Lesão Celular - Super Material SanarFlix

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SUMÁRIO
1. Introdução .................................................................................................3
2. Resposta Celular ao Estresse a aos Estímulos Nocivos .........5
3. Mecanismos de Lesão Celular ..........................................................8
4. Acúmulos Intracelulares ...................................................................17
Referências Bibliográficas ...................................................................26
3MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
1. INTRODUÇÃO
Lesões e doenças são provocadas 
por agressões muito diversas e re-
sultam quase sempre da interação 
do agente agressor com os mecanis-
mos de defesa do organismo. A lesão 
celular ocorre quando as células são 
estressadas tão excessivamente que 
não são mais capazes de se adaptar, 
podendo ser reversível até um certo 
ponto, mas se o estímulo persistir ou 
for intenso o suficiente desde o início, 
a célula sofre lesão irreversível. 
As causas de lesões e doenças são 
divididas inicialmente em dois gran-
des grupos: exógenas e endógenas, 
porém nem todas as causas são co-
nhecidas e, nesses casos, recebem a 
denominação de causa criptogenéti-
ca, idiopática ou essencial.
As causas exógenas são represen-
tadas por agentes físicos como for-
ça mecânica, radiação, variação de 
temperatura e alteração da pressão 
atmosférica; agentes químicos como 
os agrotóxicos, poluentes ambien-
tais, medicamentos e drogas ilícitas; 
agentes biológicos como vírus, bac-
térias, protozoários, etc; e pelos dis-
túrbios da nutrição que envolvem 
tanto a deficiência como o excesso 
de nutrientes. Já as causas endóge-
nas estão relacionadas com a heran-
ça genética, o sistema imunológico e 
os fatores emocionais, estes influen-
ciados também pelo ambiente social.
As agressões atuam por mecanismos 
muito diversos, sendo os mais conhe-
cidos e importantes: redução na dis-
ponibilidade de O2 às células; radi-
cais livres; anormalidades em ácidos 
nucleicos e proteínas; resposta imuni-
tária; distúrbios metabólicos. 
4MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Temperatura Força mecânica Radiação Pressão atmosférica
Poluentes 
ambientais Medicamentos Drogas ilícitas
Vírus Bactérias Protozoários
Herança genéticas Sistema 
imunológico
Fatores emocionais
Agente físicos Agentes químicos
Exógenas
Agentes biológicos Distúrbios 
da Nutrição
Endógenas Idiopáticas
CAUSAS DE 
LESÃO 
CELULAR
5MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
2. RESPOSTA CELULAR 
AO ESTRESSE A AOS 
ESTÍMULOS NOCIVOS
A célula normal está limitada, em 
suas funções, a uma faixa de variação 
bastante estreita devido à sua estru-
tura, por restrições pelas células vizi-
nhas e pela disponibilidade de subs-
tratos metabólicos. No entanto, ela é 
capaz de suprir as demandas fisioló-
gicas, mantendo um estado de equi-
líbrio chamado homeostase. Quan-
do ocorrem alterações fisiológicas 
no organismo, ou até mesmo alguns 
estímulos patológicos, as células são 
capazes de passar por adaptações 
estruturais e funcionais reversíveis, 
durante as quais um novo estado de 
equilíbrio é alcançado, permitindo sua 
sobrevivência e manutenção da ativi-
dade funcional. Quando o estímulo é 
eliminado, a célula pode retornar ao 
seu estado original sem ter sofrido 
qualquer consequência danosa.
No entanto, se os limites das respos-
tas adaptativas forem excedidos ou 
se as células forem expostas a agen-
tes ou estímulos nocivos, privadas 
de nutrientes essenciais, ou ficarem 
comprometidas por mutações que 
afetem constituintes celulares essen-
ciais, ocorre uma sequência de even-
tos denominada lesão celular.
A lesão celular pode ser reversível 
até certo ponto, mas se o estímulo 
persistir ou for intenso o suficiente 
desde o início, a célula sofre lesão ir-
reversível, levando-a a morte celular, 
que é o resultado final da lesão celular 
progressiva, sendo um dos principais 
eventos na evolução de uma doença 
em qualquer tecido ou órgão. Porém, 
ela constitui também um processo 
normal e essencial na embriogênese, 
no desenvolvimento dos órgãos e na 
manutenção da homeostase. 
Nos estágios iniciais ou nas formas 
leves de lesão, as alterações morfo-
lógicas e funcionais são reversíveis, 
se o estímulo nocivo for removido. Os 
principais marcos da lesão reversível 
são a redução da fosforilação oxida-
tiva, com consequente depleção do 
armazenamento de ATP e tumefa-
ção celular causada por alterações 
da concentração de íons e influxo de 
água. Além disso, várias organelas 
intracelulares, tais como as mitocôn-
drias e o citoesqueleto, podem apre-
sentar alterações.
Com a persistência do dano, a lesão 
torna-se irreversível e, com o tempo, a 
célula não pode se recuperar e morre. 
Existem dois tipos de morte celular, 
a necrose e a apoptose, que diferem 
em sua morfologia, mecanismos e 
funções na homeostase e na doença. 
