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Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Toxoplasmose Material de Estudo Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Posição Taxonômica Reino Protista Sub-Reino Protozoa Filo Apicomplexa Classe Sporozoea Sub-Classe Coccidia Ordem Eucoccidiida Sub-Ordem Eimeriina Família Sarcocystidae Sub-Família Toxoplasmatinae Gênero Toxoplasma Nicolle & Manceaux, 1909 T. gondii Nicolle & Manceaux, 1909 Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Conceito • É a infecção humana que tem como agente etiológico o T. gondii parasito intracelular, nas formas zoítas (taqui e bradizoíta), de células nucleadas, transmitido naturalmente aos hospedeiros intermediários (homem) pela ingestão de oocistos esporulados encontrados no ambiente (toxoplasmose adquirida) eliminados pelos hospedeiros definitivos (felídeos - gatos), e com grande freqüência por via transplacentária (congênita) a fetos, ocorrendo mundialmente como uma zoonose endêmico-epidêmica. Em localizações parasitárias nobres (células nervosas: cerebrais e oculares) e na ausência ou decréscimo de resposta imune-competente, ocasiona patologia extremamente grave que, em gestantes, pode culminar com o aborto ou com más formações congênitas (caracterizadas pela tétrade de Sabin) e, em adultos, com o óbito (imunodeprimidos) Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Histórico • 1908: Nicolle & Manceaux descrevem o parasito no Ctenodactylus gundii africano (em laboratório) • 1908: Splendore descreve o parasito em coelhos no Brasil denominando-o de T. cuniculi • 1913: Castellani descreve o parasito em humanos no Ceilão denominando-o de T. pyrogenes • 1923: Janku descreve lesões no olho de uma criança na Checoslováquia • 1927: Torres observa meningoencefalomielite congênita, miocardite e miosite • 1937: Wolf & Cowan observam casos em crianças pequenas comprovando a transmissão transplacentária e realizam infecção experimental em animais • 1957: Diante do grande numero de hospedeiros observados e da alta prevalência observada em diversas espécies (incluindo a humana) Jacobs declara que o ser humano vive em um mar de infecção toxoplásmica Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Morfologia • Formas no Hospedeiro Definitivo – Trofozoíta – Esquizonte – Merócito: 2 a 40 merozoítas – Gametócitos • macrogametócito – oval com 5-7 μm • microgametócito – esferóide com 10 μm – 12-32 microgametas semilunares com 3 μm e 2 flagelos na extremidade, sendo 1 curto – Oocisto • com 12,5-20 x 11 μm • dupla parede • 2 esporocistos de 8 x 6 μm • 4 esporozoítas (por esporocisto) de 8 x 2 μm • com restos dos esporocistos Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Morfologia • Formas no Hospedeiro Intermediário – Taquizoíta • forma de meia-lua ou irregularmente ovóide com 4-9 μm x 2-4 μm • um pólo alongado e outro arredondado • um lado convexo e o outro côncavo, reto ou levemente convexo • núcleo esferóide não muito bem definido, central, ou mais para a extremidade anterior • micrópila • conóide, ou complexo apical, com rhóptrias e micronemas (só visível à M.E.) • membrana externa simples e interna dupla • multiplicação rápida – Bradizoíta • similar ao taquizoíta • maior conteúdo de substância semelhante ao glicogênio • multiplicação lenta Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Morfologia – Pseudocistos • agrupamentos intracelulares frouxos de taquizoítas (8-16 elementos) • em focos inflamatórios intensos com necrose (2-3 mm) podendo confluir (cérebro, miocárdio, musculatura esquelética, fígado, e também linfonodos, medula e baço) – Cistos • agrupamentos densos de bradizoítas em membrana própria • parede densa e elástica • parede resistente e argiofílica • dupla membrana • esféricos no cérebro com 20-200 μm de diâmetro, e alongados nos músculos • ocorrem em tecido aparentemente