Regulação Epigenética e Exercício Físico

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REGULAÇÃO EPIGENÉTICA E A INDUÇÃO DO FENÓTIPO HUMANO: O PAPEL DO EXERCÍCIO 
FÍSICO 
 
A análise e o sequenciamento da molécula de DNA humano, tem demonstrado, que existem 
entre 19 e 20 mil genes com potencial de codificação proteica em vários tecidos (1, 2). Embora 
tal configuração seja essencialmente a mesma em todas as células somáticas do corpo humano, 
nem todas se assemelham ou se comportam da mesma forma. De fato, enquanto neurônios 
possuem axônios que se estendem por todo corpo para transmitir informações, células do 
sistema imune patrulham todo organismo, em busca de invasores a serem destruídos, sendo 
estrutural e funcionalmente distintas (3). 
Se toda a célula contém o mesmo material genético, como cada uma sabe qual proteína deve 
sintetizar para alcançar a forma e a função esperadas em determinado tecido? A resposta é que 
existe um sistema de controle que determina quantos genes uma determinada célula irá utilizar 
e quais deles deverá ignorar. Esse processo, conhecido como regulação epigenética, possibilita 
também, sem que haja a necessidade de se alterar a sequência do DNA, que em função dos 
estímulos presentes no ambiente, ocorra o silenciamento ou o despertar de alguns genes (4). 
A regulação epigenética tem influencias fundamentais no processo de desenvolvimento 
embriológico e fetal, já que “programa” o indivíduo de acordo com o ambiente. Explica porque 
dois gêmeos idênticos e, portanto, possuidores dos mesmos genes, desenvolvem doenças e 
traços de personalidade diferentes (5). Elucida também, a influência que a escassez de calorias 
durante a gestação, exerce sobre a programação genética da prole. Representa, portanto, um 
meio pelo qual, o ambiente pode se comunicar com os genes antes do nascimento. Assim, 
durante a gravidez, a escassez ou a abundância de energia, promoverão alterações epigenéticas 
que programam como o organismo deverá ser comportar ao longo da vida (4). 
Desta forma, quando os estímulos são de um ambiente hostil, a orientação será de sobreviver 
por mais tempo, para que se consiga produzir o maior número de descendentes. Como a 
disponibilidade de recursos é baixa no ambiente e muitos filhos podem morrer, ou sequer 
nascer, é necessário um longo período reprodutivo para que se possa ter sucesso reprodutivo 
(5). Este mecanismo funciona extremamente bem, quando o ambiente não se modifica. Porém, 
uma vez que a prole de gestantes com reduzido acesso a recursos energéticos, é abruptamente 
inserida em um ambiente com abundância de energia, a programação de armazenar o máximo 
de energia possível torna-se prejudicial. Existem evidencias de que nestes casos, a prole se torne 
rapidamente obesa (5, 6). 
Por outro lado, quando existe abundancia de energia durante a gestação e também nos 
primeiros anos de vida, a programação genética deverá ser distinta da anteriormente 
mencionada. Neste caso, por não ocorrer competição por recursos no ambiente, e o alimento 
ser amplamente disponível, a programação genética será reduzir a longevidade da prole pois o 
sucesso reprodutivo deverá ocorrer mais precocemente (5). Neste contexto, foi recentemente 
demonstrado no tradicional modelo experimental com a Drosophila melanogaster, que a 
exposição a dieta rica em açúcar no início da vida, programa seus genes para menor longevidade, 
mesmo que posteriormente, a dieta seja aprimorada na vida adulta. A exposição a quantidade 
elevada de açúcar, promove sinalização mediada por insulina, inibe o fator de transcrição FOXO, 
bem como reprime seus alvos genéticos, indicando que a nutrição é capaz de programar a 
longevidade do animal (7). 
