lesão celular - resumo robbins

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LESÃO CELULAR, MORTE CELULAR E ADAPTAÇÕES
INTRODUÇÃO
A patologia envolve a investigação das causas da doença e as alterações associadas em nível de células. Tecidos e órgãos que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente. 
Etiologia é o estudo da doença, que inclui causas fundamentais e os fatores modificadores. 
Patogenia refere-se às etapas do desenvolvimento da doença. Alterações moleculares e celulares que origina anormalidades estruturais e funcionais que caracterizam a doença.
Etiologia, porque a doença surge e patologia, como ela se desenvolve. 
Os patologistas identificam as alterações na aparência macro ou microscópica das células e tecidos, e as alterações bioquímicas nos fluidos corporais. 
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS
Normalmente as células mantêm um estado normal chamado homeostasia, no qual o meio intracelular é mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos. 
Estresse fisiológico ou estímulo patológico pode sofrer adaptação, alcançando um novo estado de constante, reservando sua viabilidade e função hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.
Atividade adaptativa excedida ou estresse persistente lesão celular reversível (retornam a um estado basal estável) ou irreversível (morte das células). 
Morte celular resultante de várias causas, incluindo isquemia, infecções, toxinas e reações imunes constitui também um processo essencial e normal na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia. 
O estresse e lesão afetam não apenas a morfologia, mas o estado funcional da célula e tecidos. Ou seja, mesmo lesões leves podem afetar a funcionalidade da célula, até que ela volte ao seu estado de normalidade.
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE
Adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu ambiente. 
Adaptações fisiológicas respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos. 
Adaptações patológicas respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função escapando, assim, da lesão. 
Hipertrofia
É um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. 
Hiperplasia é caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido. 
Hipertrofia não existe células novas
Hiperplasia é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação, enquanto a hipertrofia ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir. 
Hipertrofia e hiperplasia podem ocorrer juntas órgão aumentado. 
Hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica. 
Mecanismos que influenciam envolvem dois tipos de sinais: desencadeantes mecânicos, como o estiramento, e os desencadeantes trópicos, que tipicamente são mediadores solúveis que estimulam o crescimento celular (hormônios e adrenérgicos) acionam as vias de transdução de sinais indução de vários genes síntese de numerosas proteínas celulares (fatores de crescimento e proteínas estruturais) síntese de mais proteínas e miofilamentos finalmente alcança seu limite depois do qual o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga quando isso acontece alterações “degenerativas -.
Uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente significativa, caso o estresse não seja atenuado. 
Hiperplasia
Ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de se dividir.
Ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo.
Pode ser fisiológica ou patológica em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares. 
Hiperplasia fisiológica
Hiperplasia hormonal proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez.
Hiperplasia compensatória cresce o tecido residual após a remoção ou perda do porção de um órgão.
Hiperplasia patológica causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. 
Papilomaviroses vírus que causam verrugas. 
O processo hiperplásico permanece controlado; se os sinais que a iniciam cessam, a hiperplasia desaparece. 
Atrofia
Diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular.
Pode diminuir o tamanho do tecido ou órgão atrófico possuem função diminuída. 
Causas diminuição da carga de trabalho, a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o envelhecimento esses estímulos podem ser fisiológicos e outro patológicos alterações fundamentais são idênticas. 
Representa uma retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. 
Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas células. 
Diminuição da síntese de proteínas redução da atividade metabólica.
Degradação de proteínas celulares por via da ubiquitina-proteosssoma.
Em muitas situações a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia que resulta no aumento do número de vacúolos autofágicos autofagia é o processo pelo qual a célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes.
Metaplasia
É uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular no adulto. 
Uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular capaz de suportar mais o ambiente hostil.
Ex: mudança do epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros epitélio da traqueia substituído por um epitélio escamosos estratifica embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, importantes mecanismos de proteção são perdidos influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem podem predispor à transformação maligna do epitélio.
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas. 
A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. 
Lesão celular reversível nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for removido existem anomalias estruturais e funcionais significativas, a lesão ainda não progrediu para um dano severo à membrana e dissolução nuclear. 
Morte celular persistência do dano lesão se torna irreversível com o tempo a célula não pode se recuperar e morre
Existem dois tipos de morte celular necrose e apoptose diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença. 
Danos à membrana acentuado enzimas extravasam dos lisossomos entram no citoplasma e digerem a célula necrose conteúdo celular extravasa iniciam uma reação inflamatória no hospedeiro. 
A necrose é a principal via de morte celular em muitas lesões. 
Célula privada de fator de crescimento ou quando o DNA celular ou as proteínas são danificadas sem reparo a célula se suicida por outro tipo de morte apoptose dissolução nuclear sem perda da integridade da membrana. 
Enquanto a necrose constitui sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular patológica. Além disso, a apoptose, em certos papéis fisiológicos, não desencadeia uma resposta inflamatória. 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR
Variam de trauma físico grosseiro a um defeito congênito que resulta em uma enzima defeituosa, caracterizando uma doença metabólica específica. 
