Apoptose: Morte Celular Programada

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APOPTOSE 
A morte celular normal é um suicídio, nos quais as células ativam um programa de morte intracelular e matam a si mesmas de uma maneira controlada (MORTE CELULAR PROGRAMADA).
A morte celular programada ocorre por APOPTOSE (não é a única forma).
Células morrem por apoptose sob modificações morfológicas características. Elas se encolhem e condensam, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz e a cromatina nuclear se condensa e se quebra em fragmentos. A superfície celular forma bolhas e, se a célula é grande, se quebra em fragmentos envolvidos por membrana (CORPOS APOPTOTICOS). 	A superfície da célula ou dos corpos apoptoticos fica quimicamente alterada, então, é rapidamente engolfada por uma célula vizinha, ou um macrófago, antes que ela possa liberar seu conteúdo, não causando resposta inflamatória prejudicial.
҉ A MORTE CELULAR PROGRAMADA ELIMINA CELULAS DESNECESSARIAS
Na morte celular programada elimina células desnecessárias, por apoptose. 
A morte celular ajuda a criar mãos e pés durante o desenvolvimento embrionário. Eles começam como estruturas em forma de pá, e os dedos individuais se separam apenas quando as células entre eles morrem. Em outros casos, as células morrem quando a estrutura entre eles não é mais necessária. 
Em muitos casos, a morte celular ajusta o número de células. 
A morte celular funciona também como um processo de controle de qualidade no desenvolvimento, eliminando células que são anormais, posicionadas incorretamente, não funcionais ou perigosas. 
Em tecidos adultos que não estão crescendo nem condensando, a morte celular e a divisão celular devem ser finamente reguladas para assegurar que estejam em exato equilíbrio.
Experimento em rato adulto: se parte do fígado for removida, a proliferação de células do fígado aumenta para compensar a perda. Ao contrário, se um rato é tratado com FENOBARBITAL, que estimula a divisão de células do fígado, e o tratamento é finalizado, a apoptose no fígado aumenta até que ele tenha retornado ao tamanho original.
A apoptose ocorre muito na medula de adultos, onde muitas células do sangue são produzidas. Neutrófilos, por exemplo, são produzidos continuamente em grande número, mas a maioria morre por apoptose na medula em poucos dias sem nunca ter funcionado. Esse ciclo ocorre para manter um suprimento pronto de neutrófilos de vida curta que podem ser rapidamente ser mobilizados para acabar com a infecção. 
Células podem reconhecer dano em suas próprias organelas, e se o dano for grande o suficiente, elas podem se matar por apoptose. 
҉ CELULAS APOPTOTICAS SÃO BIOQUIMICAMENTE RECONHECIVEIS
Células sofrendo apoptose possuem modificações bioquímicas características. 
Durante a apoptose, por exemplo, uma endonuclease cliva o DNA em fragmentos de diferentes tamanhos, como as clivagens ocorrem em regiões entre os nucleossomos, os fragmentos são separados em um padrão característico. Além disso, a clivagem de DNA gera muitos DNAs novos, os quais podem ser marcados em núcleo apoptótico com nucleotídeos marcados.
Ocorre mudança na MP de células apoptoticas. O fosfolipideo fosfatidilserina é localizado exclusivamente na camada interna da bicamada lipídica, mas se desloca para a camada externa nas células apoptoticas. Esse fosfolipideo sinaliza células vizinhas e macrófagos a fagocitarem a célula morta. Ele também bloqueia a inflamação associada a fagocitose.
Células que entram em apoptose com frequência perdem o potencial elétrico que existe através da membrana interna de suas mitocôndrias. Além disso, proteínas como citocromo c em geral são liberadas do espaço intermembrana da mitocôndria.
҉ A APOPTOSE DEPENDE DE UMA CASCATA PROTEOLÍTICA INTRACELULAR MEDIADA POR CASPASES
A apoptose depende de proteases, chamadas CASPASES.
As caspases são sintetizadas nas células como precursores inativos, ou PROCASPASES, que são tipicamente ativadas por clivagem proteolítica. Essa clivagem é catalisada por outras caspases, já ativas (cascata proteolítica). 
