgicas. Muitos H1-antagonistas são comercializados nos Estados Unidos, e um grande número está 
disponível sem receita médica, tanto isoladamente como em formulações associadas, como “remédios 
para resfriados” e “soníferos” 
Química e farmacocinética 
 
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Os H1-antagonistas são divididos em agentes de primeira e de segunda geração. Esses grupos 
distinguem-se pelos efeitos sedativos relativamente fortes da maioria dos fármacos de primeira 
geração. Os agentes de primeira geração também têm maior tendência a bloquear os receptores 
autônomos. Os bloqueadores H1 de segunda geração são menos sedativos, devido, em parte, à sua 
distribuição reduzida no SNC. Todos os H1- -antagonistas são aminas estáveis. 
Modelo simplificado dos dois estados do 
receptor H1. A. Os receptores H1 coexistem em dois estados de conformação– inativo e ativo– que estão 
em equilíbrio de conformação entre si. B. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do 
receptor H1 e desvia o equilíbrio para essa conformação. C. Os anti-histamínicos atuam como agonistas 
inversos, que se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio 
para o estado inativo. 
 
Esses agentes são absorvidos com rapidez após administração oral, com concentrações sanguíneas 
máximas em 1 a 2 horas. Distribuem-se amplamente por todo o corpo, e os fármacos de primeira 
geração penetram com facilidade no SNC. Alguns deles sofrem extenso metabolismo, sobretudo por 
sistemas microssomais no fígado. Vários dos agentes de segunda geração são metabolizados pelo 
sistema CYP3A4 e, portanto, estão sujeitos a interações importantes quando outros fármacos (como o 
cetoconazol) inibem esse subtipo de enzimas P450. 
 
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A maioria dos fármacos tem duração de ação efetiva de 4 a 6 horas após uma dose única, porém a 
meclizina e vários agentes de segunda geração possuem ação mais longa, com duração de 12 a 24 
horas. 
Os fármacos mais recentes são consideravelmente menos solúveis do que os fármacos de primeira 
geração e são substratos do transportador da glicoproteína P na barreira hematencefálica; em 
consequência, esses agentes entram com dificuldade no SNC, ou não conseguem fazê-lo. 
Muitos H1-antagonistas possuem metabólitos ativos. Os metabólitos ativos da hidroxizina, 
terfenadina e loratadina estão disponíveis na forma de fármacos (cetirizina, fexofenadina e 
desloratadina, respectivamente). 
 
Farmacodinâmica 
Tanto os H1-antagonistas neutros como os H1-agonistas inversos reduzem ou bloqueiam as ações 
da histamina por meio de sua ligação competitiva reversível ao receptor H1. Foi demonstrado que 
vários deles são agonistas inversos, e é possível que todos atuem por esse mecanismo. Apresentam 
potência insignificante nos receptores H2 e pouca potência nos receptores H3. 
 Por exemplo, a contração do músculo liso bronquiolar ou gastrintestinal induzida pela 
histamina pode ser completamente bloqueada por esses fármacos, porém a secreção 
gástrica de ácido estimulada pela histamina e a estimulação do coração não são afetadas. 
Os antagonistas dos receptores H1 de primeira geração exercem muitas ações além do bloqueio das 
ações da histamina. O grande número dessas reações resulta, provavelmente, da semelhança entre a 
 