Estímulos nocivos pode ser agrupados em 
Privação de oxigênioHipóxia, interfere com a respiração oxidativa aeróbica e constitui uma causa comum e extremamente importante de lesão e morte celulares. 
Se diferencia da isquemia, pois esta é a perda do fluxo sanguíneo. 
Isquemia é a causa mais comum de hipóxia, que também pode ser causada por oxigenação inadequada do sangue (pneumonia, redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio como na anemia ou envenenamento por monóxido de carbono). 
Agentes Químicos
Enorme número de substâncias químicas que podem lesar as células.
Os ‘venenos’ causam severos danos em nível celular por alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a integridade de uma enzima ou cofator pode culminar em morte de todo o organismo. 
Dragas terapêuticas podem causar lesão à célula ou ao tecido. 
Agentes infecciosos
Desde vírus submicroscópicos a tênias grandes. 
Reações imunológicas
As reações imunes também podem resultar em lesão à célula ou tecido. 
Reações autoimunes contra os próprios tecidos e as reações alérgicas contra substâncias ambientais.
Fatores genéticos
Anomalias genéticas resultam em alterações patológicas tão grosseiras como nas malformações congênitas associadas com Síndrome de Down ou tão sutis como a substituição de um aminoácido na hemoglobina S. 
 Os defeitos podem causar lesão por causa da deficiência de proteínas funcionais.
Desequilíbrios nutricionais
As deficiências proteico-calóricas entre as populações desfavorecidas é o exemplo mais óbvio; as deficiências de vitaminas específicas são mais incomuns. 
Excessos nutricionais são também causas importantes de morbidade e mortalidade.
Dietas ricas em gordura estão fortemente implicadas no desenvolvimento da aterosclerose. 
Agentes físicos
O trauma, os extremos de temperatura a radiação, o choque elétrico e as alterações bruscas exercem profundo efeito sobre a célula. 
Envelhecimento
Senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos. 
Diminuição da capacidade de responder ao ano e, finalmente, à morte das células e do organismo.
MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR E TECIDUAL
Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro, em nível molecular ou bioquímico. 
A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular e as alterações morfológicas na lesão celular surgem mais tarde. 
Desarranjos celulares da lesão reversível podem ser reparados e, se o estímulo nocivo cessa, a célula retorna à sua normalidade. 
A lesão persistente ou excessiva faz com que as células passem do nebuloso pondo de não retorno lesão irreversível e morte celular.
Se as alterações bioquímicas e moleculares que antecipam a morte celular puderem ser identificadas com precisão, é possível traçar estratégias para prevenir a transição de lesão celular reversível para irreversível. 
Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade 
Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP).
 Os profundos distúrbios da função da membrana. 
Diferentes estímulos induzem a morte por necrose ou por apoptose.
A apoptose possui muitas características únicas. 
Lesão Reversível 
As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a degeneração gordurosa.
A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática leva a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. 
Em algumas situações lesões potencialmente nocivas induzem alterações específicas nas organelas celulares. 
Tumefação celular primeira manifestação de quase todas as lesões celulares alteração morfológica reversível mais visível no órgão inteiro e por afetar muitas células, causa alguma palidez e aumenta o turgor e aumento do peso do órgão esse padrão de lesão não letal às vezes é chamado de alteração hidrópica.
Obs.: degeneração gordurosa. 
Necrose
É o tipo de morte celular que está associada à perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares dissolução do conteúdo celular por enzimas derivadas dos lisossomos das próprias células ou dos lisossomos dos leucócitos recrutadas como parte da reação inflamatória.
Conteúdos celulares que escapam resposta inflamatória. 
Morfologia caracterizada pelas seguintes alterações no citoplama
Alterações citoplasmáticas aumento da eosinofilia atribuível em parte às proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam à eosina.
Alterações nucleares devido à degradação da cromatina e do DNA.
Basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise).
Núcleo pcnócito retração nuclear e aumento da basofilia.
Cariorrexe núcleo picnótico sofre fragmentação.
Destino das células necróticas podem persistir por algum tempo ou ser digeridas por enzimas e desaparecer.
São substituídas por figuras de mielina que são fagocitadas por outras células, ou mais tarde, degradadas em ácidos graxos se ligam a sais de cálcio resultam em células mortas calcificadas. 
Padrões de Necrose Tecidual
A necrose de um conjunto de células em um tecido ou órgão, resulta em morte de todo o tecido e, algumas vezes do órgão inteiro. 
A maioria desses tipos de necrose possui aparência macroscópica distinta; a necrose fibrinóide é detectada apenas por exame histológico. 
Morfologia 
Necrose de coagulação 
Necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por alguns dias células anucleadas e eosinofilicas persistem devido a bloqueio da proteólise da célula. 
Leucócitos são recrutados para os sítios da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas restos celulares são removidos por fagocitose.
