Apoptose: Morte Celular Programada

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APOPTOSE 
- É uma morte celular programada 
- É uma morte que pode ocorrer quando a célula estiver ruim (a célula com dano será eliminada para evitar 
prejuízo a homeostasia) ou saudável (relaciona-se as alterações oncogênicas) 
COMO OCORRE? 
1. O Citoesqueleto colapsa 
2. Envelope nuclear se fragmenta 
3. O DNA do núcleo vai se quebrar em fragmentos 
4. A superfície da célula é alterada 
5. Os macrófagos são atraídos antes que o conteúdo extravase 
IMPORTANTE 
- É uma morte limpa porque não libera conteúdo para o meio extracelular 
- As enzimas usadas são chamadas de CASPASES 
- As caspases são enzimas proteases que significa: enzimas que quebram proteínas 
- As caspases estarão presentes em formato de PROCASPASE porque se ela estiver ativa todo o tempo, iria 
ocorrer apoptose contínua 
- Então ela precisa permanecer inativada e ativada somente em momentos determinados. 
CASPASES e ATIVAÇÃO 
- Caspases iniciadoras e Caspases executoras 
- As caspases iniciadoras recebem o estímulo (caspase 8 e 9) e possuem o domínio adaptador e domínio de 
protease 
- O domínio de protease é onde elas sofrem a clivagem 
- Já as caspases executoras realizam a tarefa (caspase 3,6 e 7) 
- Para que as caspases sejam ativas, é preciso do sinal apoptótico que chega em proteínas adaptadoras que 
serão responsáveis pela clivagem no sítio de protease das caspases. 
- Quando ocorre a clivagem, a caspase se torna ativa (8 ou 9) e ativa a caspase executora (3,6 ou 7). 
- Importante saber que quando falamos em apoptose, nós temos a via extrínseca e via intrínseca. 
 
 
Morte Celular Programada 
 
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VIA EXTRÍNSECA 
- O sinal que induz a célula sofrer apoptose vem do ambiente externo 
- A caspase que é ativada na V.E é a caspase iniciadora 8 
- O receptor que recebe esse sinal externo é o receptor de morte FAS 
- Ele recebe o estímulo e inicia a via extrínseca 
- Possui dois domínios, o extracelular que irá reconhecer o sinal e o intracelular que é o domínio de morte. 
- A célula com o ligante FAS se liga ao receptor de morte FAS (imagine o sistema chave-fechadura, onde a 
chave é o ligante FAS e a fechadura o receptor de morte FAS, no qual recebe a sinalização da célula 
sinalizadora) 
- Quando a célula sinalizadora FAZ se liga ao receptor de morte FAS, ocorre ativação do domínio de morte e 
por sua vez se liga a caspase. 
- Quando a caspase se liga, ocorre a formação do complexo DISC que é composto por um receptor + proteína 
adaptadora + caspase 8 (complexo indutor de morte) 
- RECAPITULANDO: O receptor FAS é ativado, se liga as proteínas adaptadoras (proteínas de domínio de 
morte) e por fim há a ligação da caspases 8 que será ativada dessa forma. 
- Quando a caspase 8 estiver ativada e formação do complexo DISC já realizada, a caspases 8 inicia as 
caspases executoras que irão gerar a apoptose. 
VIA INTRÍNSECA 
- A via INTRÍNSECA pode ser chamada também de VIA MITOCONDRIAL 
- A informação vem de dentro da célula 
- Os sensores BH3-Only percebem os sinais de sobrevivência da célula 
- Ele identifica a falta do sinal de sobrevivência e aumenta a permeabilidade da mitocôndria, isso faz com 
que o citocromo C saia 
- O Citocromo C conjuga uma proteína adaptadora APAF1 e vai formar o apoptossomo (7 APAFS1 + 1 
Citocromo C) 
- O Apoptossomo ativa a CASPASE 9 
- A caspase 9 ativa as caspases executoras que irão realizar a apoptose 
Importante: tanto a via extrínseca quanto a intrínseca é regulada por alguns mecanismos. 
REGULAÇÃO DA VIA EXTRÍNSECA 
- Para que aconteça a regulação da via extrínseca, a proteína FLIP faz a inativação do ciclo, ela tem a 
estrutura parecida com a da caspase 8 e em breve você entenderá o motivo 
- Para essa regulação ao invés da caspase 8 se ligar ao receptor, a proteína FLIP será ligada (a proteína 
FLIP consegue se ligar ao receptor por ter a estrutura semelhante à da caspase 8) 
- Quando a proteína FLIP se liga, não é possível ativar a caspase 8 
 