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estrutura geral e a dos fármacos que exercem seus efeitos nos receptores colinérgicos muscarínicos, 
receptores α-adrenérgicos, receptores de serotonina e receptores de anestésicos locais. Algumas 
dessas ações têm valor terapêutico, ao passo que outras são indesejáveis. 
Sedação – Um efeito comum dos H1-antagonistas de primeira geração consiste na sedação; todavia, a 
intensidade desse efeito varia entre os subgrupos químicos, bem como entre os pacientes. No caso de 
alguns fármacos, o efeito é proeminente o suficiente para torná-los úteis como “soníferos” e 
inadequados para uso diurno. O efeito assemelha-se ao de alguns agentes antimuscarínicos e é 
considerado muito diferente da sedação desinibida produzida por sedativo-hipnóticos. Nas doses 
habituais, as crianças manifestam algumas vezes (e os adultos raramente) excitação em lugar de sedação. 
Com doses tóxicas muito altas, o coma pode ser precedido de estimulação acentuada, agitação e 
até mesmo convulsões. 
Os H1-antagonistas de segunda geração podem apresentar pouca ou nenhuma ação sedativa ou 
estimulante. Esses fármacos (ou seus metabólitos ativos) também exercem muito menos efeitos 
autônomos do que os anti-histamínicos de primeira geração. 
Ações antinauseantes e antieméticas – Vários H1-antagonistas de primeira geração apresentam 
atividade significativa na prevenção da cinetose. São menos efetivos contra um episódio de cinetose 
já estabelecido. Certos antagonistas H1, notadamente a doxilamina, foram muito utilizados no passado 
para o tratamento das náuseas e dos vômitos da gravidez, embora esse medicamento com esta finalidade 
tenha sido retirado do mercado. 
Efeitos antiparkinsonismo – Alguns dos H1-antagonistas, em particular a difenidramina, possuem efeitos 
supressores agudos significativos sobre os sintomas extrapiramidais associados a certos fármacos 
antipsicóticos. A difenidramina é administrada por via parenteral para reações distônicas agudas a 
antipsicóticos 
Ações antimuscarínicas – Muitos dos fármacos de primeira geração, particularmente os dos subgrupos 
da etanolamina e da etilenodiamina, exercem efeitos significativos semelhantes aos da atropina 
sobre os receptores muscarínicos periféricos. Essa ação pode ser responsável por alguns dos benefícios 
(incertos) relatados na rinorreia não alérgica, embora também possa causar retenção urinária e visão 
embaçada. 
Ações bloqueadoras dos receptores adrenérgicos – Podem ser demonstrados efeitos bloqueadores dos 
receptores alfa para muitos antagonistas H1, particularmente os do subgrupo da fenotiazina, como 
a prometazina. Essa ação pode causar hipotensão ortostática em indivíduos suscetíveis. O bloqueio 
dos receptores beta não é significativo. 
Ações bloqueadoras da serotonina – Foram demonstrados efeitos bloqueadoresacentuados nos 
receptores de serotonina para alguns antagonistas H1 de primeira geração, notavelmente a 
ciproeptadina. Esse fármaco é considerado como agente antisserotonina e discutido juntamente com 
esse grupo farmacológico. Entretanto, a sua estrutura assemelha-se àquela das fenotiazinas anti-
histamínicas, atuando como potente agente bloqueador H1. 
Anestesia local – Vários H1-antagonistas de primeira geração são potentes anestésicos locais. 
Bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis, à semelhança da procaína e da lidocaína. A 
difenidramina e a prometazina são, na realidade, mais potentes do que a procaína como anestésicos 
locais. Em certas ocasiões, são usadas para produzir anestesia local em pacientes alérgicos aos 
anestésicos locais convencionais. 
Usos clínicos 
 
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Os bloqueadores dos receptores H1 de primeira geração continuam sendo fármacos de venda livre 
comumente usados. A prevalência das condições alérgicas e a segurança relativa dos fármacos 
contribuem para esse uso maciço. Entretanto, o fato de que esses fármacos produzem sedação contribui 
para a prescrição maciça, bem como para o uso dos anti-histamínicos de segunda geração de venda livre. 
 
Reações alérgicas 
Os agentes anti-histamínicos H1 constituem, com frequência, os primeiros fármacos a serem usados 
na prevenção ou no tratamento dos sintomas de reações alérgicas. Na rinite alérgica (febre do 
feno), os H1-antagonistas constituem os fármacos de segunda linha depois dos glicocorticoides 
administrados por aerossol nasal, os anti-histamínicos H1 usados no tratamento de condições 
alérgicas, como a febre do feno, costumam ser selecionados com o objetivo de reduzir ao mínimo 
os efeitos sedativos. Na urticária, em que a histamina é o mediador primário, os H1-antagonistas 
constituem os fármacos de escolha e, com frequência, são muito efetivos quando administrados 
antes da exposição. Todavia, na asma brônquica, que envolve vários mediadores, os H1-antagonistas 
são, em grande parte, ineficazes. 
O angioedema pode ser precipitado pela liberação de histamina, mas parece ser mantido por cininas 
peptídicas, que não são afetadas pelos agentes anti-histamínicos. Na dermatite atópica, os agentes anti-
histamínicos, como a difenidramina, são usados, em grande parte, pelos seus efeitos colaterais 
sedativos, que reduzem a percepção do prurido. 
Os H1-antagonistas de segunda geração são utilizados principalmente no tratamento da rinite 
alérgica e da urticária crônica. Vários estudos comparativos duplos-cegos com fármacos mais antigos 
(p. ex., clorfeniramina) indicaram uma eficácia terapêutica aproximadamente igual. Entretanto, a 
sedação e a interferência na operação segura de máquinas, que são observadas em cerca de 50% 
dos indivíduos em uso de anti-histamínicos de primeira geração, ocorreram em apenas cerca de 7% 
dos indivíduos que fizeram uso de agentes de segunda geração. Os fármacos mais recentes são de 
custo muito mais elevado, mesmo em genéricos de venda livre. 
Cinetose e distúrbios vestibulares 
A escopalamina e certos H1-antagonistas de primeira geração constituem os fármacos mais efetivos 
disponíveis para a prevenção da cinetose. Os anti-histamínicos de maior eficiência nesse contexto são a 
difenidramina e a prometazina. O dimenidrinato, usado quase exclusivamente para o tratamento da 
 