Característica de infartos. 
Necrose liquefativa
Infecção bacteriana focais ou nas infecções fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerem.
A morte por hipóxia do SNC leva a necrose liquefativa.
A liquefação digere completamente as células mortas transformação do tecido em uma massa viscosa líquida o tecido digerido é removido por fagocitose.
Se o processo foi iniciado por uma infecção bacteriana material resultante pus.
Necrose caseosa
Encontrada em focos de infecção tuberculosa. 
Termo caseoso devido à aparência branca amarelada da área da necrose. 
A arquitetura do tecido é completamente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos. 
A área da necrose é frequentemente encerrada dentro de uma borda inflamatória granuloma. 
Necrose gordurosa
Áreas focais de destruição gordurosa resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas. 
Enzimas pancreáticas que escapam das células acinares e dos ductos linfáticos liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio.
Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio áreas brancas gredosas macroscópicas. 
Necrose fibrinoide 
Forma especial de necrose observada nas reações imunes complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. 
Imunocomplexos depositados + fibrina que extravasa dos vasos aparência amorfa róseo-brilhante HE) fibrinoide. 
O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e por fim para a circulação fornece meios de detectar a necrose tecido-especifico, usando-se amostras de sangue ou de soro. 
MECANISMO DA LESÃO CELULAR 
Causas da lesão celular e da necrose e suas correlações morfológicas e funcionais. 
Vários princípios gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular 
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e gravidade. 
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada
a mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular;
estado nutricional ou hormonal também pode ser importante;
a diversidade geneticamente programada nas vias metabólicas também contribui para as diferentes respostasaos estímulos.
Farmacogenômica estudo do papel dos polimorfismos genéticos nas respostas a drogas e toxinas.
Obs.: uso de mapeamento genético para terapia farmacêutica. 
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais alvos dos estímulos nocivos: 
As mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERRO em condições patológicas;
Desequilíbrio na homeostasia do cálcio;
Danos ao DNA e ao dobramento das proteínas.
As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva.
Depleção do ATP
ATP é o estoque de energia da células produzido por fosforilação oxidativa do ADP durante a redução do oxigênio no sistema de transporte de elétrons das mitocôndrias .
A via glicolítica pode gerar ATP na ausência de oxigênio utilização da glicose derivada a partir da circulação ou da hidrólise do glicogênio intracelular.
Causa da depleção do ATP: redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas. 
Tecido com mais capacidade glicolítica são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação do que os tecidos com capacidade limitada para glicólise. 
ATP é utilizado em todos os processos de síntese e degradação dentro da célula, transporte pela membrana, lipogênese e as reação de diacilação-reacação. 
A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares críticos
A atividade da bomba de sódio e potássio dependente de ATP acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio tumefação celular e dilatação do RE. 
Aumento compensatório na glicólise anaeróbica para manter as fontes de energia celular reservas de glicogênio intracelular são rapidamente exauridas e o ácido láctico se acumula diminuição do pH intracelular e diminuição da atividade de muitas enzimas. 
A falência da bomba de Ca²+ influxo de Ca²+ danos a componentes celulares. 
Depleção prolongada rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos redução da síntese de proteínas dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas necrose. 
Danos e Disfunção Mitocondriais
Mitocôndrias produzem energia para sustentação da vida, na forma do ATP.
São componentes críticos da lesão e morte celular. 
São sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia toxinas químicas e radiação. 
Danos que resultam em graves anormalidades bioquímicas:
Falha na fosforilação oxidativa depleção progressiva do ATP necrose da célula;
Fosforilação oxidativa anormal formações de espécies reativas de oxigênio;
Lesão mitocondrial formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial abertura desse canal perda do potencial de membrana da mitocôndria alteração do pH, compromete a fosforilação;
Contêm várias proteínas que, quando liberadas informação à célula que há uma lesão interna ativação do apoptose. 
Influxo de Ca²+ 
O cálcio extracelular depletado retarda a morte celular após a hipóxia e exposição a algumas enzimas.
O cálcio livre no citosol é mantido por transportadores de cálcio dependentes de ATP, em concentrações menores que o meio externo ou do cálcio sequestrado pelas mitocôndrias.
Isquemia e certas toxinas aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa da liberação do cálcio armazenado intracelularmente e mais tarde do cálcio proveniente do influxo aumentado através da membrana plasmática. 
O aumento do cálcio citosólico ativa várias enzimas efeitos celulares prejudiciais fosfolipases (prejudiciais à membrana), proteases (clivam enzimas do citoesqueleto), endonucleases (fragmentação da cromatina e do DNA) e ATPases (acelera a depleção do ATP).
Aumento dos níveis de cálcio intracelular indução da apoptose devido a ativação direta das caspases e aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
Radicais livres possuem um único elétron não pareado em órbita externa extremamente instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos.
Quando gerados nas células atacam avidamente os ácidos nucleicos, proteínas e lipídeos celulares.
