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– ° – – → Doença é o processo pelo qual um organismo sofre comprometimento de suas funções normais, fisiológicas e evolutivas. No envelhecimento normal, é observada uma alteração direta da entropia – degradação de matéria e energia que leva a célula a um estado último de uniformidade inerte. → O envelhecimento não é uma doença, pois, contrárias às alterações que ocorrem em qualquer patologia, suas modificações expressam-se de maneiras diversas: ✓ Ocorrem em qualquer animal que alcança a idade adulta; ✓ Dão-se após a maturação sexual; ✓ Aumentam a vulnerabilidade à morte; ✓ Ultrapassam virtualmente as barreiras entre as espécies, ocorrendo de maneira diversificada, porém constante e com uma trajetória demarcada, para cada espécie → O envelhecimento é o resultado das interações do organismo vivo ao longo da vida com o ambiente, e nenhum ser vivo apresenta o mesmo tipo de interação com o meio. → O termo “envelhecimento” é impreciso, já que sua associação com o conceito de tempo pode não ser real, uma vez que inúmeros fatores podem influenciar as alterações fisiológicas do corpo, não somente o tempo. A senescência seria o termo mais adequado para definir as mudanças adscritas, relacionadas com a idade, capazes de afetar adversamente a vitalidade e a funcionalidade do organismo. → Durante a senescência ocorre uma redução da massa muscular total, assim como da massa óssea. Inúmeros marcadores a nível celular expressam um funcionamento inadequado, como transcrição genética, síntese proteica, processos de glicação e oxidação, causando disfunções na habilidade peptídica e traduzindose em funcionamento inadequado da célula, que pode ser observado por meio de marcadores de lesão de DNA – gama H2AX e 53BP1. → As teorias formuladas para explicar o processo do envelhecimento são agrupadas em inúmeras formas e categorias. De modo geral, todas tentam cobrir os aspectos genéticos, bioquímicos e fisiológicos de um organismo. → As teorias genéticas apresentam especulações e evidências sobre a identidade de genes responsáveis pelo envelhecimento, acumulações de erros na estruturação genética, senescência programada e telômeros. As teorias bioquímicas estão focadas no metabolismo energético, na geração de radicais livres e na taxa de sobrevida associada à saúde mitocondrial. As teorias fisiológicas apresentam explicações para a senescência associadas ao sistema endócrino e o papel dos hormônios na regulação da taxa de envelhecimento celular. – ° – – → De modo bastante amplo, quando são analisados os mecanismos moleculares de dano e limitações celulares, existem três grandes processos pelos quais tais moléculas sofrem comprometimento, causando senescência ou doenças. O primeiro é secundário a reações químicas intracelulares, seja como consequência do surgimento de espécies tóxicas de oxigênio, os radicais livres, seja por agentes exógenos como poluentes ou radiação. Uma segunda causa está associada a subprodutos de componentes da glicose e seus metabólitos; por fim, a presença de erros espontâneos nos processos bioquímicos, como a duplicação de DNA, modificações nos processos de transcrição, pós-transcrição, translação e pós-translação no âmago celular. Muitas das teorias que serão descritas encontram-se envolvidas em um desses três processos, e algumas delas, em todos eles. → As terias do envelhecimento podem ser divididas em dois grupos: ➢ ✓ Baseadas no conceito de “relógio biológico”, ou seja, fenômenos delimitados marcando etapas específicas da vida, como crescimento, maturidade, senescência e morte. ➢ ✓ Estão condicionadas a alterações moleculares e celulares, progressivas e aleatórias que promovem danos nas estruturas biológicas para manutenção da vida. → As estruturas celulares são capazes de transformar a energia absorvida do ambiente e, em seguida, modificar este meio distribuindo calor e outras formas de energia. → Todas as células, guardadas as devidas proporções, são instáveis do ponto de vista termodinâmico. Sua organização intrínseca está submetida a um contínuo e ininterrupto processo de diversos “ataques” aleatórios – estocásticos – que podem causar, em cada unidade, uma degradação. As teorias de cunho estocástico sugerem que fenômenos diversos oriundos dessa desordem promoveriam erros em