Interessantemente, em recente estudo, demonstrou-se em roedores, que pais que se 
exercitavam regularmente antes de terem filhos, transferiam genes epigenéticamente 
modificados a sua prole, que os capacitava a organizar calorias mais eficientemente (6). De fato, 
fêmeas grávidas de roedores, quando submetidas a dieta pobre em proteínas (8% do total de 
calorias da dieta) ou dieta normal (20%) apresentam alterações epigenéticas nas sequencias de 
DNA, indicando que o estresse da reduzida oferta de aminoácidos, modifica o padrão de síntese 
de proteínas no organismo, como estratégia de sobrevivência, resultando em filhotes menores 
e com o peso 25% mais leves (8). Entretanto, quando a prole era exposta a alimentação 
excessivamente rica em calorias, os mesmos, também aumentavam significativamente mais, o 
peso corporal, adiposidade, intolerância à glicose e níveis de insulina em relação a prole de pais 
que não se exercitavam, demonstrando o potencial de alteração do metabolismo das regulações 
epigenéticas (9). 
Em outro estudo que utilizou camundongos que se tornaram obesos e desenvolveram diabetes 
tipo 2 após a ingestão dieta hipercalórica, verificou-se que sua prole apresentava maior 
propensão a se tornar obesa, e que a contribuição materna para alterações epigenéticas do 
metabolismo, pareciam ser mais influenciadas pelas informações provenientes da mãe (10). 
Neste sentido, existem evidências de que a dieta da mãe durante a gravidez, afete 
permanentemente os atributos metabólicos de sua prole em face a regulações epigenéticas 
(11). Assim, durante o período de desenvolvimento, estímulos ambientais como dieta, estresse, 
tabagismo entre outros, influenciam os atributos que os filhos terão quando adultos, e essa 
programação do desenvolvimento, representa um importante contribuidor para epidemia 
global de obesidade observada nos dias atuais. De fato, existem cada vez mais evidências de que 
alterações metabólicas, contribuem para doenças neuro-endócrinas e musculares 
degenerativas através de regulação epigenética (6, 11). 
Assume-se que a obesidade é fator de risco para várias doenças cardiovasculares, câncer e 
diabetes e que a adiposidade individual parecer ser controlada tanto pela informação contida 
no DNA e como pela proveniente do ambiente (8). De fato, apesar da contribuição da 
hereditariedade no diabetes melitus tipo 2 ser estimada, dependendo dos estudos, em até 80%, 
somente 20% podem ser atribuídos a alterações das sequências do DNA, sendo a maior parte, 
resultado de modificações epigenéticas determinadas pelo ambiente (12). Sabe-se hoje, que 
indivíduos diabéticos possuem maior risco de desenvolvimento de demência e deteriorização 
cognitiva do que o restante da população. Estudos recentes também demonstram que a 
expressão de genes no cérebro destes indivíduos, encontra-se alterada, principalmente em 
áreas associadas à memória e aprendizagem, dando suporte a hipótese de que a hiperglicemia 
é capaz de produzir modificações epigenéticas no cérebro que contribuem para progressão para 
Alzheimer sendo coerente com o fato de que 60% dos pacientes portadores de Alzheimer 
possuem condições médicas associadas ao diabetes (13). 
Também já foi sugerido que a longevidade humana depende da interação de genes com o estilo 
de vida do indivíduo (8). De fato, fatores não-genéticos como dieta, atividade física e elementos 
psicossociais, podem contribuir com cerca de 50% da variabilidade na longevidade humana, com 
apenas 25%, sendo influenciadas por genes herdados dos pais. Assim, é provável que os 
centenários atuais, venham adotado uma variedade de comportamentos e estilos de vida que 
contribuam para adequado fenótipo de envelhecimento (14). Neste contexto, encontra-se bem 
estabelecido, que a inatividade física é prejudicial, e que a prática regular de atividades físicas 
melhora a saúde, a qualidade e a quantidade de vida. Em estudo que avaliou o impacto do 
treinamento de ciclismo em uma única perna com voluntários jovens e saudáveis em sessões de 
45 minutos realizadas 4 vezes por semana por três meses, se demonstrou a presença de 
alteraçõesepigenéticas que aumentavam a metilação em 4000 genes, a maioria envolvida em 
adaptações do músculo esquelético e do metabolismo de carboidratos, ao mesmo tempo em 
que reduziam a metilação em regiões do DNA associadas a expressão de proteínas inflamatórias 
(15, 16). 