Quando a lesão das membranas é 
grave, as enzimas lisossômicas en-
tram no citoplasma e digerem a 
6MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
célula, dando origem a um conjunto 
de alterações morfológicas descri-
tas como necrose. A necrose é con-
siderada uma forma desregulada de 
morte celular resultante de danos às 
membranas celulares e perda da ho-
meostase dos íons. Conteúdos celu-
lares também são perdidos, através 
da membrana plasmática lesada, 
para o espaço extracelular, onde cau-
sam inflamação. 
Já a apoptose é uma forma de mor-
te celular caracterizada pela dissolu-
ção nuclear, fragmentação da célula 
sem perda completa da integridade 
da membrana, e rápida remoção dos 
restos celulares. Como o conteúdo 
celular não é perdido, ao contrário da 
necrose, não existe reação inflamató-
ria. Em termos de mecanismo, a apop-
tose é conhecida por ser um processo 
altamente regulado, dirigido por uma 
série de vias genéticas. É, por isso, às 
vezes, também chamada de “morte 
celular programada”.
SE LIGA! Enquanto a necrose é sempre 
um processo patológico, a apoptose au-
xilia muitos processos fisiológicos e não 
é, necessariamente, associada à lesão 
celular.
7MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
MAPA MENTAL: RESPOSTA CELULAR AO ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS
Intensa, progressiva
Incapacidade 
de se adaptar
Estímulo lesivoEstresse
Lesão Irreversível
Necrose
• Forma desregulada
• Perda de conteúdo celular 
para o espaço extracelular
• Presença de inflamação
Morte celular
Apoptose
• Dissolução nuclear
• Fragmentação da célula sem 
perda completa da integridade 
da MP
• Rápida remoção dos 
restos celulares
• Não existe reação inflamatória
Lesão celularAdaptação
Célula Normal
(homeostase)
Lesão 
Reversível
• Redução da fosforilação 
oxidativa
• Depleção do 
armazenamento de ATP
• Tumefação celular
• Alterações estruturais em 
organelas citoplasmáticas
Leve, 
transitória
8MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
3. MECANISMOS DE 
LESÃO CELULAR
Os mecanismos de lesão celular são 
complexos, porém, alguns princípios 
estão presentes na maioria das for-
mas de lesão celular. São eles:
• A resposta celular ao estímu-
lo nocivo depende do tipo de 
agressão, sua duração e sua in-
tensidade. Pequenas doses de 
uma substância química tóxica 
ou breves períodos de isquemia 
induzem lesão celular reversível, 
enquanto altas doses do mesmo 
tóxico ou uma isquemia mais pro-
longada resultam em morte celu-
lar instantânea ou em lesão celular 
irreversível arrastada, evoluindo, 
com o tempo, para a morte celular.
• As consequências da lesão celu-
lar dependem do tipo, estado e 
adaptabilidade da célula agredi-
da: O estado nutricional e hormonal 
celular e suas necessidades me-
tabólicas são importantes na sua 
resposta à agressão. A exposição 
de dois indivíduos a concentrações 
idênticas de uma substância tóxica 
pode ser inofensiva em um e pro-
duzir morte celular no outro. Isto 
pode ser devido aos polimorfis-
mos em genes que codificam en-
zimas hepáticas que metabolizam 
as substâncias. 
• A lesão celular é resultante de 
diferentes mecanismos bioquí-
micos que agem em vários com-
ponentes celulares essenciais. 
Os componentes celulares que 
mais frequentementesão lesados 
por estímulos nocivos incluem as 
mitocôndrias, as membranas ce-
lulares, a maquinaria de síntese e 
empacotamento de proteínas e o 
DNA. Qualquer estímulo agressivo 
pode, simultaneamente, acionar 
múltiplos mecanismos interconec-
tados que lesam as células. 
Abaixo, serão descritos os mecanis-
mos bioquímicos que podem ser ati-
vados por diferentes estímulos agres-
sivos e que contribuem para a lesão 
celular e a necrose.
Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a cau-
sa fundamental da morte celular por 
necrose, e tem origem principalmente 
na redução do fornecimento de oxi-
gênio e nutrientes (isquemia), danos 
mitocondriais e a ação de algumas 
substâncias tóxicas.
Esta molécula é requerida para todos 
os processos sintéticos e degradati-
vos dentro da célula, os quais incluem 
o transporte na membrana, síntese de 
9MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
proteína, lipogênese e reações fosfo-
lipídicas. A depleção de 5% a 10% 
dos níveis normais de ATP produz 
extensos efeitos em muitos sistemas 
celulares críticos (Fig. 1):
A atividade da bomba de sódio-potás-
sio-ATPase é reduzida, levando à en-
trada e acúmulo de sódio dentro das 
células e difusão do potássio para fora. 
O ganho final de soluto é acompanha-
do por um ganho isosmótico de água, 
causando tumefação celular e dilata-
ção do retículo endoplasmático (RE).
