A Genética e a Medicina

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Genética e Medicina
Breve Introdução
Genética I – 2007.1 – Regina Lugarinho
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“Quando eu penso em Genética, só lembro de ervilha... e eu detesto ervilha!!!”
(depoimento de C. H. M., aluno do curso de Medicina da FURG, em março de 1978, no meu primeiro dia de aula como professor de Genética )
Tese de Doutorado de Carlos Guilherme Gaelzer Porciuncula: Avaliação do Ensino de Genética Médica nos Cursos de Medicina do Brasil
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A explosão do conhecimento genético
Data de nascimento da Genética: 1900 
 Redescoberta do trabalho de Mendel (publicado em 1865), por Hugo de Vries, Carl Correns e Erch von Tschermark
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50 anos seguintes
Consolidação do mendelismo
Desenvolvimento da genética bioquímica ou bacteriana
Conhecimentos de genética de populações
Era moderna da genética
1953, com a descoberta da estrutura do DNA por Watson e Crick
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1961 – o código genético foi decifrado 
1971 – uso de endonucleases de restrição para clivagem de DNA 
1985 – desenvolvimento da técnica de PCR (polymerase chain reaction), que permite a amplificação de quantidades pequenas de DNA e RNA
1995 – descritos os primeiros seqüenciamentos completos de organismos: Haemophilus influenzae e Mycoplasma genitalium
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O seqüenciamento do genoma humano foi anunciado em 2001
Informações sobre genomas já identificados ou em processo de investigação:
http://www.tigr.org/
GENÔMICA: 
Estudo da estrutura e funcionamento do material genético total (genoma) de um organismo.
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Desenvolvimento de bancos de dados populacionais
(Possibilidade de que grandes coleções de dados possam ter valor médico.)
Iceland Health Sector Database, que pretende obter o perfil de toda a população da Islândia (280.000 pessoas).
http://grants.nih.gov/grants/icelandic_research.pdf
Projetos avançados:
Estônia
Lituânia
Populações selecionadas do Reino Unido, Estados Unidos e Canadá
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Capacidade de armazenar material biológico
European Collection of Cell Cultures
http://www.biotech.ist.unige.it/cldb/descat5.html
60.000 linhagens celulares armazenadas em mais de 500.000 tubos guardados em 22 recipientes de nitrogênio líquido
Plano de duplicação a curto prazo
A quantidade de informação que está sendo gerada neste momento é imensa
A quantidade e velocidade de produção de informações requer organização em bancos de dados
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Técnicas atuais permitem transferência de pedaços de DNA humano para outros organismos
Possibilita estudo da ação gênica
Molecular Biology Database Collection
http://www3.oup.co.uk/nar/database/
Informações sobre:
Seqüências públicas
Material para genômica comparada
Bancos de dados genômicos
Seqüências de RNA
Transgênicos
Outros Bancos de dados em Oxford Journals online
http://www3.oup.co.uk/nar/database/c/
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Desenvolvimento de poderoso conjunto de ferramentas em Bioinformática:
Relacionamento entre seqüências de DNA e seqüências protéicas
De seqüências protéicas com suas eventuais funções, por modelos tridimensionais
Banco de Dados Protéicos: Protein Data Bank
http://www.rcsb.org/pdb/
37.874 estruturas (25.07.2006) 
42.082 estruturas (última atualização em 06.03.2007)
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Medicina Darwinista
Por que, em um corpo tão primorosamente estruturado como o nosso, existem milhares de falhas e fraquezas que nos tornam tão vulneráveis à doença?
