3 Farmacocinética II

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BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Tópicos Abordados na Aula 
1. Locais e Importância da Biotransformação: Fígado (principal) 
2. Importância da Biotransformação: Geração de Compostos Polares, Metabolismo de 1a 
Passagem 
3. Reações Envolvidas na Biotransformação 
- Reação de Fase I 
- Reação de Fase II 
Componentes e Tipos de Reação 
4. Fatores que Alteram Biotransformação 
Indução, Polimorfismo genético, Doença, Idade, Interação de Metabólitos de Fármacos 
5. Biotransformação e Geração de Compostos 
Farmacologicamente Ativos, Tóxicos 
 
Principais Vias de Eliminação 
- Rins 
- Sistema Hepato-biliar 
- Pulmões (Anestésicos voláteis/gasosos) 
- Fezes (Insuficiência renal) 
 
Importância da Biotransformação de Fármacos 
Remoção da Droga 
Fármaco Apolar 
Metabólito Polar 
Não reabsorvido nas membranas tubulares 
Excretado 
 
 2 
 
 
 
GGeerraaççããoo ddee MMeettaabbóólliittooss PPoollaarreess 
NNããoo RReeaabbssoorrvviiddooss nnaass 
MMeemmbbrraannaass TTuubbuullaarreess ddooss 
NNééffrroonnss 
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FFáárrmmaaccoo AAppoollaarr 
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Locais da Biotransformação de Fármacos 
Principal: Fígado 
 
Fármaco deve atravessar membrana do hepatócito para ser metabolizado (apolar) 
Retículo Endoplasmático (enzimas microssomais) (Reações de Fase I) 
Citoplasma (Reações de Fase II) 
Fármacos Polares = Excretados na Urina (na maior parte) em sua forma Inalterada 
 
Reações de Fase I (Reação de Funcionalização) 
- Introduzem ou expõem um grupo funcional no composto original 
- Ocorrem reações de oxidação, hidroxilação, desalquilação, desaminação, hidrólise 
- Geralmente resultam em perda da atividade farmacológica (Exceção para as pró-
drogas) 
- Formação de compostos quimicamente reativos (as vezes mais tóxicas que o fármaco 
original) 
Aspecto Comum dos Fármacos Oxidados pelas Enzimas do Citocromo P450 
Alta Lipossolubilidade (Fármacos Apolares) 
1. Precisam entrar nas células para sofrer reações de Biotransformação 
2. Têm que ser transformados em compostos mais polares para não serem reabsorvidos 
nas membranas tubulares 
 
1. Sistema de Monooxigenases P450 
- Família de enzimas do citocromo P450 é o principal catalisador das reações de 
biotransformação de fármacos 
- Família de genes do citocromo P450 diversificou-se para adaptar-se ao metabolismo de 
um número crescente de substâncias químicas 
- Enzimas catalisam reações de oxidação e redução 
- Localizadas no retículo endoplasmático liso de vários tecidos 
 
- Famílias 1, 2 e 3 do citocromo P450 (CYP1, CYP2, CYP3) são responsáveis pela 
maioria das biotransormações. 
- CYP3A4 participa da biotransformação da maioria dos fármacos. 
- CYP3A4 atua em outros tecidos além do fígado (no intestino é responsável pela 
péssima disponibilidade oral de muitas drogas). 
 
- Biotransformações oxidantes incluem reações de: 
a) Hidroxilação 
b) N-, O-, S-desalquilação 
c) N-oxidação 
d) Sulfoxidação 
e) Desaminação 
f) Desalogenização 
g) Dessulfuração 
 
Biotransformações redutoras podem ocorrer. 
Ex.: Varfarina (anticoagulante) é inativada por conversão de um grupo cetona em um grupo 
hidroxila pela ação da CYP2A6 
Outras Enzimas que Participam de Reações de Fase I 
- Enzima Xantina Oxidase inativa a 6-mercaptopurina 
- Enzima Monoamina Oxidase inativa aminas biologicamente ativas (Ex. Noradrenalina, 
serotonina) 
- Enzima Álcool Desidrogenase metaboliza etanol (juntamente com aCYP2E1) 
 
 
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Reações de Fase II (Conjugação) (Reação Biossintética ou de Conjugação) 
- Ligação covalente entre um grupo funcional e o ácido glicurônico, o sulfato, o glutation, 
 aminoácidos ou o acetato. 
- Os conjugados formados costumam ser inativos e são excretados na urina. 
 
A Glicuronidação é a reação mais importante 
1.Uridina difosfato de àcido Glicurônico (UDPGA) 
(Composto de fosfato de alta energia) 
2. Uridina difosfato glicuronosil tranferases 
(UDP-glicuronosil transferases) 
3. Catalisam transferência de uma molécula do ácido glicurônico ativada 
4. Ácido Glicurônico é transferido para átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato 
5. Ácido Glicurônico forma ligação amida, éster ou tiol 
 
 
Alvos: 
Ácido Glicurônico é transferido para átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato 
Conseqüência: 
- Formação de conjugados: O-, N-, S-Glicuronato 
Conjugados têm alta hidrossolubilidade (polares) e são facilmente excretados na urina 
As reações de Fase II são normalmente citoplasmáticas 
As UDP-glicuronosil transferases são enzimas microssômicas 
Retículo Endoplasmático do hepatócito 
 
Vantagem: 
Localização na membrana microssômica facilita acesso aos metabólitos formados nas reações 
de Fase I 
Locais onde ocorrem reação de FASE II: Fígado (Principal), pele, rins, intestino, cérebro (todos 
contêm UDP-glicuronosil transferases) 
 