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cinetose, é um sal da difenidramina, com eficácia semelhante. As piperazinas (ciclizina e meclizina) 
também apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose, e são menos sedativas do que 
a difenidramina na maioria dos pacientes. Tanto a escopalamina como os H1-antagonistas são mais 
efetivos na prevenção da cinetose quando associados a efedrina ou anfetamina. 
Náuseas e vômitos da gravidez 
Vários agentes H1-antagonistas foram estudados quanto a seu possível uso no tratamento do “enjoo 
matinal”. Os derivados da piperazina foram abandonados para esse uso quando foram demonstrados 
efeitos teratogênicos em roedores. A doxilamina, uma etanolamina H1-antagonista, foi usada para esse 
fim como componente de uma medicação vendida com receita médica que também contém piridoxina. 
Os possíveis efeitos teratogênicos da doxilamina foram bastante noticiados pela imprensa leiga depois de 
1978, em consequência de alguns relatos de malformação fetal ocorridos após a ingestão do medicamento 
por gestantes. Entretanto, vários estudos prospectivos de grande porte não revelaram nenhum aumento 
na incidência de defeitos congênitos, justificando, portanto, a reintrodução de um produto semelhante. 
Toxicidade 
Vários desses efeitos (sedação, ação antimuscarínica) foram utilizados para fins terapêuticos, 
sobretudo em medicações de venda livre. Entretanto, esses dois efeitos constituem as ações 
indesejáveis mais comuns quando esses fármacos são prescritos para bloqueio dos receptores 
histamínicos. 
Os efeitos tóxicos menos comuns decorrentes do uso sistêmico incluem excitação e convulsões em 
crianças, hipotensão postural e respostas alérgicas. A alergia a fármacos é relativamente comum 
após o uso tópico de H1-antagonistas. 
Os efeitos da superdosagem sistêmica grave dos agentes mais antigos assemelham-se aos da 
superdosagem de atropina e são tratados da mesma maneira. A superdosagem de astemizol ou de 
terfenadina pode induzir arritmias cardíacas; os mesmos efeitos podem ser produzidos em doses 
normais por meio de interação com inibidores enzimáticos. Esses fármacos não são mais comercializados 
nos Estados Unidos. 
Interações medicamentosas 
Ocorreram arritmias ventriculares letais em diversos pacientes em uso dos primeiros agentes de 
segunda geração, a terfenadina ou o astemizol, em associação com cetoconazol, itraconazol ou 
antibióticos macrolídeos, como a eritromicina. Esses agentes antimicrobianos inibem o metabolismo de 
muitos fármacos pela CYP3A4 e ocasionam aumentos significativos nas concentrações sanguíneas dos 
anti-histamínicos. O mecanismo dessa toxicidade envolve o bloqueio dos canais de potássio (IKr) 
HERG no coração, que contribuem para a repolarização do potencial de ação. O resultado consiste 
em prolongamento e mudança na forma do potencial de ação, que resultam em arritmias. 
Nos países onde ainda estão disponíveis, a terfenadina e o astemizol devem ser considerados como 
fármacos contraindicados para pacientes em uso de cetoconazol, itraconazol ou macrolídeos, bem 
como para pacientes com doença hepática. 
Para os H1-antagonistas que causam sedação significativa o uso concomitante de outros fármacos 
que provocam depressão no SNC produz efeitos aditivos e está contraindicado para indivíduos que 
dirigem veículos ou que operam máquinas. De forma semelhante, os efeitos bloqueadores autônomos 
dos anti-histamínicos mais antigos são aditivos com aqueles dos antimuscarínicos e agentes α-
bloqueadores. 
 