diversos segmentos orgânicos, provocando um declínio fisiológico e estrutural progressivo. → ✓ Quanto mais desgaste sofre uma célula, maior é o comprometimento em sua habilidade de sobrevida. ✓ Ao longo do envelhecimento celular são observados inúmeros agravos que promovem uma limitada capacidade de reparação, a qual, com o passar do tempo, é cada vez menor. ✓ O desgaste gradual das células somáticas era resultado exclusivo de seu uso contínuo e ininterrupto, ou seja, que a causa principal do envelhecimento era sua incessante replicação, provocando, consequentemente, um desgaste. ✓ Hoje, entretanto, essa teoria é totalmente discordante das observações práticas. Um primeiro item que merece destaque e que fez com que a mesma permanecesse como ponto de reflexão é a observação de que mesmo animais que estão protegidos de lesões ambientais ou patologias secundárias não – ° – – apenas envelhecem, como também falham em exibir qualquer melhora no tempo máximo de vida. Outra questão relevante é que muitos dos danos supostos pelo uso e desgaste são mudanças que dependem apenas do tempo e não podem ser os elementos causais do envelhecimento por si sós. ✓ Perder um dente não desencadeia o início do envelhecimento, assim como fraturar um membro ou outras lesões repetidas. Apesar desses elementos somarem limitações para a sobrevida, não representam o gatilho inicial para o envelhecimento. Como teoria, encontra-se falha na definição de seus conceitos. Ademais, sob a ótica da nova biologia celular, a teoria do uso e desgaste não é uma teoria em si, mas sim, um dos componentes envolvidos nas inúmeras teorias. → ✓ A interação entre as organelas citoplasmáticas e seus respectivos eventos bioquímicos estão em constante funcionamento flutuando em um equilíbrio dinâmico, habilitando a manutenção do que é conhecido como homeostase. O próprio termo “homeostase”, que significa literalmente “estabilidade através da constância”, já passa por reflexões em suas definições. ✓ Segundo Yates (1994), a moderna compreensão dos processos de crescimento celular, desenvolvimento, maturação, reprodução e envelhecimento estão além da definição da homeostase, pois o termo é falho e não consegue incorporar os diversos mecanismos interativos em seus múltiplos processos. ✓ Para o pesquisador, o termo homeodynamics seria mais assertivo, pois consegue abarcar o moderno conceito da nova biologia que identifica a célula e seus constituintes como pertencentes a um sistema não fixo, que não se encontra em equilíbrio e sim em uma regulação dinâmica e interativa entre seus vários níveis de organização. ✓ RNA (ácido ribonucleico) e proteínas devem ser sintetizados regularmente. A produção de proteínas ocorre em duas fases: Transcrição do gene que envolve a produção de RNA mensageiro (mRNA), seguido de translação da mensagem para a produção de proteína. Para aquelas células que estão em replicação, dividindo-se há um terceiro passo, a replicação do DNA, que precede as duas etapas anteriores. Erros podem ocorrem em qualquer uma dessas etapas. Quando eles ocorrem, genes defeituosos, mRNA e proteínas são produzidos de modo inadequado e/ou defeituosos. Champion (1942) postulou que modificações pós-transducionais poderiam ser disseminadas e, assim, esse fenômeno ser um mecanismo plausível de envelhecimento. ✓ A “falha na reparação” é a sugestão de que o acúmulo de modificações químicas irreparáveis em macromoléculas importantes poderia impedir o funcionamento adequado de algumas células. ✓ Aproximadamente 30 a 50% de proteínas em um animal idoso podem ser constituídaspor proteínas oxidadas. Exemplos de proteínas que apresentam algumas das alterações sugeridas são o colágeno e a elastina. Constituintes essenciais do tecido conjuntivo e de suma importância para os mamíferos, elas sofrem um declínio gradual de suas funções, trazendo diversas repercussões na habilidade funcional desses organismos. ✓ Na pele, é observada redução do tônus e maleabilidade; no aparelho cardiovascular, alterações nas camadas arteriais, traduzindo-se, ao envelhecimento, no aumento da pressão sistólica. O colágeno isolado de mamíferos mais velhos é mais difícil de ser digerido enzimaticamente e, apesar de continuar seu processo de degradação quando armazenado in vivo, há uma forte sugestão de que suas ligações cruzadas sejam