 
 
 
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Fatores que Afetam a Biotransformação de Fármacos 
1. Indução 
2. Doença 
3. Idade 
4. Interação Metabólica entre Fármacos 
 
1. Indução 
Composto altera Biotransformação de outros ou sua própria Biotransformação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FFáárrmmaaccooss 
AAuummeennttoo ddaa ssíínntteessee ddaa pprrootteeíínnaa ddoo CCiittooccrroommoo PP445500 
AAuummeennttoo ddaa vveelloocciiddaaddee ddee BBiioottrraannssffoorrmmaaççããoo 
RReedduuççããoo ddaa BBiiooddiissppoonniibbiilliiddaaddee ddoo FFáárrmmaaccoo 
AAuummeennttoo ddaa TTooxxiicciiddaaddee eemm AAllgguunnss CCaassooss 
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Rifampicina administrada por 3 dias reduz a eficácia da Varfarina (anticoagulante) 
 
 
2. Doença 
Alteração da função Hepática: 
Hepatite 
- Infiltração Gordurosa 
- Cirrose 
- Hepatocarcinomas 
Gravidade da lesão determina grau de modificação da atividade da monooxigenase do 
citocromo P450 
Diazepam e Morfina: respostas exageradas 
 
Alteração do fluxo sangüíneo Hepático: Insuficiência Cardíaca, Bloqueio β-adrenérgico 
Reduz fluxo sangüíneo = Reduz velocidade de Biotransformação 
Queda da Taxa de Biotransformação 
Prolongamento do Efeito 
Ex. Propanolol e Verapamil 
3. Idade 
- Recém-nascidos catalisam de maneira eficiente muitas reações de Biotransformação da 
Fase I. 
- Taxa mais lenta do que em adultos. 
- Sistemas enzimáticos da Fase I e II começam a amadurecer após 2 semanas de vida. 
- Ex. Cloranfenicol causa “Síndrome do bebê Cinzento” 
Acúmulo Tecidual de Cloranfenicol Devido Conjugação Hepática Lenta 
 
- Idosos têm capacidade de Biotransformação reduzida. 
- Motivos: 1) Redução de fluxo sangüíneo hepático 
 2) Redução da atividade enzimática 
- Redução principalmente no sistema da monooxigenase do citocromo P450. 
 
4. Interações Metabólcias entre Fármacos 
- Associam-se geralmente as Reações de Fase I (Sistema enzimático do citocromo P450). 
- Fármacos metabolizados pela mesma enzima competem entre si por um local de 
ligação (Fármaco com menor afinidade tem taxa de metabolismo reduzida). 
- Aumento dos níveis plasmáticos do Fármaco original e efeitos prolongados ou mais 
acentuados desse Fármaco. 
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Antibióticos Macrolídios e Carbamazepina competem pelo mesmo sítio de ligação na CYP3A4 
(macrolídeos deslocam a carbamazepina). 
 
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Farmacologicamente Ativos 
Em alguns casos o fármaco só se torna Farmacologicamente ativo após a Biotransformação 
 
 
 
Biotransformação e a Geração de Metabólitos Tóxicos 
Em alguns casoso fármaco gera compostos tóxicos após a Biotransformação 
 
Exemplo: PARACETAMOL 
 
 
HEPATOTOXICIDADE = Pode ocorrer após dose única (10-15 g) 
Etanol = aumenta atividade das Oxidases P450 = Aumento da toxicidade do 
Paracetamol. 
Excreção: Remoção do Fármaco do organismo. 
 
Filtração Glomerular 
- Fármaco vai do sangue para urina. 
- Fármaco ligado à proteína plasmática não é filtrado. 
 
Reabsorção Passiva 
- Fármaco lipossolúvel retorna a corrente sangüínea. 
- Fármacos polares são excretados. 
 
Transporte Ativo 
- “Bombas” tubulares movem o fármaco da corrente sangüínea para a urina. 
 
Níveis Plasmáticos de Fármacos Dependem: 
- Absorção 
- Distribuição 
- Metabolismo 
- Excreção 
 
Enalapril Enalaprilato 
AAnnttiihhiippeerrtteennssiivvoo 
((iinniibbiiddoorr ddaa EECCAA)) 
PPrróó--DDrrooggaa 
((HHiiddrróólliissee)) 
 
 
CCoommppoossttoo oorriiggiinnaall nnããoo tteemm 
aattiivviiddaaddee FFaarrmmaaccoollóóggiiccaa 
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Respeitar POSOLOGIA (número de vezes e quantidade diária do medicamento) é 
fundamental. 
 
 
Tempo de meia vida (t1/2) de um Fármaco 
Tempo para que ocorra redução em 50% do Fármaco no organismo. 
Tempo de meia vida (t1/2) de um Fármaco e o Intervalo de Dose 
t1/2 longo = grande intervalo de dose 
t1/2 curto = pequeno intervalo de dose 
Número de vezes que o Fármaco será administrado 
Adesão do Paciente 
Importante manter CONCENTRAÇÃO MÍNIMA EFETIVA 
 
Princípio do Platô 
 
 
 
 
Fármaco administrado em escala regular (POSOLOGIA ADEQUADA): nível 
sangüíneo atinge platô e permanece constante. 
Fatores que interferem no Princípio do Platô 
1. Dose do Fármaco. 
2. Intervalo entre doses. 
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3. Administração de outros medicamentos. 
4. Fatores relacionados ao paciente (absorção, metabolismo, excreção). 
 
Mudança na administração 
1. Dobro da Dose no dobro do Tempo 
2. Metade da Dose na metade do Tempo