• O metabolismo energético celular 
é alterado devido ao aumento da 
taxa de glicólise anaeróbica, com 
o propósito de manter as fontes 
de energia da célula gerando ATP 
através do metabolismo da glicose 
derivada do glicogênio. Em con-
sequência, as reservas de glico-
gênio são rapidamente exauridas. 
A glicólise anaeróbica resulta em 
acúmulo de ácido lático e fosfatos 
inorgânicos, diminuindo o pH in-
tracelular, afetando a atividade de 
muitas enzimas celulares.
• A falência da bomba de Ca2+ leva 
ao influxo de Ca2+, com efeitos 
danosos em vários componentes 
celulares.
• A depleção prolongada ou cres-
cente de ATP causa o rompimen-
to estrutural do aparelho de sín-
tese proteica, manifestado como 
desprendimento dos ribossomos 
do retículo endoplasmático rugoso 
e dissociação dos polissomos, com 
a consequente redução da síntese 
proteica.
• Nas células privadas de oxigênio 
ou glicose, as proteínas se tornam 
anormalmente dobradas e o acú-
mulo dessas proteínas no RE pode 
culminar em lesão e morte celular. 
• Finalmente, há dano irreversível 
às mitocôndrias e às membra-
nas lisossômicas, e a célula sofre 
necrose.
10MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Figura 1. Consequências funcionais e morfológicas da diminuição intracelular de ATP durante a lesão celular. Fonte: 
Robbins, 2016.
Isquemia
Mitocôndria
↓ Fosforilação oxidativa
↓ ATP
↓ Bomba de Na+
↑ Influxo de Ca2+, 
H2O e Na+
↑ Efluxo de K+
Tumefação do RE
Tumefação celular
Perda de 
microvilosidades
Bolhas
↑ Glicólise anaeróbica
↓ Glicogênio ↑ Ácido 
lático 
↓ pH
Condensação da 
cromatina 
nuclear
↓ Síntese de 
proteínas
Destacamento 
de ribossomos
Danos Mitocondriais
As mitocôndrias são elementos crí-
ticos na lesão e na morte celular em 
todas as suas formas, uma vez que 
fornecem a energia que sustenta a 
vida através da produção de ATP. A 
mitocôndria pode ser danificada por 
aumentos de Ca2+ citosólico, espé-
cies reativas de oxigênio, privação 
de oxigênio, e assim elas são sen-
síveis a praticamente todos os tipos 
de estímulos nocivos, incluindo hi-
póxia e agentes tóxicos. Além disso, 
mutações de genes mitocondriais 
são a causa de algumas doenças 
hereditárias.
Há três principais consequências dos 
danos mitocondriais (Fig. 2):
11MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
• O dano mitocondrial frequente-
mente resulta na formação de 
um canal de alta condutância na 
membrana mitocondrial, chamado 
de poro de transição de permea-
bilidade mitocondrial. A abertura 
desse canal de condutância leva à 
perda do potencial de membrana 
mitocondrial, resultando em falha 
na fosforilação oxidativa e na de-
pleção progressiva do ATP, culmi-
nando na necrose da célula. 
• A fosforilação oxidativa anormal 
também conduz à formação de 
espécies reativas de oxigênio, as 
quais têm muitos efeitos deletérios.
• As mitocôndrias abrigam entre 
suas membranas interna e externa 
várias proteínas capazes de ativar 
as vias apoptóticas, incluindo o ci-
tocromo C e proteínas que ativam 
indiretamente enzimas indutoras 
da apoptose, chamadas caspases. 
O aumento da permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa 
pode resultar na liberação dessas 
proteínas para o citosol e em mor-
te por apoptose.
↓ Fornecimento de 
O2
Tóxicos 
Radiação
↓ Sinais de 
sobrevivência
Danos a proteínas e 
DNA
Dano ou disfunção 
mitocondrial
NECROSE APOPTOSE
Múltiplas anormalidades celulares
Liberação de 
proteínas 
mitocondriais
↓ Geração de 
ATP
↑ Produção 
de ERO
↑ Proteínas pró-apoptóticas
↓ Proteínas antiapoptóticas
Figura 2. O papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: Robbins, 2016.
12MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
• O acúmulo de Ca2+ nas mitocôn-
drias leva à abertura dos poros de 
transição de permeabilidade mito-
condrial e à falência na geração de 
ATP.
• O aumento do cálcio citosólico ati-
va diversas enzimas, como as fos-
folipases, proteases, ATPases e as 
endonucleases, que causam efei-
tos potencialmente deletérios so-
bre a célula.
• O aumento dos níveis de Ca2+ in-
tracelular resultam, também, na in-
dução da apoptose, pela ativação 
direta das caspases e pelo aumen-
to da permeabilidade mitocondrial.