diferentes do organismo jovem. Esses tipos de ligações cruzadas são diferentes entre si e nem todas aumentam com o envelhecimento do organismo. ✓ Algumas patologias como o diabetes melito tipo I parecem apresentar quantidades maiores de reações enzimáticas irreversíveis entre glicose e proteínas, traduzindo-se em produtos que somente seriam observados no processo do envelhecimento. ✓ Outra importante observação é que a atividade proteica parece ficar mais lenta com o envelhecimento. As vias citoplasmáticas de degradação expressam um processamento inadequado de proteínas. Estas proteínas pós-tradução tornam-se anormais e se acumulam, e, com o passar do tempo, sua taxa de degradação diminui. → – ° – – ✓ Nesta teoria a ideia principal é que fatores orgânicos poderiam causar alterações específicas na composição do DNA e nas células somáticas. ✓ Falha na reparação ou anomalias existentes promoveriam “golpes” aleatórios que comprometeriam a expressão de grandes regiões cromossômicas ou mesmo cromossomos inteiros. Como consequência, a expressão inadequada de suas funções promoveria o envelhecimento celular. ✓ Inúmeros estudos apontam a importância do reparo do DNA na velocidade do envelhecimento. Isso é observado em estudos da enzima poli(ADPribose)polimerase1(PARP1), que é peça chave na resposta celular imediata quando há algum tipo de estresse intracitoplasmático induzido pela lesão de DNA. ✓ Nesta, altos níveis de PARP1 estão associados a expectativa de vida mais longa. De forma constante, o DNA celular sofre mais de 10.000 lesões oxidativas. Se não existissem mecanismos de reparo e regulação adequados, a alteração das bases nitrogenadas na dupla hélice ocasionaria erros na transcrição e tradução proteicas, formando produtos inadequados e inviabilizando a vida da célula. ✓ As áreas do DNA com alta taxa de transcrição são as mais rapidamente reparadas, dado que corrobora a importância do reconhecimento dos processos pelos quais os mecanismos protetores estão atuando. ✓ Hoje, é possível a mensuração de alguns subprodutos do DNA lesado. A dosagem urinária de glicol timina e glicol timidina está diretamente associada ao consumo de oxigênio. Espécies de vida mais curta apresentam alto consumo de oxigênio, e, mais uma vez, o papel das espécies tóxicas de oxigênio parecem exercer influência direta nesta sobrevida. ✓ O DNA pode sofrer dois tipos diferentes de agressões: mutações e danos. Diferentes entre si, o primeiro refere-se a mudanças nas sequências de polinucleotídios, em que as bases nitrogenadas sofrem deleções, acréscimos, substituições ou rearranjos. O exemplo clássico é a anemia falciforme. A hemoglobina é doente, pois houve uma substituição do nucleotídio no gene betahemoglobina, que codifica esta proteína trazendo consigo toda sua repercussão na captação de oxigênio. O dano de DNA, por outro lado, refere-se a qualquer uma das muitas alterações químicas dentro da estrutura bi- helicoidal da molécula. Pode ser causado tanto por fontes exógenas como endógenas, com alterações que modificam ou quebram a dupla hélice ao produzirem irregularidades estruturais no DNA. Os dois poderiam interferir na expressão gênica e foram postulados também como possíveis mecanismos do envelhecimento, uma vez que existem correlações significativas entre a taxa de reparação de DNA e o tempo de vida em diversos organismos. → ✓ Em seu constructo, a teoria do erro catastrófico apresenta que, ao longo dos anos, erros aleatórios e constantes poderiam construir alterações drásticas nas atividades enzimáticas, levando à limitação do funcionamento celular e, em nível macro, de todo o organismo. ✓ Devido a sua alta habilidade de adaptação, as células são capazes de se reorganizar, construindo e destruindo elementos constituintes para uma melhor nutrição e respostas diante de agentes estressores. Assim, se uma proteína defeituosa é produzida, rapidamente é clivada e substituída por uma cópia saudável. ✓ A teoria inicialmente se baseou na identificação de possíveis erros fundamentados nos peptídios. Entretanto, a ciência ainda questiona se alterações poderiam também ser observadas no próprio genoma, na regulação específica da expressão gênica, postulando bases para reforçar essa possível teoria. ✓ Dentro da grande variabilidade observada entre as espécies, é encontrado certo