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Antagonistas dos receptores do H2 
O desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 teve como base a observação de que os H1-
antagonistas não exerciam nenhum efeito sobre a secreção de ácido no estômago induzida pela 
histamina. A manipulação molecular da molécula de histamina resultou em fármacos que bloqueavam a 
secreção de ácido e não tinham nenhum efeito agonista ou antagonista H1. À semelhança de outros 
receptores histamínicos, os receptores H2 exibem atividade constitutiva, e alguns H2-bloqueadores são 
agonistas inversos. 
A alta prevalência de doença ulcerosa péptica despertou grande interesse no potencial terapêutico 
dos antagonistas dos receptores H2 quando inicialmente descobertos. Embora esses agentes não 
sejam os mais eficazes disponíveis, a sua capacidade de reduzir a secreção gástrica de ácido com 
toxicidade muito baixa fez com que se tornassem extremamente populares como preparações de venda 
livre. 
Antagonistas dos receptores H3 e H4 
Embora, no momento atual, não se disponha de nenhum ligante seletivo de H3 ou H4 para uso clínico 
geral,existe um grande interesse no seu potencial terapêutico. Os ligantes seletivos dos receptores H3 
podem ser valiosos nos distúrbios do sono, na narcolepsia, na obesidade e em transtornos cognitivos 
e psiquiátricos. Foi constatado que o tiprolisante, um agonista inverso do receptor H3, reduz os ciclos 
de sono em camundongos mutantes e em seres humanos com narcolepsia. Vários fármacos antipsicóticos 
atípicos exibem uma afinidade significativa pelos receptores H3 (e provocam ganho de peso). 
Fármacos 
 
 
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Tabela golan – 1591 
Questões 
 
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1 – Um médico de 45 anos, em boa saúde, que 
estava participando de uma reunião em um hotel, 
começou a apresentar tontura, vermelhidão da 
pele na face e no tórax e taquicardia durante a 
refeição. Pouco tempo depois, outro médico na 
mesa também apresentou sinais e sintomas 
semelhantes, com acentuada hipotensão 
ortostática. O menu era composto de salada verde, 
peixe refogado com arroz e torta de maçã. Qual é 
o provável diagnóstico? Como você trataria esses 
dois pacientes? 
2 - Uma menina de 8 anos de idade é levada por 
sua mãe para avaliação de alergias. Todo ano, na 
primavera, a criança apresenta corrimento nasal, 
olhos lacrimejantes, pruriginosos e espirros. Ela já 
foi tratada com difenidramina, mas, na escola, o 
professor diz que ela apresenta sonolência durante 
as aulas. Ela não tem outros problemas de saúde e 
não está em tratamento com nenhuma medicação 
crônica. O exame é normal. Você diagnostica-a com 
rinite alérgica sazonal e prescreve fexofenadina. 
Qual é o mecanismo de ação dos fármacos anti-
histamínicos? 
Quais são os efeitos colaterais mais comuns de 
fármacos anti-histamínicos? 
Qual é a base farmacológica que justifica a 
alteração do tratamento para fexofenadina? 
3 - A principal utilização de bloqueadores de 
receptores de histamina H 1 de segunda geração é 
o tratamento de qual das seguintes queixas? 
A. Tosse associada à gripe 
B. Febre do feno 
C. Doença do movimento ( cinetose) 
D. Insônia 
4 - Você examina um homem de 43 anos de idade, 
motorista de caminhão de longa distância, que se 
queixa de rinite alérgica grave. Qual dos seguintes 
medicamentos seria o melhor anti-histamínico para 
prescrever? 
A. Difenidramina 
B. Fexof enadina 
C. Meclizina 
D. Prometazina 
 