Influxo e Perda da Homeostase do 
Cálcio
Os íons cálcio são importantes me-
diadores de lesão celular. A diminui-
ção do cálcio protege as células de le-
sões induzidas por uma variedade de 
estímulos nocivos. A isquemia e cer-
tas substâncias tóxicas causam um 
aumento da concentração do cálcio 
citosólico, inicialmente pela liberação 
do Ca2+ dos estoques intracelulares 
e, posteriormente, pelo aumento do 
influxo através da membrana plas-
mática (Fig. 3). O aumento do Ca2+ 
intracelular causa lesão celular por 
vários mecanismos:
Agente lesivo
Ca2+ 
extracelular
Ca2+
Mitocôndria RE liso
Ca2+ Ca2+ Ca
2+
Ca2+
Ativação de Enzimas 
Celulares
Aumento de Ca2+ citosólico
Fosfolipases Protease Endo-
nuclease
ATPase
↓ Fosfoli-
pídios
Destruição de 
proteínas da 
membrana e do 
citoesqueleto
↑ Permeabilidade 
mitocondrial
↓ ATPDANO NUCLEAR
DANO À 
MEMBRANA
Figura 3. O papel do aumento do cálcio 
citosólico na lesão celular. Fonte: Rob-
bins, 2016.
13MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
macrófagos, durante a reação inflama-
tória, auxiliando na destruição de mi-
crorganismos, remoção de células mor-
tas e outras substâncias indesejáveis.
Os efeitos das ERO e de outros radi-
cais livres são bastante amplos, po-
rém três reações são particularmente 
relevantes na lesão celular:
• Peroxidação lipídica nas membra-
nas: Na presença de O2, os radi-
cais livres causam peroxidação dos 
lipídios, gerando peróxidos instá-
veis e reativos que podem causar 
lesões extensas das membranas.
• Modificação oxidativa de proteínas: 
Os radicais livres promovem a oxi-
dação das cadeias laterais de ami-
noácidos, formação de ligações co-
valentes proteína-proteína cruzadas 
e oxidação da estrutura da proteína. 
A modificação oxidativa de prote-
ínas pode danificar os sítios ativos 
das enzimas, romper a conformação 
de proteínas estruturais e intensifi-
car a degradação, pelos proteosso-
mas, de proteínas não dobradas ou 
mal dobradas, provocando uma de-
vastação por toda a célula.
• Lesões no DNA: Os radicais livres 
são capazes de causar quebra das 
cadeias simples e duplas do DNA, 
ligações cruzadas das cadeias do 
DNA e a formação de complexos 
de adição. O dano oxidativo do 
DNA tem sido relacionado ao en-
velhecimento celular e à transfor-
mação neoplásica das células.
Acúmulo de Radicais Livres 
Derivados de Oxigênio (Estresse 
Oxidativo)
A lesão celular induzida por radicais 
livres, particularmente as espécies 
reativas de oxigênio, é um importante 
mecanismo de dano celularem mui-
tas condições patológicas, como a le-
são química e por radiação, lesão de 
isquemia-reperfusão, envelhecimen-
to celular e morte de micro-organis-
mos pelos fagócitos. 
As espécies reativas de oxigênio 
(ERO) são um tipo de radical livre deri-
vado do oxigênio, cujo papel na lesão 
celular está bem estabelecido. Nor-
malmente, ERO são produzidas nas 
células durante a respiração mitocon-
drial e geração de energia, mas são 
degradadas e removidas pelos siste-
mas de defesa celulares. Portanto, as 
células são capazes de manter um es-
tado estável no qual os radicais livres 
estão presentes transitoriamente, em 
baixas concentrações, mas sem cau-
sar danos. O aumento da produção ou 
a diminuição da eliminação das ERO 
provoca um excesso desses radicais 
livres, ocasionando o estresse oxi-
dativo, responsável por uma grande 
variedade de processos patológicos, 
incluindo lesão celular, câncer, enve-
lhecimento e algumas doenças dege-
nerativas, como doença de Alzheimer. 
As ERO são produzidas também em 
grandes quantidades por leucócitos 
ativados, particularmente neutrófilos e 
14MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
SE LIGA! O conceito tradicional sobre 
radicais livres era de que eles causam 
lesão e morte celular por necrose e, de 
fato, a produção de ERO é um frequen-
te prelúdio à necrose. No entanto, está 
claro hoje que os radicais livres também 
podem desencadear a apoptose.
Defeitos na Permeabilidade da 
Membrana
A perda precoce da permeabilidade 
seletiva da membrana, evoluindo no 
final para um dano evidente da mem-
brana, é uma característica constante 
na maioria das formas de lesão celu-
lar, exceto na apoptose. 
Mecanismos de Lesão da 
Membrana:
Nas células isquêmicas, os defeitos de 
membrana são o resultado da depleção 
de ATP e da ativação de fosfolipases 
mediada pelo cálcio. A membrana plas-
mática pode também ser danificada 
diretamente por várias toxinas micro-
bianas, proteínas virais, componentes 
líticos do complemento e numerosos 
agentes químicos e físicos. Vários me-
canismos bioquímicos contribuem para 
os danos à membrana (Fig. 4):
• Espécies reativas de oxigênio: Os 
radicais livres do oxigênio causam 
lesão às membranas celulares 
através da peroxidação lipídica.