Durante décadas se buscou variantes da sequência do DNA para explicar a susceptibilidade que 
algumas pessoas têm por determinadas doenças como Alzheimer e autismo (17). Apesar do 
fracasso da maioria das investigações, hoje se crê que a solução para o antigo problema esteja 
no processo de regulação epigenética. Neste sentido, se duas pessoas possuem a mesma cópia 
de um gene e a primeira o possui em sua forma acordada e o segundo na forma silenciada, elas 
podem apresentar risco de doença inteiramente distintos apesar de terem genes idênticos (8). 
De fato, mesmo diante da impossibilidade de se alterar a sequência do DNA ao longo da vida, 
um fenômeno que levaria milhares de anos para acontecer e que seria dependente de mutações 
aleatórias e de pressões ambientais ainda desconhecidas, percebe-se ser possível alterar a 
expressão destes genes em função do ambiente e, interessantemente, transmiti-las para outras 
gerações. 
Este processo, que revive as idéias de Lamarck sem modificar em nada a teoria Darwiniana da 
evolução das espécies, explica porque a exposição de produtos químicos (por exemplo 
substâncias presentes na fumaça do cigarro) no avô ou no pai, podem promover maior 
susceptibilidade de doenças no filho ou no neto mesmo que estes vivam hoje em ambientes 
sem a presença da substância química que estimulou a alteração epigenética (18). Desta forma, 
dieta, nível de atividade e inatividade física, influência sócio-culturais, vivência de traumas 
psicológicos, podem influenciar os mecanismos de regulação epigenética e silenciar ou acordar 
genes que podem ser transmitidos nesta forma para futuras gerações (11, 19). 
Que o silenciamente e o despertar de genes poderia ocorrer durante o desenvolvimento, pré-
programando o indivíduo em função dos estímulos ambientais, já era sabido desde 1975. 
Entretanto, o impacto do ambiente sobre os processos de regulação epigenética em adultos tem 
revolucionado o entendimento da biologia ainda mais diante da possibilidade já demonstrada 
de que, genes uma vez despertados durante a vida, podem ser assim transmitidos a 
descendência possibilitando melhores oportunidades de sobrevivência a prole (20). Isto significa 
que a cultura humana é capaz de interferir no padrão de expressão de proteínas do DNA. Como 
dissemos, não altera a sequência, mas possibilita que a combinação de proteínas presentes em 
determinados tecidos sejam diferentes e consequentemente também provocam a alteração da 
função de vários órgãos (20). Neste contexto, quando comparamos indivíduos sedentários e 
indivíduos treinados percebemos que os últimos expressam algumas proteínas em maior 
quantidade em relação aos sedentários. Ainda mais interessante, é perceber que indivíduos 
treinados, expressam proteínas que sedentários simplesmente não expressam e vice-versa, 
indicando que o processo de regulação epigenética pode ser responsável pelas inúmeras 
diferenças cardio-metabólicas observadas nos dois grupos. 
De fato, em 1975, foi publicada a primeira evidência de que a adição de grupos metil ao DNA 
poderia inativar certos genes celulares (11). Também se demonstrou, que a adição de 
substâncias químicas capazes de destruírem os grupos metil, eram capazes de “ligar” 
novamente os genes silenciados. Em pouco tempo se demonstrou que a metilação não era o 
único processo de regulação epigenética, e que a modificação da forma das histonas e a síntese 
de moléculas de RNA regulatórias, poderiam influenciar a tradução do DNA e transcrição da 
proteína (11). A maioria destas adaptações associadas ao treinamento físico, ocorre através da 
modificação na expressão de genes, abrindo apaixonante área de investigação que envolve a 
epigenética induzida pelo exercício (21). Neste contexto, o exercício físico é capaz de impor 
estímulos para alterações epigenéticas e consequentemente, alterar o padrão de expressão de 
genes de uma célula. É por isso que, apesar de sedentários e treinados, serem ambos humanos, 
o perfil de proteínas expressas por cada um é tão diferente (21). 