padrão nos ritmos de seu envelhecimento. Para o Homo sapiens, notadamente a partir da terceira década de vida, é evidenciada uma perda gradativa de inúmeros elementos, como massa muscular, água no meio intracelular, massa óssea, entre outros. Essas alterações são inicialmente sutis nas funções de cada um dos sistemas, suas células e respectivos receptores. ✓ De forma lenta e gradativa, esses processos se aceleram e, de acordo com o condicionamento individual, limitações sistêmicas são observadas. Embora várias teorias tenham a tendência de se organizar na tentativa de explicitar claramente quais são os mecanismos envolvidos na senescência, há de se considerar duas grandes premissas: Qual é a célula que está envelhecendo e qual tecido está – ° – – em senescência, ou ainda, qual é o organismo e se este possui moléculas específicas que são sensíveis aos possíveis danos. ✓ Na teoria do erro catastrófico, o funcionamento incorreto de elementos da síntese proteica foi proposto como modelo de observação. Um dos exemplos é a ação da enzima aminoaciltRNA sintetase (aaRS), que tem como papel precípuo catalisar a esterificação de um aminoácido específico em um dos possíveis tRNA correspondentes durante a síntese proteica. → ✓ Baseia-se no conceito de que as células diferenciadas têm a habilidade de repressão seletiva da atividade de genes desnecessários para a sobrevivência. Nessa hipótese, o envelhecimento normal ocorreria pelo fato de essas células desviarem-se de seu processo de diferenciação. ✓ Mecanismos estocásticos promoveriam ativação ou repressão gênica, causando síntese inadequada de proteínas ou mesmo a síntese de proteínas desnecessárias, que, com o tempo, diminuiriam a atividade celular e, em consequência, causariam a morte. → “Desdiferenciação” para indicar esse processo e sugeriu que a consequente falta de um controle gênico rigoroso poderia resultar em produção de proteínas sintetizadoras, além de outras características de seu estado diferenciado. → → Evolutivamente, os organismos aeróbicos dependem do oxigênio para produção de energia. Em última instância, a utilização da glicose produz energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP). Entretanto, apesar de essencial para a manutenção da vida aeróbica, o oxigênio é capaz de causar danos por oxidação, ou seja, retirar elétrons de substâncias inorgânicas ou mesmo de moléculas orgânicas como DNA, proteínas e lipídios, causando instabilidade celular. → As espécies reativas de oxigênio são geradas de forma fisiológica, e aproximadamente 90% delas são produzidas por mitocôndrias no processo de fosforilação oxidativa. → A teoria do dano oxidativo foi proposta por Denham Harman em 1957. Ela postula que o envelhecimento seria consequente aos efeitos deletérios das espécies reativas deoxigênio nas organelas citoplasmáticas. As evidências que dão subsídios a essa teoria vêm de experimentos com animais. → De forma bastante clara os agentes oxidantes limitam a longevidade destes pequenos animais; entretanto, para a espécie humana, não existem evidências claramente expressas da associação desse fenômeno com o envelhecimento. Entre as enzimas antioxidantes, estão superóxido desmutase (SOD) e catalase (CAT), que são responsáveis pela degradação do radical superóxido e do H2O2, respectivamente. Pode-se postular que, se determinado organismo possui abundância de tais enzimas, em teoria, seria mais longevo. Contudo, isso não é observado em algumas situações na espécie humana. → A teoria de radicais livres é também dividida em hipóteses associadas, especialmente no papel desempenhado por algumas organelas citoplasmáticas e nos tipos de danos sob algumas moléculas durante o envelhecimento. Mutações no DNA mitocondrial acelerariam as lesões oriundas dos radicais livres através da introdução de componentes enzimáticos na cadeia de transporte de elétrons na crista mitocondrial. → Hipóteses também sugerem que os radicais livres promovem oxidação de proteínas que se acumulam nas células e, uma vez que elas têm reduzida capacidade de degradação, causam, a longo prazo, disfunções moleculares e falência da célula. → Essa teoria recebe particular atenção por parte da ciência devido a seu alto potencial de intervenção. Inúmeras patologias estão associadas a elevadas taxas de oxidação. Investigação