• Diminuição da síntese de fosfo-
lipídios: Nas células, a produção 
de fosfolipídios está reduzida em 
consequência de uma função mi-
tocondrial defeituosa ou pela hipó-
xia, ambas diminuindo a produção 
de ATP e afetando as vias biossin-
téticas dependentes de energia. A 
redução de síntese de fosfolipídios 
afeta todas as membranas celula-
res, incluindo as próprias membra-
nas mitocondriais.
• Aumento na quebra dos fosfolipí-
dios: Lesões celulares graves estão 
associadas ao aumento da degra-
dação de fosfolipídios da mem-
brana, provavelmente devido à 
ativação de fosfolipases cálcio-de-
pendentes pelos níveis elevados 
de Ca2+ citosólico e mitocondrial. 
A quebra dos fosfolipídios leva ao 
acúmulo de produtos de degrada-
ção dos lipídios, que incluem áci-
dos graxos livres não esterificados, 
acilcarnitina e lisofosfolipídios, que 
têm um efeito detergente sobre as 
membranas. Eles também se inse-
rem na bicamada lipídica da mem-
brana ou substituem os fosfolipídios 
da membrana, potencialmente cau-
sando modificações na permeabili-
dade e alterações eletrofisiológicas.
• Anormalidades citoesqueléticas: 
Os filamentos do citoesqueleto 
funcionam como âncoras que co-
nectam a membrana plasmática 
ao interior da célula. A ativação de 
proteases pelo aumento do cálcio 
citosólico causa dano aos elemen-
tos do citoesqueleto. 
15MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Consequências do Dano à 
Membrana:
Os locais mais importantes de danos 
à membrana durante a lesão celular 
são as membranas mitocondriais, a 
membrana plasmática e as membra-
nas dos lisossomos.
• Dano à membrana mitocondrial: 
resulta na abertura dos poros de 
transição de permeabilidade mito-
condrial, levando à diminuição de 
ATP e liberação de proteínas que 
induzem a morte por apoptose.
• Dano à membrana plasmática: 
leva à perda do equilíbrio osmóti-
co e influxo de líquidos e íons, bem 
como à perda do conteúdo celular. 
As células podem, também, perder 
metabólitos que são vitais para a 
reconstituição do ATP, com subse-
quente esgotamento dos estoques 
de energia.
• Lesão às membranas dos lisosso-
mos: resulta em liberação de suas 
enzimas para o citoplasma e ativa-
ção das hidrolases ácidas no pH 
ácido do interior da célula lesiona-
da. Os lisossomos contêm RNa-
ses, DNases, proteases, fosfatases 
e glicosidases. A ativação dessas 
enzimas promove a digestão enzi-
mática das proteínas, RNA, DNA 
e glicogênio, e a célula morre por 
necrose.
Espécies 
reativas de 
oxigênio
Peroxidação 
lipídica
↑ Ca2+ citosólico
Ativação de 
protease
Ativação de 
fosfolipase
↑ Degradação 
de fosfolipídios
↓Reacilação/
síntese de 
fosfolipídios
Perda de 
fosfolipídios
Produtos da 
quebra de 
lipídios
Danos ao 
citoesqueleto
↓O2
DANO À MEMBRANA
Figura 4. Mecanismos de dano à 
membrana na lesão celular. Fonte: 
Robbins, 2016.
16MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
as fitas; 5) pareamento errado duran-
te a replicação. Tais modificações são 
reconhecidas por proteínas especiali-
zadas, que geram uma resposta que 
leva ao reparo da lesão. Porém, se o 
dano é muito grave para ser corrigido, 
a célula inicia um programa de suicí-
dio que resulta em morte por apopto-
se. Uma reação semelhante é iniciada 
por proteínas incorretamente dobra-
das, as quais podem ser resultados de 
mutações hereditárias ou por causas 
adquiridas, como os radicais livres. 
Danos ao DNA e às Proteínas
O DNA celular está constantemente 
sujeito a modificações na sua estru-
tura, causadas por diferentes agres-
sões, como radiações ionizantes e não 
ionizantes, radicais livres e substân-
cias alquilantes, além de pareamento 
errado de bases nucleotídicas duran-
te sua replicação. Muitas são as for-
mas de lesão no DNA: 1) alterações 
nas bases nitrogenadas; 2) mudança 
de nucleotídeos; 3) formação de dí-
meros; 4) quebra em uma ou ambas 
MAPA MENTAL: MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
Mecanismos 
de Lesão 
Celular
Danos mitocondriais
Estresse oxidativo
Depleção de ATP
Influxo e perda da 
homeostase do cálcio
Defeitos na permeabilidade 
da membrana
Danos ao DNA 
e às proteínas
17MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
4. ACÚMULOS 
INTRACELULARES
Uma das manifestações de alterações 
metabólicas nas células é o acúmulo 
intracelular de quantidades anormais 
de diversas substâncias que são ino-
fensivas ou estão associadas com 
graus variados de lesão. A substância 
pode estar localizada no citoplasma, 
dentro das organelas ou no núcleo, 
e é sintetizada pelas próprias células 
afetadas, ou pode ter sido produzida 
em outros locais. Quando este acú-
mulo ocasiona lesão reversível das 
células, denominamos o quadro de 
degeneração.