O treinamento físico é capaz de influenciar todas as três possibilidades de regulação epigenética 
que incluem metilação do DNA, modificação de histonas e RNA não codificante. Neste sentido, 
a metilação do DNA mediada pelo exercício é bem documentada no músculo esquelético e 
adiposo (22). De um modo geral, acredita-se que os estímulos do treinamento proporcionem 
uma redução dos processos de metilação do DNA nestes tecidos e, consequentemente, 
proporcione aumento da expressão de genes envolvidos no metabolismo e no processamento 
de carboidratos, proteínas e gorduras (23, 24). Também existem evidências, de que o 
treinamento aeróbico, seja capaz de aumentar a metilação no tecido adiposo, em genes 
especificamente envolvidos na lipogênese, e de forma conjunta com outros processos de 
regulação da metilação no músculo esquelético, além de melhorar a capacidade de produção e 
gasto de energia que influenciam as adaptações futuras (22, 23). Modificações na metilação do 
DNA, também já foram observadas em genes associados ao diabetes tipo 2, e em vários tipos de 
câncer, que coletivamente explicam grande parte dos efeitos benéficos do exercício sobre a 
saúde humana (23, 24). Neste sentido, o treinamento aeróbico aumenta a metilação e o 
silenciamento, de genes envolvidos com a doença e reduzem o risco daqueles com histórico 
familiar para as mesmas (21). 
A metilação do DNA é um processo no qual grupamentos metil são adicionados à molécula de 
DNA podendo modificar um segmento sem alterar a sua sequência de bases (25). Quando a 
metilação ocorre em um gene promotor, a metilação costuma reprimir a transcrição de genes 
em processo essencial durante o desenvolvimento normal e associado ao imprinting genômico, 
inativação do cromossomo X, envelhecimento e carcinogênese (25). A transferência de 
grupamentos metil ocorre através da participação de família de enzimas conhecidas como DNA 
metiltransferases (DNMTs) que utilizam o doador de grupamentos metil, S-Adenosil-Metioninia 
(SAM), que é formado no metabolismo da metionina (25). Em geral, apenas duas das quatro 
bases do DNA, podem ser metiladas, e incluem a adenosina, e principalmente, a citosina, sendo 
amplamente distribuídas em eucariontes, em fenômeno, cujas falhas encontram-se 
estreitamente associadas a doenças e tumores (25, 26). 
Em face ao exposto, sabe-se que as respostas ao treinamento físico são extremamente variáveis 
entre os diferentes indivíduos de uma mesma população. Neste sentido, apesar de já terem sido 
descritos polimorfismos nos genes da enzima conversora de angiotensina e actinina-3 que 
podem influenciar o rendimento, alterações epigenéticasm parecem representar o fenômeno 
mais provável para explicar a variabilidade das respostas encontradas na população humana em 
face ao treinamento (24). Neste contexto, a metilação da citosina nas ilhas CpG (citosinas 
seguidas de guaninas), localizadas nas regiões promotoras, silencia o gene e pode ser 
transmitida através das gerações sendo influenciada pelo ambiente e, em especial, pelo 
treinamento físico. De fato, tem sido especulado, que o efeito protetor do treinamento aeróbico 
ou de força, em relação a alguns tipos de câncer, encontra-se associado a hipometilação crônica 
induzida pelo exercício, já que grande parte dos casos dessa doença, parecem associados a 
hipermetilação de genes repressores de tumor. Da mesma forma, quanto maior o nível de 
atividades físicas, menoro grau de metilação do gene da NADH desidrogenase, importante 
enzima mitocondrial que participa do transporte de elétrons para cadeia transportadora 
responsável pela respiração celular. Além disso, o treinamento físico encontra-se associado a 
maior metilação global do DNA que também reduz a possibilidade de câncer. 
