Glomerulonefrite pediátrica

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Nefropediatria
Edil Miranda
GLOMERULONEFRITE AGUDA PÓS-ESTREPTOCÓCICA EM PEDIATRIA
Caso clínico para começar, o caso foi retirado de uma prova de um período passado:
Uma criança de 9 anos, sexo masculino, procedente de Eiruneipé, com história de que há 8 dias iniciou edema facial e diarreia. Há 1 dia notou aumento do volume abdominal, edema de MMII e urina espumosa em cor de água de carne, além disso, refere dispneia, queda do estado geral, hiporexia, sonolência e redução da diurese. Ao exame físico FC: 98 bpm, FR: 36 irpm, PA: 180x110 mmHg. Dispneico, acianótico, afebril, crepitações bibasais, pele com prurido estrófulo.
Em relação ao caso clínico, assinale a alternativa correta:
a) A principal HD é de síndrome nefrótica secundária à glomeruonefrite difusa aguda.
b) A dosagem da ASLO e anti-hialuronidase são superiores à anti-DNAse B para definição de contato com Estreptococos possivelmente nefritogênicos.
c) Para fins de diagnóstico é necessário dosagem de complemento, sendo achado característico a fração de C4 baixa.
d) O tratamento consiste essencialmente em uso de diurético, controle pressórico e dieta pobre em sódio.
e) Não há necessidade de uso de diurético.
Qual a resposta correta? 90% dos alunos marcaram a letra A na prova. Porém a resposta correta é a D, pois não é uma síndrome nefrótica. Nós temos edema facial, aumento do volume abdominal, edema de membros inferiores, urina espumosa, hematúria, dispneia, redução da diurese, crepitações bibasais. Hematúria + edema + hipertensão = síndrome nefrítica. O prurido estrófulo deve ser a causa, pois muita coceira e pouco banho dá síndrome nefrítica.[1: Pode ser uma anasarca.][2: Sinal de proteinúria, que pode dar na síndrome nefrítica ou na nefrótica.][3: Edema agudo de pulmão.][4: Fala a favor de síndrome nefrítica.]
Causas de síndrome nefrítica: glomerulonefrite pós-infecciosa, secundária a infecções virais (hepatite, EBV, CMV, até rotavirus pode dar), fungos, protozoários (malária pode dar), e principalmente infecções bacterianas.[5: Causa mais comum na infância: estreptococos beta-hemolíticos do grupo A de Lancefield.]
Aspectos gerais
A glomerunefrite é uma complicação tardia não supurativa da infecção de pele ou orofaringe estreptocócica de cepas nefritogênicas, ocorrendo em surtos ou casos esporádicos. É bastante comum em Manaus, devido à falta de higiene e dificuldade de acesso aos serviços de saúde. É mais frequente após 3 anos de idade, por que as crianças começam a entrar em contato com outras crianças, e mais comum em homens que em mulheres; não há comprovação que o tratamento precoce evite a evolução para síndrome nefrítica, diferentemente do que acontece com a faringoamigdalite em relação à febre reumática; a distribuição é global, porém muito rara em países desenvolvidos, já em países em desenvolvimento a incidência é de 200 casos/milhão/ano.
	Causada por estreptococos, que é Gram positivo beta-hemolítico do grupo A de Lancefield, é o Strepcoccus pyogenes. Esse patógeno tem uma camada de peptidoglicano e a cápsula em volta que contém endotoxinas e as exotoxinas, essas últimas são as que são liberadas, e as que importam são as exotoxinas pirogênicas estreptocócicas (SPE A, B e C) e o receptor de plasminogênio nefrítico (NEPLR). Das endotoxinas, a mais importante é a proteína M, que tipifica os estreptococos.
As infecções estreptocócicas mais comuns causadoras de glomerulonefrite
Faringite estreptocócicas: cursa com febre alta, toxemia, vômitos, petéquias no palato, adenite secundária, exsudato, atrofias de papilas linguais.[6: Língua em aspecto de framboesa, comum na escarlatina.]
Impetigo crostoso: crostas espessas removíveis.
Escarlatina: exantema fino-áspero com áreas de acentuação, formando linhas vermelhas intensas nas dobras, palidez peri-oral, língua em framboesa, e evolução com descamação principalmente em mãos e pés.[7: Sinal de pastia.][8: Sinal de Filatov.]
Escabiose: é a causa mais importante de GNDA em crianças na região.