Espécies Restivas de Oxigênio (ERO) tipos de radical livre derivado do oxigênio tem papel na lesão celular.
A lesão celular muitas vezes está relacionada com danos causados pelos radicais livres lesão de inquemia-reperfusão, lesão química e por radiação, a toxidade do oxigênio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbios lesão tecidual causada por células inflamatórias.
Tipos de ERO produzidos por vias especiais
Normalmente as ERO são produzidas em pequenas quantidades em todas as células durante as reações de oxidação e redução respiração celular e geração de energia. 
As ERRO são produzidas pelos leucócitos, principalmente nos neutrófilos e macrófagos como uma arma para destruição de micróbios e outras substâncias durante a inflamação e defesa do hospedeiro.
O óxido nítrico (NO) é outro radical livre reativo produzido pelos leucócitos e outras células pode reagir com O² e formar um composto altamente reativo peroxinitrito.
O dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e remoção produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de remoção não são eficazes excesso de radicais livres estresse oxidativo.
A geração de radicais livres aumenta por 
Absorção de energia radiante radiação ionizante hidrolisa a água em radicais livres hidroxila e hidrogênio. 
Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas. 
Inflamação radicais livres são produzidos pelos leucócitos. 
As células possuem mecanismos para a remoção de radicais livres minimiza a lesão sistema enzimático e não enzimático inativação das reações de radicais livres
Os radicais livres são instáveis e decompõem-se espontaneamente. 
A taxa de decomposição espontânea do superóxido é aumentada significativamente pela ação das superóxido dismutases.
Glutaminona peroxidases proteção das células contra lesões oxidativas peroxidase 1 catalisa a degradação da H²O².
Catalase, presente nos peroxissomos direciona a decomposição do peróxido de hidrogênio.
Antioxidantes exógenos ou endógenos bloqueiam a formação de radicais livres ou remove-os. 
As espécies reativas do oxigênio causam lesão celular através de três principais reações
Peroxidação lipídica das membranas lipídios presentes na membrana são vulneráveis ao ataque por ERO interações lipídio-radical geram peróxidos instáveis e reativos e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica. 
Ligação cruzada e outras alterações de proteínas radicais promovem ligações cruzadas das proteínas mediadas por sufidrila aumento da degradação ou perda da atividade enzimática fragmentação dos polipeptídios. 
Lesões do DNA radicais livres reagem com a timina no DNA mitocondrial e nuclear quebra do filamento único do DNA morte celular, envelhecimento celular e transformação maligna das células.
Baixas concentrações de ERO estão envolvidas em numerosas vias de sinalização celular e em muitas reações fisiológicas essas moléculas são produzidas normalmente, mas, para evitar seus efeitos lesivos e suas concentrações intracelulares são rigorosamente reguladas nas células saudáveis. 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana
Aumento da permeabilidade leva posteriormente a lesão franca da membrana culmina em necrose. 
A MP pode ser danificada por isquemia várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma variedade de agentes químicos e físicos. 
Vários mecanismos bioquímicos contribuem para os danos
Diminuição da síntese de fosfolipídios a produção de fosfolipídios pode ser reduzido sempre que houver queda nos níveis de ATP decréscimo das atividades enzimáticas dependentes de energia afeta todas as membranas celulares.
Aumento da degradaçãodos fosfolipídios por ativação das fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de cálcio citosólico.
ERO causam lesão à membrana através da peroxidação lipídica, discutida inicialmente. 
Alteração do citoesqueleto ativação de proteases pelo cálcio citosólico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto lesão da membrana. 
Produtos de degradação de lipídeos ácidos graxos não esterificados, acil-carnitina e lisofosfolipídios acumulam-se nas células lesadas devido a degradação fosfolipídica efeito detergente sobre as membranas também se inserem na bicamada lipídica da membrana ou trocam de posição com os fosfolipídios da membrana alteração na permeabilidade e alterações eletrofiosiológicas. 
Sítios mais importantes: membrana mitocondrial, membrana plasmática e as membranas lisossômicas.
Danos na membrana mitocondrial resultam em decréscimo da produção de ATP. 
Danos à membrana plasmática levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons; e perda de conteúdos celulares. 
Danos às membranas lisossômicas extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula lesada.
Lisossomos possuem ribonucleases DNases, proteases, glicosidases e outras enzimas.
Danos ao DNA e às Proteínas
Quando o dano é muito grave os mecanismos que reparam as lesões de DNA não conseguem suprir a necessidade e a célula inicia seu processo de apoptose.
Proteínas inapropriadamente dobradas, que podem ser resultadas resultantes de mutações herdadas ou disparadores externos.
Entram em mecanismos de apoptose. 
CORRELAÇÕES CLINICOPATOLÓGICAS: EXEMPLO DE LESÃO CELULAR E NECROSE
Lesão Isquêmica e Hipóxica 
Isquemia ou redução de fluxo sanguíneo é a causa mais comum de lesão celular aguda na doença humana. 