Interessantemente, foi evidenciado, que atletas de elite, apresentam menor eficiência catalítica 
das enzimas metileno-tetrahidrofolato-reductase (MTHFR), metionina sintase (MTR) e 
metionina sintase reductase (MTRR), três enzimas envolvidas em ciclos metabólicos destinados 
a prover grupos metil para o DNA que podem estar hipermetilados nestes indivíduos. Neste 
sentido, cumpre salientar que a inflamação, frequentemente associada a elevada carga de 
treinamento em atletas, é capaz de aumentar a hipermetilação do DNA podendo estar por isso, 
associada a condições fisiopatológicas e aberrações na expressão de genes (27). Também já foi 
sugerido que existe a necessidade de se ultrapassar determinado limiar de intensidade, para 
que agentes desmetiladores sejam ativados dinâmica e temporalmente após o exercício, 
possibilitando a expressão de genes durante um determinado período, que codificam para o 
PGC-1 alfa, PDK4, TFAM, PPAR-gama, citrato sintase, MEF2 e MYOD1, todos envolvidos direta 
ou indiretamente no metabolismo energético mitocondrial. De fato, vários estudos concordam, 
que o treinamento com exercícios físicos, exerce impacto sobre a metilação de genes envolvidos 
no metabolismo energético, em fenômeno que pode ser distinto de acordo com o tecido 
estudado (22, 23). Recentemente, foi demonstrado que o exercício é capaz de influenciar a 
metilação de genes envolvidos no processo inflamatório e com isso, regular epigenéticamente 
a resposta imune (27). 
Diante do exposto, apesar dos conhecidos benefícios do exercício crônico de intensidade 
moderada, aqueles de alta intensidade, se não forem adequadamente distribuídos em uma 
programação, poderão promover aumento excessivo do processo inflamatório, que tem sido 
associado ao aumento da metilação do DNA e, entre atletas, se cronicamente mantidos, como 
ocorre no overtraining, poderiam contribuir para adaptações negativas e maior susceptibilidade 
a doenças como câncer (27). Mais estudos ainda precisam ser realizados para esclarecer esta e 
outras hipóteses além de evidenciar o impacto de alimentos ingeridos na dieta sobre a metilação 
do DNA (28). 
O treinamento físico também influencia o arranjo das histonas. Sabe-se que a fita de DNA se 
encontra a maior parte do tempo enrolada em proteínas conhecidas como histonas e que o grau 
de adesão dessas proteínas às sequencias do DNA determinam se o gene poderá ou não ser lido 
naquela célula. Aquelas frouxamente organizadas com a fita de DNA, podem ser lidas, formando 
a eucromatina, e possibilitando a expressão de genes (20). Por outro lado, aquelas fortemente 
associadas ao DNA, constituem a heterocromatina, e previnem a expressão de certos genes. A 
acetilação de histonas fortemente ligadas ao DNA, modifica sua estrutura para uma 
conformação mais frouxa e possibilita a leitura daqueles genes. Esse processo é regulado pelas 
histonas acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases (HDACs) que respectivamente 
adicionam e removem grupos acetil (20, 29, 30). No músculo esquelético, o treinamento 
aeróbico tem se mostrado capaz de reduzir a disponibilidade de HDAC através de modificações 
pós-translacionais e, portanto, manter a acetilação de histonas e a expressão de genes 
envolvidos em aspectos metabólicos de melhoria da produção de energia para atividades físicas 
futuras (21, 29). Cumpre salientar, que HDACs, como as situínas, também podem desacetilar 
proteínas e, ao modificarem sua conformação, promovem ativação ou inativação da mesma. 