Patogenia
Hipótese da circulação de imuno-complexo: Temos o imuno-complexo circulante (antígeno-anticorpo) do estreptococo nefritogênico observado nos capilares glomerulares são a base para essa hipótsese, ou a formação in situ do imuno-complexo, onde ocorre a ativação da via clássica do complemento recrutando células inflamatórias provocando uma lesão mediada por leucócitos, seguido pela ativação da via alternativa.
Infiltração celular: Lesão glomerular direta por proteínas inflamatórias, relacionado, em certo grau, com a proteinúria.
Agente nefritoênico estreptocócico:	 Seria a inflamação secundária a agentes nefritogênicos: a exotoxina pirogênica estreptocócica e o receptor de plasminogênio ativam a via alternativa do complemento, iniciando a quimiotaxia e inflamação.
Hereditária: há ainda uma predisposição genética ainda não elucidada relacionada ao HLA, pois há casos onde os mais aparentados são mais predispostos.
Revisão do complemento
Há 3 formas de ativação do complemento:
A via clássica é aquela em que é iniciada por anticorpos IgG ou IgM, a via das lectinas é aquela proveniente do açúcar do patógeno a manose, iniciada pela lectina ligadora da manose e a mais importante que é a alternativa. A formação da C3 convertase é importante tanto para via clássica quanto a alternativa, ela cliva o C3 em C3a e C3b, assim o C3 sérico diminui, a diferença entre as duas é que a clássica consome C4, assim se for a clássica ativada C3 e C4 estarão diminuídos no sangue, se for a alternativa somente o C3 estará diminuído. O C3b será ligado ao complexo C4b2a formando a C5 convertase (C4b2a3b) que cliva o C5 em C5a e C5b, este último se liga ao C6C7C8 formando o complexo de ataque à membrana (MAC) para destruir a célula. O C3b está relacionado à opsonização do invasor para a fagocitose, já o C5a está ligado à quimiotaxia pró-inflamatória.
Aspectos anatomopatológicos
Glomerulonefrite proliferativa endocapilar: proliferação de células mesangiais e endoteliais com depósito subepiteliais à microscopia eletrônica, os chamados corcovas de camelo (humps), na imunofluorescência pode-se identificar depósitos de C3, pois a via ativada do complemento é a alternativa, sendo então o C3 sérico diminuído. A proliferação endocapilar vai obstruir o fluxo no glomérulo, impedindo a formação da urina.[9: Patognomônico para glomerulonefrite proliferativa endocapilar.]
Sintomas: temos uma faringoamigdalite que após uma ou duas semanas depois, se for impetigo umas três semana, pode-se evoluir com os sintomas, que são: hipertensão, edema e hematúria.[10: Edema agudo, bipalpebral matutino.][11: Cilíndros hemáticos, é macroscópica em até 2/3 dos casos, sendo chamada de lavado de carne, água de carne, urina de sangue vivo, etc.]
Diagnóstico
Evidência do estreptocócico (coceira) mais os sintomas clássicos (hematúria + edema + hipertensão). 
É importante dosar o complemento, sendo característico a achado de C3 diminuído, caso haja consumo de C4, pensar em outros diagnósticos, como o Lúpus.
Dosar a ASLO, porém o impetigo tem sintomas tardios e o ASLO pode já estar diminuído, por isso é mais útil dosar a anti-DNAse B. 
Dosar ureia e creatinina, pois está com insuficiência renal.
Potássio.
EAS para ver a hematúria.
Raio-x de tórax, pois o pulmão está congesto.
Proteínas totais e frações para diferenciar síndrome nefrótica da nefrítica.
Resumindo: temos a estreptococia, se for uma amigdalite 1 ou 2 semanas depois, se for impetigo 3 semanas depois, ocorre consumo de C3, esse C3 vai ficar baixo por 4 semanas, voltando a normatização de 6 a 8 semanas, o ASLO aumento, mas 4 semanas depois ele já torna a baixar. Tem-se proteinúria por cerca de 4 semanas, porém não é uma proteinúria importante. E também nas primeiras 4 semanas teremos a hematúria (importante!), sendo por 2 semanas macroscópica e depois torna-se microscópica por mais ou menos dois anos. Ocorre também a hipertensão por 2 semanas e o edema junto, pois ambos são resultados da hipervolemia.
Complicações: congestãocirculatória secundária à hipervolemia, causando taquicardia e edema agudo de pulmão, além de cefaleia, náuseas, vômitos, agitação psicomotora, IRA, distúrbio hidroeletrolítico.[12: Principalmente o potássio.]