Na isquemia a produção de energia, mesmo anaeróbia não pode ser realizada e a falta do fluxo sanguíneo não retira os substratos exauridos o que lesa mais rapidamente os tecidos. 
Leva à diminuição de geração de ATP a lesão mitocondrial e a acumulação de ERO.
A alteração bioquímica mais importante nas células hipóxicas que leva a lesão celular é a redução de ATP intracelular, como consequência do suprimento reduzido de oxigênio. 
A perda de ATP ocasiona 
Bombas de íons, levando à tumefação celular e ao influxo de cálcio. 
Depleção dos estoques de glicogênio e acumulação de ácido lático, diminuindo o pH intracelular 
Redução da síntese de proteínas. 
Se o oxigênio for restaurado, todas essas perturbações serão reversíveis.
Se a isquemia persistir, sobrevirá lesão irreversível e necrose que está associada à intensa tumefação das mitocôndrias, lesão intensa das membranas plasmáticas e tumefação dos lisossomos pode ocorrer influxo do maciço de cálcio para dentro da célula e acumulação de ERO.
A morte principal é por necrose, mas a apoptótica é ativada pela liberação de moléculas pró-apoptótica das mitocôndrias. 
Os componentes celulares são progressivamente degradados e há um extravasamento difuso das enzimas celulares para o espaço extracelular. 
Células mortas podem ser substituídas por grandes massas compostas de fosfolipídios na forma de figuras de mielina são fagocitadas por leucócitos ou degradadas em ácidos graxos podem ser calcificados. 
Lesão de Isquemia-Reperfusão
A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células com lesão reversível. 
A restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente em morte de células que não estavam irreversivelmente lesadas lesão de isquemia-reperfusão pode contribuir significativamente para danos no tecido, em infartos do miocárdio e isquemia cerebral.
Mecanismos que são responsáveis pela exacerbação da lesão celular resultante da reperfusão dentro dos tecidos:
Nova lesão pode ser iniciada durante a oxidação devido a uma produção aumentada de ERO pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrados. 
Suprimento de oxigênio é aumentado aumento na produção de ERO lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta de oxigênio e ação das oxidases de leucócitos. 
Defesas antioxidantes celulares comprometidos pela isquemia. 
A inflamação, que é induzida pela lesão isquêmica, pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas. 
Os produtos dos leucócitos levam à lesão adicional.
Ativação do sistema complemento contribui para esse tipo de lesão.
Lesão Química (Tóxica)
Substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois mecanismos 
Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com uma organela celular. 
O maior dano é mantido pelas células que usam, absorvem excretam ou concentram esses compostos. 
Muitas outras substâncias químicas não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro convertidas a metabólicos tóxicos reativos, que não agem sobre as células-alvo. 
Essa modificação é normalmente realizada pelo citocromo P-450, no retículo endoplasmático agranular do fígado e de outros órgãos. 
Podem causar danos à membrana e lesão celular por ligação à proteínas e lipídeos; ou por formação de radicais livres (principalmente).
APOPTOSE
É uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Fragmentos de células apópticas se separam, mas sua membrana plasmática permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos se tornam atraentes para fagócitos são rapidamente removidos.
A morte celular por essa via não induz resposta inflamatória.
Difere da necrose, que é caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão enzimática das células, extravasamento dos conteúdos celulares e, frequentemente, uma reação no hospedeiro. 
A apoptose algumas vezes, induzida por alguns estímulos patológicos progride a necrose. 
Causas da Apoptose
Ocorre normalmente em muitas situações e funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. 
É um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula célula eliminada. 
Em situações fisiológicas a morte por apoptose é um fenômeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares situações fisiológicas
Destruição programada de células durante a embriogênese.
Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio célula endometrial (ciclo menstrual) e regressão da mama após o desmame.
Perda celular em populações celulares proliferativas, para manutenção do número constante. 
Morte de células que já tenham cumprido seu papel neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune são privadas do fator de crescimento.
Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos impede reação contra os tecidos da própria pessoa.
Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos defesa contra viroses e tumores.
Em condições patológicas a apoptose elimina células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínimo a lesão tecidual .
Lesão de DNA radiação, drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a hipóxia lesão o DNA diretamente ou pela formação de radicais livres mecanismo de reparo não consegue suprir a lesão indução da apoptose por mecanismos intrínsecos 	
Estímulos nocivos causam apoptose se a lesão é leve, mas doses maiores de estímulo causam necrose.
Agentes quimioterápicos causam apoptose em células cancerosas. 
Evita que a célula se multiplique com mutações do DNA lesado. 
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas essas proteínas podem surgir por mutaçõesde genes ou devido a fatores intrínsecos acúmulo dessas proteínas levam ao estresse do RE morte por apoptose. 
Lesão celular em certas infecções infecções virais a morte apoptótica pode ser induzida pelo vírus ou pela resposta imune do hospedeiro. 
Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto pâncreas, parótica e rim. 
Morfologia
Os núcleos das células apoptóticas exibem vários estágios de condensação e agregação da cromatina e finalmente cariorrex. 
Fragmentação do DNA em peças de tamanho dos nucleossomos.
Rapidamente as células retraem brotos citoplasmáticos se fragmentam em corpos apoptóticos vesículas envoltas por membrana contento citosol e organelas. 
Fragmentos rapidamente expulsos e fagocitados não induzem resposta inflamatória.
Mecanismos de Apoptose
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases essa ativação depende de um equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares pró e anti-apoptóticas.
Vias para ativação via mitocondrial e via receptor de morte. 
Via Mitocondrial (intrínseca)
As mitocôndrias têm diversas enzimas que são capazes de desencadear a apoptose citocromo e outras proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose. 
A escolha da vida e morte celular é determinada pela permeabilidade mitocondrial controlada por uma família de 20 proteínas protótipo: Bcl-2.
Célula privada de fatores de crescimento e outros sinais / lesão do DNA / Proteínas dobradas de maneira incorreta sensores membros da família da Bcl-2 são ativados BH3 ativação de dois membros do grupo pró-apoptótico das famílias chamadas de Bax e Bak se dimerizam e se inserem dentro da membrana mitocondrial formação de canais que dão passagem para o meio externo do citocromo e outras proteínas mitocondriais. 
Os sensores também inibem a ação de enzimas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-x¹.
Citocromo c com outros cofatores ativam as capazes 9.
Outras proteínas que extravasam da mitocôndria bloqueiam as atividades das enzimas antagonistas às capazes.
Resultado ativação da cascata das capazes fragmentação nuclear morte celular. 
De modo contrário célula recebe sinais de crescimento normais ativação das enzimas antiapoptóticas da família Bcl-2 Bcl-2 e Bcl-x¹ antagonistas da Bax e Bak impedem o extravasamento do citocromo e das proteínas pró-apoptóticas. 
Via mitocondrial parece ser a via responsável pela maioria das situações de apoptose. 
Via Receptor de Morte da Apoptose (extrínseca)
Células que possuem receptores de superfície que disparam a apoptose.
Receptores membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) possui o domínio de morte que interagem com outras proteínas envolvidas na morte.
Receptores de morte prototípicos TFN I e Faz (CD95).
Ligante Faz (Faz-L) – proteína de membrana expressa principalmente em linfócitos T ativados Faz são ligadas em reação cruzada pelo Faz-L e proteínas de ligação adaptadoras da via domínio de morte ativam a caspases 8 pode clivar e ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2 adentra a via mitocondrial. 
Proteínas celulares FLIP bloqueia a cascata de ativação das caspases.
A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T.
Ativação e Função das Caspases
Vias mitocondrial e receptor de morte ativação das caspases desencadeantes caspases 9 e 8.
Formas ativas das caspases são produzidas e clivam outra série de caspases caspases executoras que clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases degrada as nucleoproteínas e o DNA. 
Degradam também componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto fragmentação da célula. 
Remoção das Células Apoptóticas 
As células apoptóticas atraem fagócitos através de sinais que se encontram no folheto interno da membrana, mas que quando a célula entra em apoptose esses fosfolipídios movem-se para o folheto externo onde são reconhecidos pelos macrófagos e fagocitados. 
Ocorre também a secreção de fatores solúveis que atraem os macrófagos o que facilita a remoção imediata, antes que a membrana seja lesionada e seu material extravasado, culminando em uma resposta inflamatória. 
Alguns corpos apópticos possuem glicoproteínas adesivas reconhecidas pelos fagócitos. 
Macrófagos podem produzir proteínas que se ligam a célula em apoptose e direcionam a morte celular por engolfamento. 
As células mortas desaparecem sem deixar traços de inflamação. 
Obs.: Apoptose e necrose podem coexistir e ser relacionadas mecanicamente lesão de DNA ativa a poli-ADP polimerase (ribose), que depleta os suprimentos celulares do dinucleotídeos adenina nicotinamida, levando à queda dos níveis de ATP e, por fim, à necrose.
Mesmo na isquemia, foi sugerido que a morte celular pode ser parcialmente atribuída à apoptose, sendo a necrose o tipo dominante de morte celular tardia, com a piora da isquemia. 
Exemplos de Apoptose
Privação dos fatores de crescimento 
Células sensíveis a hormônio privadas de um hormônio os linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas, e os neurônios privados de fator de crescimento nervoso morrem por apoptose. 
Nessas situações a apoptose é iniciada por via mitocondrial Ativa membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 diminuição de Bcl-2 e Bcl-x¹.
Lesão de DNA
Exposição das células à radiação ou a agentes quimioterápicos induz a lesão do DNA lesão muito grave morte por apoptose. 