com idosos frágeis mostra que a redução de moléculas antioxidantes nesses organismos está diretamente associada a um risco mais elevado da condição. → As teorias sistêmicas tentam, de certa forma, agrupar o processo de envelhecimento de maneira encadeada e organizada. Para este conjunto de teorias, o envelhecimento estaria relacionado com o – ° – – declínio dos sistemas orgânicos desencadeado pela inabilidade de comunicação e adaptação inter e intracelular do ser vivente com o ambiente em que ele vive. → Para o Homo sapiens, assim como para a maioria das espécies, todos os sistemas orgânicos são considerados indispensáveis para a sobrevivência. Entretanto, alguns, como o nervoso, o endócrino e o imunológico, desempenham um papel fundamental na coordenação de todos os outros sistemas e sua forma de interagir uns com os outros, além de terem significativo papel na defesa contra agentes estressores internos ou externos. → ✓ As teorias metabólicas envolveram um perfil prático da observação cotidiana. ✓ A evidência científica experimental aponta que alterações na taxa metabólica podem modificar o tempo de vida em alguns animais. ✓ Estudos na espécie humana apontam que níveis reduzidos de glicemia, menor temperatura corporal e lento declínio de alguns hormônios estariam associados a um tempo de vida mais longo quando comparados com aqueles que não possuíam estas características. ✓ Ademais, alguns trabalhos apontam que ocorre uma redução da taxa metabólica basal com o envelhecimento, que é ainda mais acelerada nas idades mais avançadas. Enquanto altas taxas metabólicas estão diretamente associadas à mortalidade, seu alentecimento, em contrapartida, é observado nos organismos com maior longevidade. ✓ Duas teorias dentro das teorias metabólicas tentam explicar o fenômeno metabólico. A primeira, teoria da taxa de vida, afirma que a longevidade seria inversamente proporcional à taxa metabólica. A segunda, teoria de dano mitocondrial, explicita que danos oriundos das espécies tóxicas de oxigênio sobre a mitocôndria promoveriam um declínio das funções celulares durante o envelhecimento. ✓ As mitocôndrias são organelas intracitoplasmáticas, autorreplicantes, com um DNA próprio (mtDNA) e responsáveis pelo transporte de elétrons na cadeia oxidativa. Estima-se que, de todo o oxigênio consumido, 4% é convertido em subprodutos de peroxidação. Um possível dano no mtDNA é 10 vezes maior que o dano no DNA celular, dada sua proximidade ao processo de produção de energia. ✓ Enquanto envelhecemos, esses danos específicos parecem acumular-se exponencialmente na mitocôndria, causando mutações somáticas em mtDNA de humanos. Esta expressão é mais comumente observada em células diferenciadas que apresentam uma baixa taxa de turnover em comparação a células diferenciadas que se dividem rapidamente. ✓ As mitocôndrias com mtDNAs mutagênicos e defeituosos apresentariam menores danos causados pelos subprodutos do oxigênio quando comparadas a mitocôndrias normais. Sem essa ação, sua chance de sobrevivência seria maior que a de uma célula normal. Entretanto, o organismo necessita do oxigênio para produção de energia. Se este dano mitocondrial ocorrer em uma célula não divisível, ela rapidamente destruirá toda capacidade respiratória desta célula. Uma vez que ocorra mutação em mtDNA, outros mtDNAs funcionais serão ativados e, com isso, haverá uma sobrecarga de outras mitocôndrias, propiciando ainda maior produção de radicais livres com evidente incremento do metabolismo energético basal. Esta hipótese é a sobrevivência do mais lento, que ainda não foi comprovada em organismos multicelulares. Porém, seu constructo apresenta razoável plausibilidade lógica. → ✓ O papel da Biogerontologia é tentar compreender como esses genes interagem com os fenômenos ambientais, emocionais e alimentares, bem com o estilo de vida, determinando aumento ou diminuição da velocidade do envelhecimento celular. ✓ Segundo McAdams e Shapiro (1995), estamos lidando com redes genéticas – conjunto de genes e rotas de sinais unidos dentro de um circuito gênico que é análogo a um circuito elétrico de realimentação. Isso é extremamente válido para a espécie humana. Cálculos baseados em fatores hereditários apontam que apenas 15 a 20% da variação de nossa expectativa de vida pode ser atribuída a fatores genéticos. ✓ O foco da abordagem da teoria genética pode ser dividido em três mecanismos básicos: Defesa antioxidante, sistemas de controle da síntese proteica e mudanças na expressão gênica induzidas pela – ° – – restrição calórica. Os dois primeiros somam-se às teorias previamente apresentadas, sendo que, neste contexto genético, os sinalizadores efetivos para os mecanismos de controle, os genes, sofreriam alterações ao longo do tempo, reduzindo os mecanismos protetores (antioxidantes). ✓ Essas modificações trariam também alterações dos segmentos genéticos responsáveis pela transcrição gênica, transformando a eucromatina em heterocromatina e causando compactação da estrutura genética e comprometimento de suas funções. A restrição calórica é um método interessante de retardar a taxa de envelhecimento e aumentar a longevidade, particularmente em mamíferos. ✓ Apesar de seu mecanismo biológico ainda não ser conhecido, existem duas principais hipóteses ligadas à restrição calórica: a primeira associa o aumento da longevidade à redução de gordura e, consequentemente, à redução da sinalização da via da insulina; a segunda baseiase na hipótese de menor dano oxidativo, tanto nas células, em sua estrutura genética, quanto em suas organelas citoplasmáticas. ✓ A redução de glicose oriunda da dieta promove um menor estímulo das células betapancreáticas e, consequentemente, redução do tecido adiposo. Além de estocar energia, algumas células do tecido adiposo exercem funções endócrinas como a produção de fator de necrose tumoral (TNF), resistina, adiponectina e leptina. ✓ A redução dessas substâncias, por sua vez, aumentaria a sensibilidade periférica à insulina, resultando em mudanças cardiometabólicas responsáveis pelo aumento da expectativa de vida. Quanto às espécies tóxicas de oxigênio, uma das hipóteses é que ocorreria uma redução da produção de um fator pró- inflamatório denominado NFB, que é responsável pela transcrição de proteínas próinflamatórias como as interleucinase o TNF. Esses fatores, juntamente com a melhora do sistema de reparação de DNA, estão entre as questões a serem estudadas. → Uma das teorias genéticas amplamente estudadas é a TEORIA DOS TELÔMEROS – complexos de DNA- proteína identificados nas extremidades cromossômicas. É observado que o tamanho dos telômeros é cada vez menor ao longo das replicações celulares e, quando chegam a um tamanho mínimo, a proliferação celular é interrompida. Esta análise formulou a hipótese de que a estrutura funcionaria como um determinante da replicação celular, um relógio genético responsável pela senescência. Com a descoberta da enzima responsável pela catalisação da formação de DNA telomérico, a telomerase, acreditouse que esta enzima poderia modular o relógio telomérico. → ✓ O postulado das teorias neuroendrócrinas é que o envelhecimento seria decorrente de alterações ocorridas nas funções neurais e endócrinas, notadamente no sistema hipotálamo hipófise adrenal. Este sistema alterado limitaria a integração das funções orgânicas específicas, levando à degradação das funções homeostáticas. ✓ A hipótese de alguns autores é que o envelhecimento seria o resultado da redução da habilidade adaptativa do organismo ao estresse por uma queda da resposta simpática. Seja pela diminuição dos receptores de catecolaminas, pelo declínio de proteínas responsáveis pela resistência ao estresse ou mesmo pela diminuição da habilidade das catecolaminas como indutoras de formação proteica, traduziram-se, com o envelhecimento, em mecanismos de contrarresposta inadequada do eixo central e periférico, apresentando inúmeras limitações nos feedbacks e causando, com isso, a senescência. ✓ Os fenômenos inflamatórios crônicos tão observados no envelhecimento tendem a aumentar algumas substâncias como o cortisol, que contribuem diretamente para resistência à insulina e suas nefastas complicações. → ✓ A epigenética é conceituada como um conjunto de modificações no genoma que são herdadas pelas gerações subsequentes, mas que não alteraram a sequência do DNA. De forma bastante interessante a ciência tem apresentado que variações não genéticas (ou epigenéticas) apresentadas por determinado organismo ao longo de sua vida podem ser passadas aos seus descendentes. Hábitos de vida e até mesmo o ambiente social podem modificar o funcionamento