BIOTRANSFORMAÇÃO DE FARMACOS

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Feito por Natiély Oliveira 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO – METABOLISMO DOS FARMACOS 
 
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como 
objetivo inativar compostos endógenos ativos 
(hormônios, neurotransmissores e etc.) e eliminar 
substancias estranhas ao organismo (xenobióticos). 
 
 METABOLISMO 
 
 
O metabolismo é governado por sistemas enzimáticos 
existentes em vários tecidos. 
1. Fígado – Atividade elevada 
2. Rins – Atividade moderada 
3. Pulmões – Atividade moderada 
4. Cérebro – Atividade baixa 
5. Pele – Atividade baixa 
6. Mucosa intestinal – Atividade baixa 
 
 
 
OBJETIVOS DO METABOLISMO 
− Melhorar o perfil de solubilização 
o Formar produtos mais hidrossolúveis 
− Facilitar a eliminação 
o Formar produtos mais hidrossolúveis 
− Principal órgão: fígado 
...Mas metabolismo não serve para destruir o 
fármaco? 
 
PRÓ-FARMACO 
São fármacos que são administrados na forma 
inativada, sendo ativados somente após 
biotransformação. 
 
**pro-fármacos não tem atividade farmacológica ( 
ex: enalapril – inativo, enalaprilato- ativo) 
** o fármaco deixa de ser inativo para ser ativo 
através do processo de hidrólise 
OBJETIVOS 
− Redução de efeitos adversos 
− Melhora o perfil farmacocinético 
Ciclofosfamida: é um pró-fármaco que pode ser 
usado via oral (medicamento utilizado no tratamento 
de câncer) 
Feito por Natiély Oliveira 
 
 
METABÓLICO TÓXICO 
Uma pequena % é formada em dose terapêutica, 
metabolizado pelas enzimas do fígado, é formada 
por um metabolito intermediário que é toxico, porem 
ele logo será inativado e excretado. 
 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
 
Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, 
primeiro ele entra na circulação portal antes de 
entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é 
rapidamente biotransformado no fígado ou na 
parede intestinal durante essa passagem inicial, a 
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso 
à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado 
biotransformação de primeira passagem. 
CARACTERISTICAS GERAIS 
Qualquer fármaco que sofra metabolismo de primeira 
passagem deve ser administrado em quantidade 
suficiente para assegurar a presença de uma 
concentração efetiva do fármaco ativo na 
circulação sistêmica. 
As vias parenterais de administração de fármacos 
não estão sujeitas ao metabolismo hepático de 
primeira passagem. 
** passa pelo fígado (primeira passagem na maioria 
das vezes) e será eliminado. 
DUAS FASES DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
São reações químicas que vão transformar o fármaco 
em derivado e depois em conjugado ( não tem 
atividade farmacológica) para ser eliminado. 
FASE 1 (OXIDAÇÃO, REDUÇÃO, HIDRÓLISE) 
São aquelas que quebram as moléculas; 
− Pouco mais hidrossolúveis 
o Fármaco (metabólito) ativado 
o Metabolito inativado 
o Metabolito toxico 
FASE 2 
− Produtos conjugados altamente 
hidrossolúveis; 
o Metabolito inativado 
** Alguns fármacos entram diretamente na fase 2 de 
biotransformação 
Depois das duas fases o fármaco será excretado → 
Fármacos hidrossolúveis 
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FIGADO: ÓRGÃO DE METABOLISMO E ELIMINAÇÃO 
 
REAÇÃO DE FASE I: CATABÓLICA 
Reações de fase 1: 
− As reações de fase 1 são aquelas que 
quebram a moléculas em estruturas mais 
simples, podendo levar a inativação, 
ativação ou potencialização das ações 
dos fármacos. 
− As reações de fase I convertem fármacos 
lipofílicos em moléculas pouco mais 
hidrossolúveis 
Principais tipos de reação: 
− Oxidação 
− Hidrólise 
− Redução 
REAÇÃO DE FASE I : OXIDAÇÃO PELAS ENZIMAS 
DO CITOCROMO P450 (CYP) 
− As reações de fase I envolvidas com maior 
frequência na biotransformação de fármacos 
são catalisadas pelo sistema citocromo P450 
− Reação oxidativa; 
− Expressa em muitos tecidos; 
− Expressa principalmente no fígado e no TGI; 
− Superfamília de enzimas (74 famílias) CYP 1, 
CYP 2, CYP 3, com vários subtipos; 
Nomenclatura do Citocromo P450 
Exemplo: CYP1A2 
− CYP1 (família): apresenta homologia > 40% 
na sequência de aminoácidos. Existem 74 
famílias descritas em humanos 
− CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 
55%. Existem 30 subfamílias descritas em 
humanos 
− CYP1A2 (enzima específica). 
 