Existem quatro mecanismos princi-
pais que geram acúmulos intracelula-
res anormais (Fig. 5):
• Remoção inadequada de uma 
substância normal secundária a 
defeitos nos mecanismos de acon-
dicionamento e transporte, como 
na degeneração gordurosa (estea-
tose) no fígado.
• Acúmulo de uma substância endó-
gena anormal como resultado de 
defeitos genéticos ou adquiridos 
em seu dobramento, acondiciona-
mento, transporte ou secreção.
• Falha em degradar um metabólito 
devido a deficiências enzimáticas 
hereditárias. Os distúrbios resul-
tantes são chamados de doenças 
de depósito.
• Depósito ou acúmulo de uma subs-
tância exógena anormal quando a 
célula não possui maquinaria enzi-
mática para degradar a substância 
ou não tem capacidade de trans-
portá-la para outros locais. 
Em muitos casos, se a sobrecarga for 
controlada ou interrompida, o acúmu-
lo é reversível. Nas doenças de depó-
sito genéticas, o acúmulo é progressi-
vo e a sobrecarga causa lesão celular, 
levando, em alguns casos, à morte do 
tecido e do paciente.
18MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Figura 5. Mecanismos de acúmulos intracelulares. Fonte: Robbins, 2016.
1.Meta-
bolismo 
anormal
Célula normal Fígado gorduroso
Mutação de proteína
2. Defeito no 
dobramento 
e transporte 
de proteína
Acúmulo de 
proteínas anormais
3. Ausência 
da enzima
Substrato 
complexo
Produtos 
solúveis
Enzima
Doença de depósito 
lisossômico: acúmulo de 
materiais endógenos
Substrato 
complexo
4. Ingestão 
de materiais 
não 
digeríveis
Acúmulo de 
materiais exógenos
19MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Lipídeos
Todas as classes principais de lipí-
dios podem se acumular nas células; 
triglicerídeos, colesterol/ésteres de 
colesterol e fosfolipídios. Além disso, 
complexos anormais de lipídios e car-
boidratos se acumulam nas doenças 
de depósito lisossômico.
• Esteatose / Degeneração Gordu-
rosa: é o acúmulo anormal de tri-
glicerídeos no interior das células 
parenquimatosas. Com frequência, 
a degeneração gordurosa é vista 
no fígado porque este é o princi-
pal órgão envolvido no metabolis-
mo lipídico (Fig. 6), mas também 
ocorre no coração, músculos e rins. 
As causas de esteatose incluem 
substâncias tóxicas, desnutrição 
proteica, diabetes mellitus, obesi-
dade e anóxia. 
Figura 6. Esteatose hepática. Na maioria das células, 
o núcleo bem preservado é deslocado para a periferia 
junto com o citoplasma, ao redor do vacúolo de gordura. 
Fonte: Robbins, 2016.
SAIBA MAIS!
Nos países desenvolvidos as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática sig-
nificativa são o abuso do álcool e a esteato-hepatite não alcoólica, e frequentemente está 
associada com diabetes e obesidade.
Colesterol
O metabolismo celular do colesterol 
é finamente regulado de modo que 
a maioria das células o utiliza para 
a síntese das membranas celulares 
sem acúmulo intracelular. Os acúmu-
los, manifestados histologicamen-
te por vacúolos intracelulares, são 
observados em diversos processos 
patológicos.
• Aterosclerose: doença caracteri-
zada por depósitos de colesterol, 
ésteres do colesterol e, em me-
nor quantidade, de fosfolipídeos 
e glicerídeos, na túnica íntima de 
artérias de médio e grande cali-
bres. A doença é multifatorial, com 
participação de fatores genéticos 
e ambientais. Dislipidemia, com 
aumento de triglicerídeos e coles-
terol no plasma, é o principal fa-
tor de risco; hipertensão arterial, 
20MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
tabagismo, diabetes mellitus, es-
tresse e sedentarismo são outros 
fatores envolvidos. Nas placas 
ateroscleróticas, as células muscu-
lares lisas e os macrófagos dentro 
da túnica íntima das artérias estão 
repletos de vacúolos lipídicos. Tais 
células exibem uma aparência es-
pumosa, e agregados dessas célu-
las produzem os ateromas amare-
los. Algumas dessas células cheias 
de gordura se rompem, liberando 
lipídios no espaço extracelular, os 
quais podem se cristalizar na for-
ma de agulhas (Fig. 7).
Figura 7. Placa de ateroma. Fonte: Anatomia Patoló-
gica UNICAMP. Disponível em: anatpat.unicamp.br/
lamdc7a.html
• Xantomas: são lesões encontra-
das na pele sob a forma de nódu-
los ou placas. Microscopicamente, 
são formados por aglomerados de 
macrófagos carregados de coles-
terol, com aspecto espumoso. O 
acúmulo intracelular de colesterol 
dentro dos macrófagos também 
é característico dos estados hi-
perlipidêmicos hereditários ou ad-
quiridos. Aglomerados de células 
espumosas são encontrados no 
tecido conjuntivo subepitelial da 
pele e tendões, produzindo mas-
sas tumorais conhecidas como 
xantomas.