Durante o exercício, o aumento dos níveis intracelulares de íons cálcio e AMP, também ativam 
proteínas kinases dependentes de cálcio e calmodulina (CaMK) e AMP kinases (AMPK) que 
promovem alterações na transcrição de genes. Especificamente, a AMPK é capaz de ativar o co-
ativador de expressão PGC-1α, que eleva a expressão de outros fatores de transcrição 
envolvidos na síntese de transportadores de glicose (GLUT-4) (31, 32). Entretanto, durante a 
atividade contrátil, a classe IIa de HDACs (HDACs 4,5,7 e 9), também apresenta atividade 
significativamente reduzida em regiões promotoras, em processo que ocorre através de 
degradação proteossomal destas proteínas e mediada por ubiquitinização e que impossibilita a 
repressão de vários genes (32, 33). Além disso tais HDACs também estão sujeitas durante o 
exercício, a fosforilação induzida por CaMKII, AMPK e proteína kinase D (PKD), que leva a sua 
saída do núcleo, aonde poderia reprimir a transcrição induzida por MEF-2, já que sua atividade 
nuclear propicia a formação de complexo contendo HDAC3, que remove grupamentos acetil. 
Neste contexto o fator estimulante de miócitos (MEF-2), encontra-se diretamente envolvido na 
regeneração e angiogênese adaptativa nos músculos esquelético e cardíaco em resposta ao 
exercício (31, 32). 
Neste sentido, de um modo geral, HDCAs, regulam a expressão de genes oxidativos que 
encontra-se aumentada após o exercício. Em particular, a HDAC5 pode regular a expressão do 
GLUT-4 no músculo esquelético, já que interage com o MEF2 resultando em desacetilação do 
GLUT4 que reduz sua expressão em repouso (31, 32). Entretanto, após o exercício agudo, a 
AMPK fosforila a HDAC5, provocando a dissociação de sua forma complexada ao MEF2 e com 
isso, permitindo que esta última molécula interaja com co-ativadores como PPAR-ϒ, HATs, 
GLUT4 acetilados e aumente a expressão de genes envolvidos no metabolismo oxidativo. A ação 
do MEF-2, também pode ser regulada, após o exercício agudo, pela CaMK, através de 
mecanismo que também inclui a acetilação do gene do GLUT4 e influencia a ligação do MEF2 
em sua região promotora (34, 35). 
Tais alterações epigenéticas induzidas pelo exercício, podem apresentar implicações clínicas 
extremamente relevantes para pacientes com diabetes melitus tipo2 (DM-2), já que no músculo 
esquelético destes indivíduos, PPAR-ϒ e PGC-1α, encontram-se reconhecidamente 
hipermetilados. Conforme esperado, tal hipermetilação envolve a redução da expressão do 
RNAm do PGC-1α e do DNA mitocondrial, sugerindo que o exercício tenha efeito positivo em 
portadores de DM-2 por elevar a expressão de GLUT-4 no músculo, mas também, por 
proporcionar hipometilação das regiões promotoras de PPAR-ϒ e PGC-1α (33, 36). 
O treinamento físico também influencia a expressão de moléculas de RNA não codificantes que 
são classificadas de acordo com o tamanho (micro, pequenas ou longas). Dentre estas, a 
subclasse mais estudada é a das moléculas de micro RNA (miRNA) e o exercício é capaz de induzir 
alterações em sua expressão em vários tecidos (29). No sistema cardiovascular por exemplo, o 
treinamento físico aumenta o nível de miRNA envolvidos na angiogênese e contribui para 
aumento da formação de novos vasos. Da mesma forma, no músculo esquelético, o exercício 
aumenta os níveis de outro grupo de miRNA que proporcionam elevação do crescimento e da 
regeneração muscular e diminui o nível de miRNA cujo alvo, são genes envolvidos no 
metabolismo (20). 