 
Variações no padrão de expressão de CYP 
influenciam diretamente o metabolismo de fármacos. 
Fatores genéticos como polimorfismo ou fatores 
ambientais como abuso de substâncias podem 
alterar o padrão de expressão de CYP. 
 
REAÇÃO DE FASE II 
− As reações de conjugação (reação de fase 
II) conjuga o fármaco com uma molécula 
grande e polar (hidrofílica) para inativar o 
fármaco ou, mais comumente, para aumentar 
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a sua solubilidade e excreção na urina ou na 
bile. 
Os grupos mais comumente adicionados incluem: 
− Ácido glicurônico; 
− Sulfato; 
− Glutationa; 
− Acetato; 
PRINCIPAIS ENZIMAS 
− Fase 2 
o UDP glucoronosil transferases 
o Glutationa-S-transferases 
o Sulfotransferases 
o Produtos são geralmente inativos 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 
1. Efeito 
2. Idade 
3. Doença 
4. Efeito de interações: indução 
EFEITO DA DOSE 
Quanto maior for a concentração do fármaco maior 
será a velocidade da sua biotransformação. 
Se a dose do fármaco for muito grande a 
biotransformação não aumentará, pois irá saturar o 
fígado, que não consegue realizar a 
biotransformação de uma quantidade grande, de 
uma só vez. 
 
IDADE 
− Neonatos: metabolismo mais lento, 
amadurecimento começa após duas 
semanas. 
− Idosos: metabolismo mais lento, menor 
atividade enzimática, menor fluxo hepático, 
eliminação reduzida. 
 
DOENÇA 
− Doença hepática 
o Hepatite 
o Infiltração gordurosa 
o Cirrose 
o Hepatocarcinomas 
 
EFEITO DE INTERAÇÕES 
 
INDUTORES: São compostos que induzem a 
atividade de enzimas do CYP450, portanto 
aumentam o metabolismo de fármacos. Dessa maneira, 
a concentração plasmática é menor. 
Na presença de um INDUTOR: 
− Aumenta a atividade da enzima CYP; 
− Aumenta a velocidade do metabolismo do 
fármaco; 
− Aumenta a velocidade de excreção; 
− Diminui a concentração do substrato no 
sangue; 
Indutores clinicamente importantes no processo de 
biotransformação de fármacos: 
 Carbamazepina 
 Rifampicina 
 Fenobarbital 
 Rifabutina 
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 Ritonavir 
 Fenitoína 
 Etanol 
INIBIDORES 
São compostos que inibem a atividade de enzimas 
do CYP450, portanto diminuem o metabolismo de 
fármacos. Dessa maneira, a concentração plasmática 
é maior. 
A inibição de enzimas resulta em: 
− Diminui a atividade da enzima; 
− Diminui a velocidade do metabolismo do 
fármaco; 
− Diminui a velocidade de excreção; 
− Níveis elevados do concentração do 
fármaco; 
− Efeitos farmacológicos prolongados; 
− Maior incidência da toxicidade do fármaco; 
Exemplo: Inibidor enzimático 
− Fluconazol (antifúngico) Inibidor da 
atividade da CYP 2C9 
− Varfarina (anticoagulante) Substrato da CYP 
2C9; 
Uso de fluconazol + varfarina resulta em: 
 Diminui a velocidade do metabolismo do 
varfarina; 
 Diminui a velocidade de excreção; 
 Aumenta a concentração do varfarina no 
sangue; 
Inibidores clinicamente importantes no processo de 
biotransformação de fármacos: 
− Cetoconazol 
− Fluconazol 
− Itraconazol 
− Cimetidina 
− Claritromicina 
− Eritromicina 
− Dessulfuram 
EFEITO DE INTERAÇÕES