Proteínas
Os acúmulos intracelulares de pro-
teínas geralmente aparecem como 
gotículas, vacúolos, ou agregados ar-
redondados e eosinófilos no citoplas-
ma. À microscopia eletrônica, podem 
ter aparência amorfa, fibrilar ou cris-
talina. Em alguns distúrbios, como em 
certas formas de amiloidose, proteí-
nas anormais se depositam principal-
mente nos espaços extracelulares.
Os excessos de proteína dentro das 
células, suficientes para causar acú-
mulo morfologicamente visível têm 
diversas causas:
• Gotículas de reabsorção nos tú-
bulos renais proximais são ob-
servadas em doenças renais as-
sociadas à perda de proteína na 
urina. O processo é reversível; se 
a proteinúria diminuir, as gotículas 
de proteína são metabolizadas e 
desaparecem.
• As proteínas que se acumulam 
podem ser proteínas normais se-
cretadas que são produzidas em 
quantidade excessiva, como ocorre 
21MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
em certos plasmócitos envolvidos 
na síntese ativa de imunoglobuli-
nas. O RE torna-se imensamente 
distendido, produzindo grandes 
inclusões eosinófilas homogêne-
as chamadas de corpúsculos de 
Russell.
• Defeito intracelular no transporte e 
secreção de proteínas fundamen-
tais. Na deficiência de α1-antitrip-
sina, mutações em que há dobra-
mento significativamente lento de 
proteínas resultam no acúmulo de 
intermediários parcialmente do-
brados, que se agregam no RE do 
fígado e não são secretados. 
• Acúmulo de proteínas do citoes-
queleto. Existem vários tipos de 
proteínas do citoesqueleto, incluin-
do os microtúbulos, filamentos fi-
nos de actina, filamentos grossos 
de miosina e filamentos interme-
diários. Os acúmulos de certo tipo 
de filamentos intermediários estão 
associados com a lesão celular. 
• Agregação de proteínas anormais. 
As proteínas anormais ou mal do-
bradas podem se depositar nos te-
cidos e interferir com suas funções 
normais. Os depósitos podem ser 
intra ou extracelulares, ou ambos, 
e podem causar, direta ou indire-
tamente, alterações patológicas. 
Certas formas de amiloidose se 
enquadram nessa categoria de 
doenças. 
Glicogênio
O glicogênio é uma reserva de ener-
gia prontamente disponível arma-
zenada no citoplasma de células 
saudáveis. Depósitos intracelulares 
excessivos de glicogênio são encon-
trados em pacientes com uma anor-
malidade no metabolismo da glicose 
ou do glicogênio.
Independentemente do contexto clí-
nico, o acúmulo do glicogênio apa-
rece como vacúolos claros dentro do 
citoplasma. O diabetes mellitus é o 
principal exemplo de distúrbio do me-
tabolismo da glicose. Nessa doença, 
o glicogênio é encontrado nas célu-
las epiteliais dos túbulos renais, bem 
como dentro dos hepatócitos, células 
ẞ das ilhotas de Langerhans e células 
musculares cardíacas.
Este acúmulo de glicogênio pode 
ocasionar várias doenças, as quais 
são agrupadas em um grupo de dis-
túrbios genéticos relacionados, cole-
tivamente denominados de doenças 
de depósito do glicogênio ou glico-
genoses. Nessas doenças, defeitos 
enzimáticos na síntese ou degrada-
ção do glicogênio resultam em acú-
mulo maciço, causando lesão e morte 
celular.
Pigmentos
Pigmentos são substâncias coloridas, 
algumas das quais são constituintes 
normais das células (p. ex., melanina), 
22MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
enquanto outros são anormais e acu-
mulam-se nas células somente sob 
circunstâncias especiais. Podem ser 
exógenos, provenientes de fora do 
corpo, ou endógenos, sintetizados 
dentro do próprio corpo.
Pigmentos Exógenos
O pigmento exógeno mais comum 
é o carbono, um poluente do ar ubí-
quo em áreas urbanas. Quando ina-
lado, é assimilado pelos macrófagos 
dentro dos alvéolos e, então, trans-
portado através dos vasos linfáticos 
para linfonodos regionais na região 
traqueobrônquica. O acúmulo desse 
pigmento confere cor negra ao tecido 
pulmonar (antracose) e aos linfono-
dos envolvidos (Fig. 8). 
Figura 8. Antracose em alvéolos pulmonares. Fonte: 
Anatomia Patológica UNICAMP. Disponível em: ana-
tpat.unicamp.br/lamdegn15.html
SAIBA MAIS!
Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem induzir uma reação fibro-
blástica, ou até mesmo enfisema, causando, assim, uma doença pulmonar grave conhecida 
como pneumoconiose dos trabalhadores do carvão. 