DNA lesado proteína p53 se acumula nas células ela interrompe o ciclo celular na fase G1 para conceder tempo para o reparo do DNA, antes de sua replicação.
Se o dano for grande p53 desencadeia a apoptose estimulação dos sensores que, por fim, ativam a Bax e Bak e por aumento da síntese de membros pró-apópticos da família Bcl-2.
P53 está mutada ou ausente células com o DNA lesado sobrevivem. 
Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas
Estresse do RE
Síntese normal de proteínas chaperonas controlam o dobramento de proteínas.
Proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas podem se acumular no RE devido a mutações herdadas ou perturbações ambientais indução de uma resposta celular protetora resposta de proteína não dobrada ativa as vias de sinalização aumentam a produção de chaperonas retardam a translação da proteína mal dobrada reduzindo seus níveis. 
Quando o acúmulo de proteína ultrapassa essas adaptações estresse dp RE ativação das caspases apoptose.
Acúmulo de proteínas dobradas anormalmente causadas por mutações, envelhecimento ou fatores ambientais podem causar doenças por redução da disponibilidade da proteína normal ou por induzir a lesão celular. 
Características de doenças neurodegenerativas.
A privação de glicose e oxigênio e o estresse resultam também em proteínas mal dobradas que resultam em lesão e morte celular.
Apoptose de Linfócitos Autorreativos
Linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios, ao encontrarem estes, fazem a célula morrer. 
A via mitocondrial e a via receptor de morte têm sido implicadas nesse processo. 
A deficiência de apoptose dos linfócitos autorreativos causam doenças autoimunes. 
Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico
LTCs reconhecem antígenos em células infectadas e células tumorais. 
Grânulos do LTC contendo proteases (granzimas) penetram nas células-alvo clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando uma série de capazes celulares.
LTC elimina as células-alvo induzindo diretamente a fase efetora da apoptose sem participação da via mitocondrial ou da via receptor de morte.
LTC também expressam Faz-L em sua superfície e pode eliminas a célula pela ligação com os receptores Fas.
AUTOFAGIA
Digestão lisossômica dos próprios componentes da célula. 
Mecanismo de sobrevivência, em períodos de privação de nutriente, onde a célula privada sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo e recicla conteúdos ingeridos para fornecer nutrientes e energia. 
Parte das organelas e do citosol são sequestrados do citoplasma em um vacúolo autofágico formado apartir de regiões livres de ribossomos do RE o vacúolo se funde com lisossomos autofagolisossoma digere os componentes celulares através de enzimas lisossômicas.
A autofagia é iniciada por várias proteínas que percebem a privação de nutrientes e estimulam a formação do vacúolo autofágico. 
Se a privação continuar por muito tempo célula se canibaliza pode sinalizar morte celular. 
Autofagia está envolvida também no processo de remoção de proteínas anormalmente dobradas neurônios e hepatócitos autofagia defeituosa morde de neurônios induzida pelo acúmulo dessas proteínas. 
A ativação farmacológica da autofagia limita a formação desse tipo de proteína nos hepatócitos previne a fibrose hepática. 
ACÚMULOS INTRACELULARES
As células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias que podem ser inofensivas ou associadas com vários graus de lesão. 
As substâncias podem estar localizadas no citoplasma no interior de organelas ou no núcleo ; e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em qualquer outro lugar. 
Quatro vias principais de acumulação
Remoção inadequadas de uma substância normal, secundária a defeitos no mecanismo de empacotamento e transporte, como na degradação gordurosa do fígado. 
Acúmulo de uma substância endógena anormal resultante de defeitos no mecanismo de empacotamento e transporte, como na degeneração gordurosa do fígado. 
Deficiência em degradas um metabólico devido a defeito herdado em uma enzima. Os distúrbios resultantes são chamados de doenças de armazenamento.
Depósito e acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substância nem a habilidade de transportá-la para outros locais. Os acúmulos de partículas de carbono e sílica são exemples desse tipo de alteração. 
Degeneração Gordurosa
Qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células do parênquima. 
É observada no fígado principal órgão envolvido no metabolismo da gordura também no coração musculo esquelético, no rim e em outros órgãos. 
Esteatose pode ser causada por toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade e anóxia. 
Abuso de álcool e o diabetes associado à obesidade são as causas mais comuns da degeneração gordurosa.
Colesterol e Ésteres de colesterol
O metabolismo celular do colesterol é estreitamente regulado para assegurar a síntese normal de membrana celulares sem acúmulo intracelular.
Células fagocíticas podem tornar-se sobrecarregadas com lipídeos em vários processos patológicos diferentes aterosclerose.
Proteínas
Os acúmulos de proteínas são menos comuns que o acúmulo de lipídeos. 
Podem ocorrer porque os excessos são apresentados às células ou porque as células sintetizam quantidades excessivas.
Distúrbios com extravasamento de proteína através do filtro gromerular ocorre uma alta reabsorção de proteínas pelo rim as vesículas com essas proteínas se acumulam 00> aparência histológica de hialinas róseas. 