A procaspase é dividida em uma subunidade grande e uma pequena, formando um heterodímero. Dois desses dímeros se juntam para formar um tetrâmero ativo. 
Nem todas as caspases medeiam a apoptose. Elas estão envolvidas na resposta imune e inflamatória.
Algumas procaspases agem no inicio da cascata proteolítica e são chamadas PROCASPASES INICIADORAS. Quando ativadas, elas clivam e ativam PROCASPASES EXECUTORAS, e proteínas-alvo especificas (como as laminas nucleares, endonucleases de digerir DNA, componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-célula).
A cascata de caspase é destrutiva, autoamplificadora e irreversível. 
As caspases da apoptose variam de acordo com o tipo celular e o estimulo.
Procaspases tem um DOMINIO DE RECRUTAMENTO DA CASPASE que lhe permite se ligar a proteínas adaptadoras em COMPLEXOS DE ATIVAÇÃO quando a célula recebe um sinal para entrar em apoptose. Quando incorpada nesses complexos, as procaspases iniciadoras ficam muito próximas, o que é suficiente para ativa-las. Elas então clivam umas as outras, tornando o processo irreversível.	As caspases iniciadoras ativadas então clivam e ativam procaspases executoras, iniciando uma cascata de caspase proteolítica, que amplifica o sinal de morte. 
As 2 vias de sinalização que podem ativar a cascata de caspase levando a apoptose são as VIA EXTRÍNSECA e VIA INTRÍNSECA. 
҉ RECEPTORES DA SUPERFICIE CELULAR ATIVAM A VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE
Proteínas de sinalização extracelular se ligam a RECEPTORES DE MORTE na superfície celular disparando a VIA EXTRÍNSECA da apoptose.						 São proteínas transmembrana contendo um domínio extracelular de ligação ao ligante, um domínio transmembrana único e um DOMINIO DE MORTE intracelular, que é requerido pelos receptores para ativar o processo de apoptose. Os receptores percencem a família dos RECEPTORES DO FATO DE NECROSE TUMORAL (TNF), o qual inclui um receptor para o próprio TNF e o receptor de morte FAS. 
Quando ativados pela ligação ao ligante Fas, os domínios de morte nas caudas citosólicas dos receptores de morte Fas recrutam proteínas adaptadoras intracelulares, que recrutam procaspases iniciadoras, formando um COMPLEXO DE SINALIZAÇÃO DE MORTE (DISC). Ativadas em DISC, as caspases iniciadoras ativam procaspases executoras para induzirem a apoptose. 
Muitas células produzem proteínas inibidoras que agem extra e intracelularmente para controlar a via extrínseca. Algumas produzem RECETORES DE ARMADILHA, que possuem um domínio de ligação ao ligante, mas não um domínio de morte. Como podem se ligar ao ligante de morte mas não podem ativar a apoptose, as armadilham inibem os receptores de morte (por competitividade). 	Outro exemplo é o FLIP, que parece com procaspases iniciadoras mas sem o domínio proteolítico. Ele compete com procaspases e inibem sua ativação. 	Esses mecanismos ajudam a prevenir a ativação inapropriada da via extrínseca da apoptose.
Em algumas circunstancias, receptores de morte ativam outras vias de sinalização que não levam a apoptose. Alguns podem promover a sobrevivência celular e ativar genes envolvidos em respostas inflamatórias. 
҉ A VIA INTRINSECA DA APOPTOSE DEPENDE DA MITOCONDRIA
As células podem ativar seus programas de apoptose de dentro da célula, em resposta a estresse, como quebra de DNA, ↓ oxigênio, nutrientes ou sinais de sobrevivência. 
A ativação intracelular do programa de morte apoptotico ocorre por meio da VIA INTRINSECA da apoptose, que depende da liberação no citosol de proteínas mitocondriais, que residem no espaço intermembranas dessas. Algumas das proteínas liberadas ativam a cascata proteolítica da caspase no citoplasma, levando a apoptose.