A tatuagem é uma forma de pigmen-
tação exógena localizada na pele. Os 
pigmentos inoculados são fagocita-
dos pelos macrófagos da derme, nos 
quais residem pelo resto da vida das 
pessoas adornadas. Os pigmentos 
geralmente não despertam nenhuma 
resposta inflamatória.
Pigmentos Endógenos
A lipofuscina é um pigmento inso-
lúvel, tambémconhecido como li-
pocromo ou pigmento de desgaste, 
é composta de polímeros de lipídios 
e fosfolipídios formando complexos 
com proteínas. Não é nociva à célula 
ou às suas funções, e sua importân-
cia reside no fato de ela ser um sinal 
denunciador de lesão por radicais li-
vres e peroxidação lipídica. O termo 
é derivado do latim (fuscus, marrom), 
significando lipídio marrom. 
Nos cortes histológicos, ela aparece 
como um pigmento castanho-amare-
lado finamente granular citoplasmáti-
co, frequentemente perinuclear (Fig. 
23MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
9). É observada em células que so-
frem alterações regressivas lentas e 
é particularmente proeminente no fí-
gado e coração de pessoas idosas ou 
em pacientes com desnutrição grave 
e caquexia do câncer.
Figura 9. Grânulos de lipofuscina em miócitos cardía-
cos à microscopia óptica. Fonte: Robbins, 2016.
A melanina é um pigmento endóge-
no com cor que varia do castanho ao 
negro, formado quando a enzima tiro-
sinase catalisa a oxidação da tirosina 
em di-hidroxifenilalanina nos mela-
nócitos. Aqui, o pigmento é deposita-
do na pele, tecido conjuntivo e carti-
lagem, e a pigmentação é conhecida 
como ocronose.
A hemossiderina é um pigmento 
granular ou cristalino, amarelo-ouro 
a marrom, derivado da hemoglobina, 
sendo uma das principais formas de 
armazenamento do ferro. O ferro é 
normalmente carreado por uma pro-
teína de transporte específica cha-
mada transferrina. Nas células, é ar-
mazenado em associação com uma 
proteína, a apoferritina, para formar 
micelas de ferritina. A ferritina é um 
componente da maioria dos tipos 
celulares. 
O pigmento hemossiderina represen-
ta agregados de micelas de ferritina. 
Sob condições normais, pequenas 
quantidades de hemossiderina po-
dem ser observadas em fagócitos mo-
nonucleares da medula óssea, baço e 
fígado, que estão ativamente envolvi-
dos na degradação das hemácias.
Quando há sobrecarga sistêmica de 
ferro, a hemossiderina é depositada 
em muitos órgãos e tecidos, uma con-
dição denominada hemossiderose. 
As principais causas de hemosside-
rose são: 1) aumento da absorção do 
ferro da dieta, devido a um erro inato 
do metabolismo chamado hemocro-
matose; 2) anemias hemolíticas, em 
que a lise prematura das hemácias 
conduz à liberação de quantidades 
anormais de ferro; e 3) transfusões 
de sangue repetidas, porque as he-
mácias transferidas constituem uma 
carga exógena de ferro. 
Já quando se trata de hemossidero-
se localizada, temos como exemplo 
a equimose comum. No local da le-
são, as hemácias extravasadas são 
fagocitadas durante vários dias pelos 
macrófagos, que degradam a hemo-
globina e recuperam o ferro. Após a 
remoção do ferro, a porção heme é 
convertida primeiramente em bili-
verdina e, depois, em bilirrubina. Em 
24MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
paralelo, o ferro liberado do heme é 
incorporado na ferritina e, finalmen-
te, na hemossiderina. Essas conver-
sões são responsáveis pela mudança 
de cores vista em uma equimose em 
reabsorção, que tipicamente muda de 
vermelho-arroxeada para azul-es-
verdeada e para amarelo-ouro, até 
desaparecer.
MAPA MENTAL: ACÚMULOS INTRACELULARES
Acúmulos 
Intracelulares
Glicogênio
Esteatose / 
Degeneração gordurosa
Proteínas
ColesterolLipídeos
Pigmentos
Endógenos Exógenos
• Aterosclerose
• Xantomas
• Carbono
• Tatuagem
• Lipofuscina
• Melanina
• Hemossiderina
25MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
MAPA MENTAL: LESÃO CELULAR
LESÃO 
CELULAR
Defeitos na 
permeabilidade 
da membrana
Endógenas
CAUSAS
ACÚMULOS 
INTRACELULARES
LESÃO IRREVERSÍVEL 
(MORTE CELULAR)
LESÃO REVERSÍVELMECANISMOS
IdiopáticasExógenas
Apoptose
Necrose
Lipídeos
Glicogênio
Pigmentos
Proteínas
Colesterol
Danos mitocondriais
Depleção de ATP
Estresse oxidativo
Danos ao DNA 
e às proteínas
Influxo e perda da 
homeostase do cálcio
26MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS 
Brasileiro Filho, Geraldo. Bogliolo, patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins, bases patológicas das doenças. 
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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