celular. – ° – – ✓ Esses efeitos são secundários a determinadas modificações pós-transcricionais do DNA. As histonas são proteínas nucleares capazes de “empacotar” o DNA para que ele caiba no núcleo da célula e se agrupe como um “carretel”. ✓ De forma bastante didática, faz a seguinte analogia: o DNA (linha do carretel) é composto por genes, que precisam ser expressos para que sejam decodificadas suas sequências na formação de proteínas e outros elementos moleculares. As histonas (elementos proteicos) têm o papel de agrupar este DNA (carretel). Quando há necessidade de expressão de tais segmentos genéticos por estímulos hormonais, ambientais ou físicos (epigenéticos), ocorre o remodelamento dos cromossomos, ou cromatina. Esse constante remodelamento ocorre tanto no “carretel” quanto na “linha” (McDonald, 2014). Reações químicas como metilação, acetilação, ubiquitilação ou fosforilação ocorrem nestas estruturas, promovendo inibição ou ativação da codificação gênica com inúmeras implicações para o funcionamento celular. ✓ Estudos apontam que a análise dos padrões de metilação e modificações de histonas globais de segmentos específicos do genoma humano em gêmeos monozigóticos sofrem influência do ambiente não compartilhado, ou seja, apesar de terem o mesmo código genético, expressões fenotípicas diferentes são observadas de acordo com estímulos ambientais diversos. ✓ Compreender como o ambiente molda nossos genes e vice-versa são questionamentos importantes a serem realizados. ✓ Na visão de Brunet e Berger (2014), o potencial das modificações epigenéticas estão na agenda principal de pesquisa para compreensão da trajetória das doenças associadas ao envelhecimento e à senescência em si. De modo geral, há uma concordância de que os fatores que causam um suposto silenciamento genético sejam preferíveis à uma ativação genética desenfreada como observada em alguns tipos de câncer. → ✓ A apoptose, ou morte celular programada, desempenha um papel essencial no remodelamento celular e na manutenção da vida, sendo considerada um componente vital de vários processos orgânicos, como: desenvolvimento e funcionamento do sistema imune, desenvolvimento embrionário, turnover celular, entre outros. A apoptose ocorre normalmente durante o desenvolvimento dos organismos, assim como na manutenção da homeostase de tecidos e células. ✓ Diferentemente do processo de necrose, sem envolvimento de gasto de energia, a apoptose envolve uma cascata de eventos moleculares bastante complexos caracterizada por alterações bioquímicas e morfológicas, como condensação e fragmentação nuclear, perda das moléculas de adesão da membrana ou mesmo da matriz extracelular. ✓ Todas as células de organismos multicelulares carregam dentro de si condições necessárias para causar a própria destruição. Entretanto, isso somente se dá a partir de sinais fisiológicos e desenvolvimentos específicos que são extremamente plurais, atuando diretamente sobre um alvo, o gene, que, por sua vez, ativa o programa de apoptose celular. ✓ Apesar de serem reconhecidas duas rotas principais que explicam o mecanismo de apoptose – extrínseca e intrínseca –, é cada vez maior o corpo de evidências que apresentam a sobreposição de ambas e mecanismos que associam citotoxicidade mediada por células T. ✓ Apesar de a apoptose desempenhar um papel reconhecido no envelhecimento, excluindo células nocivas, modulando potenciais células tumorais ou mesmo executando aquelas com morfologia alterada pelo papel do tempo, sua relação com o envelhecimento humano é ainda pouco clara. ✓ A taxa de apoptose é alta em células senescentes do cérebro e dos sistemas cardiovascular, gastrintestinal, endócrino e imune. ✓ Genes como p53 e da família caspase (Casp3, Casp8, Casp9) diminuem a expressão de apoptose com o envelhecimento. ✓ Mudnças na sinalização da apoptose têm consequências diretas no envelhecimento. Se existir uma grande ativação da cascata de apoptose, há como consequência uma degeneração do tecido; pouca apoptose permite a permanência de células disfuncionais que podem contribuir para o envelhecimento – ° – – ou mesmo doenças degenerativas e câncer. Entretanto, análises de fibroblastos humanos demostraram maior resistência de células longevas a insultos apoptóticos.
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