Uma das proteínas liberadas na via intrínseca é o citocromo c. Quando liberado no citosol ele se liga a proteína adapatadora de ativação da procaspase (Apaf1), se oligomerizando no APAPTOSSOMO. As Apaf1 no apoptossomo recrutam então proteínas procaspases iniciadoras. Procaspases9 ativam procaspases executoras para induzir apoptose.Em algumas células, a via extrínseca deve recrutar a via intrínseca para ampliar o sinal apoptotico para matar a célula. Isso ocorre por ativação de um membro da família de proteínas Bcl12.
҉ PROTEINAS BCL2 REGULAM A VIA INTRINSECA DA APOPTOSE
A via intrínseca da apoptose é regulada para que as células se matem so quando for apropriado.
A principal classe de reguladores intracelulares da apoptose é a família de proteína BCL2.
As Bcl2 regulam a via de apoptose pelo controle da liberação do citocromo c e de outras proteínas intermembranas mitocondriais no citosol.	Algumas das Bcl2 são PROAPOPTOTICAS e promovem a apoptose pelo aumento da liberação de proteínas, enquanto outras são ANTIAPOPTÓTICAS e inibem a apoptose, bloqueando a liberação. 	As proapoptoticas e antiapoptoticas podem se unir e bloquear suas ações. 
Quando um estimulo apoptotico dispara na via intrínseca, proteínas proapoptoticas se ativam e se agregam na membrana externa mitocondrial, induzindo a liberação do citocromo c e outras proteínas intermembranas.
Quando não há proteínas Bcl2 proapoptoticas, as células ficam resistentes a todos os sinais proapoptoticos que ativam a via.
As Bcl2 antiapoptoticas também estão localizadas na superfície citosólica da membrana mitocondrial externa, do RE e do envoltório nuclear (ajudam a preservar a integridade da membrana).	Elas inibem a apoptose pela ligação a uma proteína Bcl2 proapoptotica inibida.
Quando algumas células são provadas de sinais de sobrevivência extracelulares, uma via de sinalização intracelular ativa a transcrição do gene que codifica a proteína BH3-apenas, que dispara a via intrínseca. 
Em algumas células a via apoptotica extrínseca recruta a via intrínseca para amplificar a cascata de caspase para matar a célula.
҉ CASPASES INIBEM IAPs
INIBIDORES DE APOPTOSE (IAPs) podem se ligar e inibir caspases ativadas. Algumas marcam caspases para destruição pelos proteossomos. 
Proteínas antiIAP neutraliza a barreira inibidora proporcionada pelas IAPs. As antiIAPs são liberadas do espaço intermembranas mitocondrial no citosol quando a via intrínseca da apoptose é ativada, bloqueando IAPs no citosol e promovendo a apoptose. 
҉ FATORES DE SOBREVIVENCIA EXTRACELULARES INIBEM A APOPTOSE EM VARIAS VIAS
Sinais extracelulares asseguram que células individuais se comportem para o bem do organismo como um todo, e no caso, pela sobrevivência quando são necessárias e se marando quando não necessárias. 
Algumas moléculas de sinalização extracelular estimulam a apoptose e outras inibem.
As moléculas de sinalização extracelular que inibem a apoptose são chamadas de FATORES DE SOBREVIVENCIA.
	Células nervosas que recebem o tipo apropriado de sinal de sobrevivência suficiente vivem, enquanto outras morrem. 
Quando células são privadas de fatores de sobrevivência, elas se matam produzindo e ativando proteínas BH3-apenas proapoptoticas, as quais ativam a via intrínseca da apoptose. 
 
҉ APOPTOSE EXCESSIVA OU INSUFICIENTE PODE CONTRIBUIR PARA DOENÇAS
Existem doenças nas quais o número excessivo de células que entram em apoptose contribuem para o dano no tecido.	Ex: ataque do coração e derrame. Nessas condições, muitas células morrem por necrose como resultado de isquemia (↓ suprimento de sangue), mas algumas morrem por apoptose.
A apoptose diminuída contribui para tumores. Células de câncer frequentemente regulam o programa apoptotico anormalmente. 	Fármacos anticâncer funcionam levando as células de câncer a entrarem em apoptose.
Muitas células de câncer exibem anormalidades em seu comportamento, incluindo ↓ na habilidade de aderência à MEC e aderência umas às outras nas junções especializadas entre células.