5 - Qual das seguintes afirmações é mais precisa? 
A. Os agentes anti-histamínicos usados para rinite 
alérgica têm atividade antagônica, tanto contra 
receptores H 1 como H 2 
B. Os agentes anti-histamínicos são geralmente 
úteis no tratamento da asma. 
C. Os anti-histamínicos são preferidos no 
tratamento de anafilaxia aguda. 
D. Os anti-histamínicos de segunda geração têm 
menos efeitos anticolinérgicos do que os anti-
histamínicos de primeira geração. 
6 - Os anti-histamínicos são utilizados 
principalmente com o intuito de reduzir a secreção 
gástrica de HCl e de promover efeito antialérgico. 
Qual dos fármacos abaixo apresenta efeito 
antialérgico com maior probabilidade de 
desencadear concomitantemente efeito sedativo. 
a) Loratadina 
b) Desloratadina 
c) Fexofenadina 
d) Cetirizina 
e) Dexclorfeniramina 
7 - A histamina é um potente autacoide com ação 
diversa em diversos sistemas orgânicos; portanto, 
os receptores da histamina são alvos óbvios para o 
desenvolvimento de fármacos. Em relação à 
farmacologia envolvendo a histamina, assinale a 
afirmativa correta. 
A - São reconhecidos atualmente dois subtipos de 
receptores para histamina, os chamados H1 e H2. 
B - Os fármacos ditos anti-histamínicos H1 são 
utilizados no tratamento da constipação. 
C - Como exemplo de fármaco anti-histamínico 
tem-se o salbutamol. 
D - Os fármacos que agem nos receptores H2 da 
histamina são utilizados no tratamento da úlcera 
gástrica, por exemplo. 
E - O alopurinol, utilizado no tratamento da gota, é 
um exemplo de fármaco anti-histamínico. 
 
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8 - Os anti-histamínicos H1 são fármacos que 
interagem com os receptores de histamina do tipo 
1, com o objetivo de reduzir a atividade produzida 
pela estimulação desse ligante. Essa interação 
reduz a atividade constitutiva do receptor, 
compete com a histamina pelo sítio de ação e 
desloca o receptor para a conformação inativa. 
Considerando a interação fármaco-receptor, esses 
fármacos são classificados como 
A. agonistas inversos. 
B. agonistas parciais. 
C. antagonistas competitivos. 
D. antagonistas não competitivos. 
E. antagonistas funcionais. 
9 - Quais são as principais diferenças entre os 
anti-histamínicos de 1ª Geração dos de 2ª 
Geração? 
10 - Como é desencadeado os sintomas da alergia? 
Respostas 
1 - Esses pacientes demonstraram sinais e 
sintomas típicos causados pela histamina. 
Felizmente, nenhum deles nesse episódio de 
intoxicação alimentar apresentou edema laríngeo 
ou broncospasmo de grau significativo. Certos 
tipos de peixes, quando inadequadamente 
conservados, contêm grandes quantidades de 
histamina, devido à conversão – por bactérias que 
contaminam o tecido muscular – da histidina em 
histamina. Se o peixe for consumido em quantidade 
suficiente, pode ocorrer absorção de histamina o 
suficiente para provocar o quadro clínico descrito. 
Essa síndrome é denominada intoxicação 
escombroide. O tratamento com doses máximas de 
bloqueadores da histamina, particularmente 
bloqueadores H1, é geralmente suficiente para 
controlar os sintomas. Como não se trata de uma 
reação alérgica, não é necessário administrar 
epinefrina, a não ser que a hipotensão ou a 
obstrução das vias respiratórias sejam graves. 
2 - Resumo: Uma menina de 8 anos de idade que 
apresenta rinite alérgica sazonal passa a tratar-se 
com fexofenadina devido à sedação causada pela 
difenidramina. 
• Mecanismo de ação dos anti-histamínicos: 
Antagonista competitivo dos receptores de 
histamina. 
• Efeitos colaterais comuns: Sedação, tonturas, 
náuseas, constipação, diarreia, perda de apetite, 
efeitos anticolinérgicos: boca e olhos secos, visão 
turva, retenção urinária 
• Justificativa para a mudança para a 
fexofenadina: Menos penetração no SNC e menos 
sedação do que os anti-histamínicos mais antigos. 
3 – B - Os anti-histamínicos de primeira geração 
que causam sedação têm sido utilizados como 
auxiliares para o sono, e alguns têm efeitos 
antieméticos. 
4 – B - Os outros anti-histamínicos são sedativos. 
5 – D - Os anti-histamínicos de segunda geração 
têm menos efeitos colaterais sedativos e 
anticolinérgicos do que os de primeira geração. 
 
6 – B 
7 – D 
8 – A 
9 - R. Os anti-histamínicos H1 de 1ªgeração 
atravessam facilmente a barreira 
hematoencefálica e, consequentemente, provocam 
sedação. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração 
são não sedativos porque têm dificuldade em 
atravessar a dita barreira. 
11 - Através da liberação da histamina, através de 
algum estímulo, e essa liberação em excesso causa 
os sintomas da alergia, como coceira, urticaria, 
vasoconstricção.