Tratamento
Repouso enquanto estiver com edema e hipertensão, pois o paciente está congesto, pode estar com ICC; restrição hídrica (20mL/Kcal/dia ou 400mL/m2 mais a diurese do dia anterior); dieta sem cloreto (zero sal); erradicar o estreptococo, para que não haja transmissão a outras pessoas saudáveis e vire surto, com Penicilina Benzatina (< 25Kg utiliza-se 600.000 UI e > 25Kg 1.200.000UI); caso seja um caso grave, refratário a outros medicamentos, pode-se fazer pulsoterapia com metilpredinisolona. Para congestão circulatória é utilizado diurético, sendo um motivo para internação, pois o paciente pode necessitar de suporte ventilatório ou mesmo utilizar inotrópico, por causa do edema agudo de pulmão. Caso haja emergência hipertensiva a conduta é restrição hidrossalina, utiliza a furosemida e bloqueador de canal de cálcio, nefedipino retard ou anlodipino, pois é preciso baixar a pressão devagar, por que o glomérulo não está conseguindo filtrar, se baixar a pressão depressa pode causar uma IRA com necrose cortical e ser necessário dialisar o paciente.[13: Se o cálculo atingir 1L, não precisa de restrição hídrica]
Critérios de cura:
Exame físico sem edema, sem hipertensão, diurese normalizada depois da suspensão das medicações ao passar 4 semanas; 
Função renal normal após 4 semanas;
Ausência de hematúria macroscópica após 4 semanas do início dos sintomas;
Proteinúria patológica após 4 semanas não é normal;
Complemento normaliza após 6 a 8 semanas;
Hematúria microscópica pode persistir por 2 anos, após esse período não é normal.
Caso um desses achados se estender por mais do tempo esperado a conduta é biópsia renal, para diagnóstico diferencial com a glomerulonefrite membranoproliferativa, que é mais comum no sexo feminino e pessoas mais idosas e pode ser acompanhada de síndrome nefrótica, a apresentação é pleomórfica, porém, o complemento é normal, ao contrário da GNDA onde C3 é baixo, é uma doença relacionado à baixa renda, uso de diurético restrito à congestão circulatória, evitar desidratação e controlar a pressão.[14: A criança precisa estar um pouco hipervolêmica e com a pressão aumenta para ter diurese.]
SÍNDROME NEFRÓTICA NA INFÂNCIA
Introdução
	A síndrome nefrótica na infância pode ser decorrente de 3 vias: congênita, secundária a uma doença ou é idiopática. 
A síndrome nefrótica congênita é derivada da mutação de alguns genes: ela é dita finlandesa ou Finnish type quando ocorre mutação do gene da nefrina ou da podocina, esses genes são de ancoramento do podócito, com esses genes não funcionais o podócito não funciona; ou esclerose mesangial difusa quando ocorre mutação do gene WT1 (Wilms tumor) e outros genes. O que marca a síndrome nefrótica congênita são: ocorrência no primeiro ano de vida, necessita biópsia renal, ou se ela for corticorresistente, ou seja, não responsiva ao tratamento, e se não responde ao tratamento a conduta é retirar o rim e mandar para a diálise.
A outra é a secundária, é sempre bom diante de uma síndrome nefrótica observar a idade, para saber se é necessário biopsar, ou observar sinais de síndrome nefrótica secundária, pois se for secundária e prescrever imunossupressor, pode agravar o caso. Pode ser causada por ação citotóxica direto no podócito: infecções bacterianas, infecções virias e parasitárias; ela pode ser secundária à deposição de imunocomplexo; secundária a depósitos paraneoplásicos; amiloidose; ou doenças metabólicas como o diabetes.[15: As mais comuns são hepatites, HIV e CMV.][16: No primeiro ano as infeções mais comuns são a toxoplasmose congênita, o CMV congênito causando principalmente nefropatia membranosa.][17: Glomerulonefrite, lúpus ou outras colagenoses.]
A mais importante é a idiopática, tem incidência de 2 a 7 casos/100.000 hab, com prevalência de 16 casos/100.000 hab, é mais comum no sexo masculino, atingindo mais a faixa etária entre 2 a 8 anos, com pico entre de 3 a 5, caso saia dessa faixa (<2 e >8) indicado fazer biópsia.