A evolução orgânica é governada por vários fatores evolutivos, mas os principais são:
Mutações 		novidades genéticas
Seleção natural 		testa as novidades, mantendo-as ou eliminando-as
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Mutação é uma mudança permanente na seqüência de bases de uma molécula de DNA
Taxa de mutação espontânea em humanos*
10-6 a 10-4 / lócus / gameta / geração
* Calculada a partir de estudos de características raras de herança autossômica dominante
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Muitas doenças são causadas por problemas de funcionamento de genes essenciais
Genes não essenciais também podem ocasionar fenótipos patológicos, através de efeitos negativo-dominantes ou o desenvolvimento de funções tóxicas
1 gene
1 fenótipo
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Medicina Genômica
1998 Lupski introduziu o conceito de doença genômica: causada por rearranjo cromossômico de regiões que contêm uma ou mais de uma megabase de DNA
Rearranjos seriam causados pela própria arquitetura do genoma, especialmente de seqüências com repetições com baixo número de cópias (duplicações em tandem).
http://www.imgen.bcm.tmc.edu/molgen/lupski/index.html
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Os novos conceitos gerados pelas ferramentas da biologia molecular estão alterando alguns conceitos básicos da genética
Relação Genótipo - Fenótipo
Genes, propriamente ditos
Relação complexa estabelecida entre os genes, as proteínas codificadas por eles e o meio ambiente, celular e externo
1 gene 1 fenótipo
Características normais e patológicas são entidades complexas, dependentes do contexto em que o organismo se encontra e nas quais os genes têm um papel necessário, porém parcial.
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Na progressão do genótipo até o fenótipo, muitos níveis de controle são introduzidos, cada um deles definido por um sistema complexo governado por leis ainda pouco conhecidas.
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Só uma abordagem sistêmica permitirá a compreensão das estratégias empregadas pelas redes protéicas, células e níveis mais altos de organização (tecidos, órgãos e o organismo), para produzir comportamentos adaptativos frente às condições genéticas e ambientais altamente dinâmicas.
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Essas alterações de enfoque serão fundamentais para a compreensão mais ampla da genética humana e para a transposição dos conhecimentos básicos à genética médica.
Algumas características normais e algumas doenças são mais influenciadas por fatores genéticos e outras dependem principalmente do ambiente.
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Nas características ou doenças mais influenciadas pelo genoma, este papel é exercido de diferentes modos, conforme a base genética em ação
Padrões de Transmissão de doenças e características humanas
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Classificação das doenças genéticas
Monogênicas – controladas predominantemente por um único gene
Cromossômicas – provocadas por alterações mais grosseiras do genoma, envolvendo a falta, excesso ou alterações na estrutura de cromossomos ou parte deles
Multifatoriais ou doenças complexas – causadas por vários genes e papel importante do ambiente
Mitocondriais – causadas por alterações do genoma próprio das mitocôndrias
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Herança monogênica ou mendeliana
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Acondroplasia
Albinismo 
Duchenne
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Síndrome de Down
Doenças cromossômicas
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Doenças Multifatoriais ou Complexas
Causadas pela interação entre:
um conjunto de genes diferentes, cada um contribuindo com um pequeno impacto individual no fenótipo e
múltiplos fatores ambientais
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+
+
+
+
Fenótipo
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É provável os fatores ambientais que influem na doença tenham impacto maior em indivíduos geneticamente predispostos
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Exemplos
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Doenças de Herança Mitocondrial
Resultantes de mutações mitocondriais e não do genoma nuclear
Apresentam modos característicos de herança e grande variabilidade fenotípica
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As mitocôndrias possuem suas próprias moléculas de DNA
16.569 pares de bases organizadas em uma molécula bifilamentar circular
O genoma mitocondrial codifica 2 RNAs ribossomais, 22 RNAt e 12 polipeptídeos envolvidos na fosforilação oxidativa
A taxa de mutação do mtDNA é cerca de 10 vezes maior que a do DNA nuclear
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Doenças Genéticas
Representam 50% das internações pediátricas em países desenvolvidos
Também 50% no Brasil, em Hospitais Universitários e Hospitais de referência
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20% dos conceptos têm anomalia cromossômica
3% das gestações clinicamente reconhecíveis resultam em nascimento de crianças com doença genética/defeitos congênitos graves. 
1 em cada 20 indivíduos com idade até 25 anos desenvolve doença grave com importante componente genético. 
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