miRNAs, representam pequeno grupo de moléculas de RNA não codificantes, com cerca de 22 
nucleotídeos de comprimento, e que de um modo geral, servem para regular pós-
transcripcionalmente o RNAm, silenciando a translação de proteínas (37). Neste contexto, um 
único miRNA, é capaz de regular simultaneamente vários genes, estando diretamente envolvido 
na modulação da função imune e remodelagem do miocárdio, e também, na regeneração 
músculo esquelética(37). Entretanto, no músculo, os miRNA, que tendem a diminuir a 
transcrição de certos genes, parecem desempenhar importante papel no controle da 
determinação do tipo de fibra, atrofia e hipertrofia sendo sua desregulação, associada a doença 
e disfunção muscular (38). Em face ao exposto, a regulação dos miRNAs do músculo, é 
controlada por vários fatores de transcrição, como os fatores regulatórios miogênicos (MRFs) 
que incluem o MyoD1 e a miogenina, o MEF-2, o fator de resposta sérico (SRF) e o fator de 
transcrição-A relacionado a miocardina (MRTF-A). Além do músculo, também a circulação 
sistêmica, possui miRNAs, que no contexto do exercício, encontram-se envolvidos na 
inflamação, contratilidade dos músculos esquelético e cardíaco, e adaptações à isquemia (38, 
39). Alguns destes, podem ser alterados pelo exercício aeróbico extenuante (miR-21 e miR-221) 
ou pelo treinamento aeróbico (miR-20a) ou mesmo em ambas situações (miR146a e miR-222), 
enquanto outros não se modificam (miR-133a, miR-210 e miR-328) ou apenas se alteram em 
resposta ao treinamento de força (miR-133) (38, 40). 
Em geral, o exercício aeróbico parece reduzir a expressão de vários tipos de miRNA no músculo 
esquelético de humanos, 22% dos quais, regulam a transcrição de genes, estando 16%, 
diretamente envolvidos com o metabolismo oxidativo, especialmente a fosforilação oxidativa 
(38). Assim, a redução de miRNAs após o exercício, provoca aumento da expressão de enzimas 
mitocondriais e associadas a beta-oxidação de lipídios (40). De fato, vários estudos encontram-
se em andamento, a fim de revelar o papel do exercício físico na regulação epigenética e 
expressão de proteínas que alterem o metabolismo em órgãos como o fígado, tecido adiposo e 
cérebro, frequentemente alvos dos efeitos deletérios da inatividade física (14, 41). Outros 
estudos igualmente fascinantes, demonstraram também, que a regulação epigenética de genes 
envolvidos no rendimento físico aeróbico, como a enzima conversora de angiotensina, a qual 
polimorfismos de inserção e deleção de bases já se encontram bem evidenciados, possam 
exercer efeito significativo na treinabilidade e desenvolvimento do potencial atlético de seres 
humanos (42). 
Diante o exposto, sem alterar a sequência original do DNA, o exercício físico, é capaz de impedir 
a regulação negativa de regiões promotoras de genes oxidativos, em papel frequentemente 
desempenhado por miRNAs, mas também, por HDACs e enzimas metil-transferases. Todo este 
processo, sugere, que na ausência de atividades físicas regulares, da mesma forma que o 
músculo esquelético se adapta a menor demanda tensional, incorporando perfil atrofiado, 
prevaleçam mecanismos epigenéticos que reduzem a capacidade aeróbica e contrátil da fibra 
muscular, e que, quando presentes em excesso, poderia contribuir para o desenvolvimento de 
inúmeras condições fisiopatológicas. 
Várias vias moleculares associadas a inflamação e moduladas pelo exercício físico, são 
controladas através de mecanismos epigenéticos. Algumas destas alterações, podem 
reestabelecer a estabilidade genômica, em células com potencial carcinogênico, assim como 
reestabelecer padrões epigenéticos desregulados pelo envelhecimento, podendo ser utilizado 
como terapia de prevenção e tratamento em doenças associadas a idade (29). A profunda 
compreensão dos processos epigenéticos no ser humano em resposta a atividade física poderá 
explicar em uma abordagem mais global, a fisiologia humana com profundas implicações na 
saúde pública (24, 29). Os efeitos epigenéticos também influenciam o potencial atlético 
individual e podem ser modulados através da exposição a agentes dopantes, em processos cujas 
consequências ainda são desconhecidas para esta e também, para as próximas gerações (37, 43, 
44). 
 
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