normal Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Ciclo Evolutivo • Hospedeiro Definitivo (Felídeos) – Fase Enteroepitelial • Zoíta -> Trofozoíta -> Esquizonte -> Merócito -> Merozoíta -> Trofozoíta -> ... – Trofozoíta -> Gametócitos -> Gametas -> Ovo -> Oocisto • Ambiente – Oocisto não esporulado -> oocisto esporulado • Hospedeiro Intermediário(HI) – Oocisto esporulado -> Esporozoíta -> Zoíta • Taquizoíta <-> Bradizoíta • Taquizoíta <-> Pseudocisto • Bradizoíta <-> Cisto Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Biologia Evolutiva • No Hospedeiro Definitivo (Sexuado ou Êntero-Epitelial) – Só completam o ciclo em felídeos (Felis e Linx) que não apresentam resposta imunológica contra o parasito (geralmente jovens) – Cistos são dissolvidos no estômago por ação enzimática – Bradizoítas penetram nas células epiteliais do intestino delgado e cólon (permanecem em vacúolo parasitóforo) – Gametócitos são formados 3 a 5 dias pós-infeccao (DPI), a partir de uma evolução diferenciada dos merozoítas, principalmente no íleo – Zigoto determina a lesão celular e torna-se livre na luz intestinal como oocisto imaturo ( geralmente com um só esporoblasto) – Eliminação dos oocistos entre 5o e 10o DPI, permanecendo a mesma por 3 a 4 semanas (2 a 20 milhões de oocistos/dia) – O período de patência é menor do que o de parasitismo (semanas a anos ?) – Os oocistos no ambiente, sobre a ação do oxigênio, esporulam em 1 e 5 dias – O tempo total de ciclo no gato varia de acordo com a forma infectante para o mesmo • Cisto – 5-10 dias • Pseudocistos - 15 dias • Oocistos - 25 dias – Os gatos podem eventualmente sofrer reinfecções – Os gatos jovens apresentam maior importância que os velhos por se infectarem mais facilmente Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Biologia Evolutiva • No Hospedeiro Intermediário (Assexuado ou Extra-Intestinal) – Oocistos sofrem ação digestiva liberando esporozoítas no intestino delgado – Penetram (em 15-20 s) em células do SFM sendo então dispersos a diversos órgãos – Reprodução por endogenia, terminando por lisar a célula infectada – Evoluem em vacúolo parasitóforo, sendo a invasão celular dependente do parasito – Taquizoítas são freqüentemente observados nas células do SFM, enquanto os bradizoítas são observados na musculatura e no cérebro – Em cultura ocorre invasão celular entre 15 e 60 minutos se reproduzindo (após 3 a 10 horas da infecção) a cada 1 a 8 horas – Os cistos resistem ao sistema imune-ativado, sendo este provavelmente o mecanismo de ativação biológica da modificação de taquizoítas em bradizoítas e vice-versa – O ciclo pode continuar por toda a vida do hospedeiro – O toxoplasma é um parasito tecidual (células nucleadas) e de líquidos somáticos com tropismo nos tecidos embrionários para células nervosas, o que não ocorre em adultos – Os taquizoítas são pouco resistentes ao suco gástrico, morrendo rapidamente no mesmo – Sua principal fonte energética advém da degradação da glicose formando como subproduto acido lático, acido acético, e outros. Utiliza também o O2 transformando-o em CO2 Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Epidemiologia • Endemia com surtos epidêmicos • Coeficiente de Prevalência: 25% a 50% (eventualmente maior) • Distribuição Geográfica – Cosmopolita – França: CP = 96% – Alemanha: CP = 50% – EUA: CP = 30-40% – Japão: CP = 25% – Brasil (CP = 50-80%) • Centro-Oeste: 54% • Nordeste: 75% Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Epidemiologia • Fatores ambientais naturais – Altitude: inversamente proporcional a prevalência – Fauna • Hospedeiros intermediários – mais de 300 mamíferos e 30 aves – Ordem Carnivora: gato (50%), ocelote, jaguar, jaguarundi, cão (16-32%), coati – Ordem Lagomorpha: coelho (10%) – Ordem Edentata: tatu – Ordem Rodentia: cobaio, hamster, rato (23%), camundongo – Ordem Marsupialia: gambá, cuíca (55% em