O processo é reversível se a proteína diminuir, se excesso será metabolizado. 
Glicogênio
Depósitos intracelulares de glicogênio estão relacionados com anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio. 
Ex diabete melito glicogênio se acumulo no epitélio dos túbulos renais.
O glicogênio também se acumula dentro de células em distúrbios genéticos doenças de armazenamento de glicogênio ou glicogenoses. 
Pigmentos 
São substâncias coloridas exógenas, se originados fora do corpo, como o carbono, ou endógenas sintetizadas dentro do próprio corpo, como lipofuscina, melanina e certos derivados da hemoglobulina.
O pigmento exógeno mais comum é o carbono poluente do ar quando inalado é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportados através dos canais linfáticos para os linfonodos agregados desse pigmento escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar. 
A lipofuscina ou “pigmento do desgaste” material intracelular granular, castanho-claro se acumula em vários tecidos consequência do envelhecimento celular ou da atrofia 
Não é nociva à célula, mas é importante como marcados de lesão celular antiga por radial livre.
O pigmento marrom confere ao tecido uma aparência que é chamada de atrofia parda. 
A melanina é um pigmento endógeno, preto-acastanhado produzido pelos melanócitos atua como protetor contra a radiação ultravioleta prejudicial. 
Queratinócitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento. 
A hemossiderina é um pigmento agranular derivado da hemoglobina amarelo a castanho-dourado se acumula nos tecidos onde há excesso de ferro, local ou sistêmico, 
Normalmente o herro é armazenado com a proteína apoferritina.
O acúmulo de hemossiderina geralmente é patológico, mas pequenas quantidades desse pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea e do fígado, onde eritrócitos velhos são degradados. 
O depósito excessivo de hemossiderina hemossiderose.
Acúmulos mais extensos homocromatose hereditária. 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
Processo comum em uma ampla variedade de doenças implica o deposito anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros minerais.
Quando ocorre depósito em tecidos mortos ou que estão morrendo calcificação distrófica que ocorre na ausência de perturbações metabólicas do cálcio. 
Depósito de sais de cálcio em tecidos normais calcificação metastática e quase sempre reflete algum distúrbio no metabolismo do cálcio (hipercalcemia).
Calcificação Distrófica
Encontrada em áreas de necrose de qualquer tipo.
Inevitável nos ateromas da aterosclerose avançada, associada a lesão da túnica íntima da aorta e das grandes artérias caracterizada pelo acúmulo de lipídeos. 
Pode ser a cauda de disfunção em órgãos. 
Na patogenia da calcificação distrófica o produto final é a formação de fosfato de cálcio cristalino envolve a iniciação e propagação, ambos podendo ser intra ou extracelulares. 
Calcificação Metastática
Pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia.
Quatro principais causas
Destruição óssea devida aos efeitos de turnover ósseo acelerado, imobilização ou tumores.
Aumento da secreção de paratormônio. 
Distúrbios relacionados à vitamina D e sarcoidose. 
Insuficiência renal hiperparatireoidismo secundário. 
ENVELHECIMENTO CELULAR
Os indivíduos envelhecem porque as células envelhecem. 
O envelhecimento celular é o resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional das células. 
Mecanismos responsáveis 
Lesão do DNA lesões metabólicas se acumulam com o tempo resulta em lesão do DNA nuclear e mitocondrial a maioria dessas lesões são reparadas , mas algumas persistem e se acumulam quando as células envelhecem. 
Tem sido postulado o papel, na lesão do DNA, dos radicais livres que levam ao envelhecimento, mas permanece controverso. 
Diminuição da replicação celular após um número fixo de divisões, as células estacionam em um estado terminal de não divisão, conhecido como senescência replicativa, que está relacionada ao envelhecimento.
O mecanismo de senescência replicativa envolve o encurtamento progressivo dos telômeros (sequência repetidas curtas do DNA presentes nas extremidades lineares dos cromossomos), que resulta finalmente em parada do ciclo célula quando células somáticas replicam uma pequena parte do telômero não é duplicada, tornando os telômeros progressivamente mais curtos as extremidades dos cromossomos não podem mais ser protegidas parada do ciclo celular. 
Em células cancerosas imortais, a telomerase é reativada e o comprimento do telômero é estabilizado. 
Deficiência da homeostasia proteica com o tempo as células tornam-se incapazes de manter uma homeostasia proteica normal resulta do aumento do turnover e da diminuição da síntese causada pela redução de translação das proteínas e da atividade defeituosa das chaperonas, dos proteossomos (destroem enzimas mal dobradas) e das enzimas de reparo. pode exercer efeitos sobre a sobrevivência, a replicação e as funçõescelulares também pode causar o acúmulo de proteínas anormalmente dobradas pode iniciar a via da apoptose. 
Certos estresses ambientais, como a restrição calórica, alteram as vias de sinalização que influenciam o envelhecimento.