Manifestações clínicas
	Principal é a proteinúria, que leva a hipoalbuminemia, com consequente edema, outras manifestações que acompanham a síndrome nefrótica, mas que não são definidoras da doença são: hiperlipidemia, lipidúria, hipotireoidismo, deficiência de vit D, hipercoagulabilidade, imunodeficiência.[18: É considera não nefrótica até 50mg/Kg e nefrótica >50mg/Kg em urina de 24h, caso não consiga urina de 24h, fazer a urina de mostra isolada, que é a relação entre proteína/creatinina ao qual se <0,2 é normal, de 0.2 a 2 é não nefrótica e >2 é nefrótica.][19: Albumina >2g/L.][20: Ocorre porque tem pouca proteína e o fígado aumenta a produção de apolipoproteina, com isso temos mais lipídeos circulantes e mais lipídeos na urina.][21: Ocorre excreção excessiva da tireoglobulina, que carreia os hormônios tireoidianos.][22: Ocorre excreção excessiva do carreador da vit D.][23: Por que as proteínas anticoagulantes, como a proteína S, são excretadas em excesso, e além disso, a água que deveria estar no plasma vem para a pele deixando hemoconcentrado, causando o estado de hipercoagulabilidade.][24: Também por excesso de excreção da IgG.]
Fisiopatologia
A síndrome nefrótica ocorre devido a destruição do diafragma da fenda que está entre os processos podais dos podócitos, nele encontram-se as proteínas nefrina, a podocina, alfa-actinina, laminina, entre outras, e ele deveria evitar a saída das proteínas para a urina.
Teoria da Formação do edema:
- Underfilling: relacionado à hipovolemia, onde ocorre a redução da pressão oncótica, devido à hipoalbuminemia que é causada pela proteinúria, como há pouca proteína no plasma acaba-se perdendo líquido para os tecidos. Ocorre queda de pressão ortostática e ocorre aumento do ADH, renina e angiotensina e diminui peptídeo natridiurético atrial (PNA) levando a perda de sódio (hiponatremia).
- Overfilling: relacionado à hipervolemia, onde ocorre reabsorção maciça do sódio, levando ao aumento do volume plasmático, cursando com hipertensão arterial, não há hipotensão postural, taxa de filtração glomerular é baixa.
Em crianças o mais comum é o relacionado à hipovolemia, assim em crianças com edema grava não se pode usar diurético, pois a água não está no compartimento intravascular, sendo necessário utilizar albumina.
Diagnóstico e classificação
Tríade clássica: proteinúria, hipoalbuminemia e edema. Há presença de colesterol aumentado. É necessário afastar etiologia secundária, então, pede-se TSH, sorologia para hepatite, CMV, cífilis, toxoplasmose, auto-anticorpos para Lúpus, anti-DNAse, e dosagem de complemento C3 e C4. Fazer biópsia renal em crianças menores de 1 ano, crianças maiores de 12 anos, que fogem muito da faixa etária onde é mais comum e quando não responde com o tratamento com corticoide. O teste com o ácido acetilsalicílico (AAS) é útil para a mãe verificar em casa se a criança está com síndrome nefrótica devido à coloração da urina com o AAS.
Classificação: em criança ela é 
Corticossensível: quando ocorre remissão da proteinúria por 3 dias, então, quando entra em remissão se tem 3 dias de proteinúria negativa; 
Recaída: quando tenho mais de 3 cruzes no teste por 3 dias seguidos;
Corticossensível, mas recidiva com muita frequência: quando se tem 2 ou mais recaídas em 6 meses ou 4 ou mais em 1 ano;
Corticodependente: de dose alta quando não se pode reduzir o corticoide que ela descompensa, ou de dose baixa quando não dá para tirar o corticoide que ela descompensa;
Corticorresistente: depois de 4 semanas não ocorre nenhuma resposta ao corticoide, essas são mais graves.
Obs: o que marca o prognóstico da doença não é a lesão em si e sim a resposta ao corticoide.
Tratamento
Só entrar com corticoide se afastar as causas secundárias. 
Predinisona 2mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, atualmenteaté 8 semanas, depois 2mg/kg/dia em dias alternados por até 8 semanas, e ir reduzindo a dose a cada duas semanas até a retirada total, com tratamento completo em 4 a 6 meses. 
Se não funcionar pode-se abrir mão de ciclofosfamida, levamisol, ciclosporina, micofenolato e mais atualmente anticorpo monoclonal anti-CD20.