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- E por conta disso não ocorre a clivagem e ativação da caspase executora 
 
REGULAÇÃO VIA INTRINSECA 
- Proteínas de 3 famílias regulam a VIA Intrínseca 
- Proteínas anti-apoptóticas BCL2: sendo a proteínas BCL2 e BCLX -> inibe a apoptose 
- Proteínas efetoras pró-apoptóticas da família BCL2: sendo BAX E BAK -> responsáveis por iniciar a apoptose 
- Proteína pró-apoptótica BH3-Only: PUMA e NOXA -> inicia a apoptose 
- BCL2 e BCLX possuem 4 domínios: BH1, BH2, BH3 e BH4 
- BAX E BAK possuem 3 domínios: BH1, BH2 e BH3 
- PUMA E NOXA possui 1 domínio: BH3 
- BAX E BAK: iniciam a apoptose 
- Para iniciar o ciclo da via intrínseca o citocromo C precisa ser liberado 
- Para ele ser liberado precisa de um estímulo e esse estímulo é gerado pela BAX e BAK 
- BAX e BAK formam canais na mitocôndria que irão liberar o citocromo c para o citoplasma 
- BCL2 E BCLX: inibem a apoptose 
- Elas controlam a BAX e BAK que iniciam a apoptose 
- Se a BAX e BAK abrem canais, a BCL2 E BCLX impedem que esse canal seja formado 
- Elas se ligam aos monômeros de BAX e BAK e impede a formação do canal 
- BH3-only: inicia a apoptose 
- Ela inibe a BCL2 
- Se a BCL2 tenta inibir a BAX e BAK, a BH3-only tenta inibir a BCL2 para que a formação do canal seja feita 
e o citocromo C seja liberado 
- P53 é responsável pela sinalização do câncer 
- Quando ocorre um erro ao DNA a P53 inicia genes que irão dar início a tipos de BH3-only (PUMA E NOXA) -> 
ela ativa a BH3-Only 
- No caso, ela começa a transcrever o BH3-Only para liberar o citocromo C para gerar a apoptose pela via 
intrínseca 
- BH3-Only > BID 
- A BID é um tipo de BH3-Only 
- Ela é a proteína que vai juntar os dois ciclos, o intrínseco com o extrínseco 
 
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- A BID vai ser ativada através da caspase 8 (via extrínseca) -> ativa a BID -> que inibe a BLC2 (que é anti-
apoptóticas) -> acontece a formação do canal -> saída do citocromo c -> o citocromo ativa a via extrínseca 
por meio da caspase 9 
- BH3-Only > BAD 
- É uma proteína da família BH3 
- A BAD ela é responsável por inibir a BCL2 
- Normalmente a BCL2 sempre estará ligada a BAD e quando temos sinais de sobrevivência as cinases 
fosforilam a ligação e a BCL2 é liberada permitindo que ocorra a inibição da apoptose 
- Quando existem sinais de morte a BAD continua ligada a BCL2 inibindo e permitindo que a via intrínseca 
aconteça 
INIBIDORES DE APOPTOSE - IAP 
- A apoptose pode ser inibida através dos inibidores de apoptose (IAP) 
- Ele possui um domínio BIR que se liga à caspase iniciadora (caspase 8 ou 9) 
- O domínio pode inibir a apoptose se ligando a caspase 8 ou 9 -> se é ligado a caspase, não ocorre a 
clivagem e ela não é ativada 
OU 
- O domínio BIR pode ligar a ubiquitina a caspase (realizando ubiquitinação) e ela será degradada -> não 
ocorre a apoptose 
OU 
- Pode se ligar a caspase e segurar -> inibindo a sua ativação 
ANTI-IAP 
- É um tipo de proteína que vai inibir os inibidores de apoptose 
- Tipo de proteína ligado ao domínio BIR que vai inibir a atividade do BIR 
- É usada para quando é preciso que aconteça a apoptose 
- Se o anti-iap se solta, o domínio BIR pode se ligar a caspase e pode acontecer 2 coisas: 
1. Ele pode se ligar a caspase iniciadora e ela não será ativada 
OU 
2. A caspase pode ser ubiquitinada para ser degradada 
 
 
 
 
 
 
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