Manaus; até 63,9%) – Ordem Artiodactyla: porco (8-50%), carneiro (12-64%), boi (21%), ovelha e cordeiro – Ordem Perissodactyla: cavalo (20%) – Ordem Primates: macaco-esquilo (49% em Manaus), outros • Hospedeiros definitivos – Família Felidae: gato (81% em Manaus), ocelote, jaguar, jaguarundi, outros • Sinantrópicos (veiculadores mecânicos dos oocistos) – Moscas – Baratas Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Epidemiologia – Fatores ambientais artificiais • Condições peri-domiciliares que favoreçam a proximidade de gatos e, adultos e crianças • Saneamento básico deficiente possibilitando a existência de criadouros de ratos e conseqüentemente de gatos, e favorecendo a biologia dos sinantrópicos (acumulo de matéria orgânica) • Fatores Populacionais – Fatores demográficos • Faixa etária: aumento da soroconversão com a mesma – Fatores sociais • Hábitos alimentares: alimentação com carne crua ou não devidamente tratada Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Epidemiologia • VARIAVEIS PESSOAIS – Faixa Etária: morbidade inversamente proporcional à idade, e soroconversão diretamente proporcional – Sexo: Não – Etnia: Não – Ocorrências Durante a Vida Intra-Uterina e ao Nascer: infecção materna ou imunodepressão possibilitam infecção congênita, ou adquirida. IP em gestantes primo-infectadas de 40% Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Epidemiologia • Mecanismos – Pelos oocistos: ingestão direta ou em alimentos, inalação, ou por ação de sinantrópicos (eliminação de 2-20 milhões de oocistos por defecação dos felídeos) – Pelos cistos: ingestão de alimentos – Pelos zoítas: secreções (esperma, saliva, leite, outras), transfusão, transplacentária • Resistência das Diversas Formas Parasitarias – Oocistos: viáveis por 12-18 meses (no ambiente); 30 m no hipoclorito e formol – Cistos: viáveis por toda a vida do hospedeiro; morrem ao congelamento e a temperaturas maiores que 65o C. Bradizoítas, nos cistos, resistem por 3 semanas a 4oC morrendo, em 3 dias, à -4oC e, em 2 dias a -20o C – Zoítas: resistem a ação péptica e tríptica; congelados em glicerina resistem meses; morrem em 10 minutos no álcool 70% e no fenol 5%; morrem em temperatura ambiente, fora do hospedeiro, em poucas horas Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Imunidade • Resistência dos hospedeiros intermediários varia com a espécie • Infecção determina instituição de um estado de premunição • Nem os hospedeiros definitivos apresentam imunidade absoluta • Evita a fusão entre fagosomas e lisosomas, talvez por modificar a membrana daqueles, o que permite sua manutenção intracelular em macrófagos • Imunidade celular de maior importância que a humoral, causando ativação dos macrófagos. Exacerba-se nos imunodeprimidos. Macrófagos ativados (por linfocinas, interferon gama, etc) conseguem inibir a evolução do parasito nos fagosomas, pois permitem a fusão de fagosomas e lisosomas, gerando resistência a esta e a outras infecções (listeriose, brucelose, etc). Hipersensibilidade tardia determina necrose tecidual após ruptura de cistos com lesão de células adjacentes • IgA, IgG e IgM elevam-se, embora não protejam, e associando-se ao complemento ativam também os macrófagos Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Imunidade • As IgM aparecem em cerca de 1 mês caindo os seus títulos em aproximadamente 3 a 5 meses (no máximo até 1 ano). As IgG aparecem em cerca de 3 meses perdurando por anos (2 ou 3) com títulos altos • Bradizoítas podem ser destruídos por resposta imune • Ocorrem reações Ag-Ac • Membrana cística torna inacessível a interação parasito-hospedeiro, beneficiando o parasito • Apresenta baixa permeabilidade determinando pouca antigenicidade por metabólitos • Imunidade cruzada com fator reumatóide prejudica o imunodiagnóstico • Na fase Crônica a sorologia pode negativar-se • Importante agente oportunista em imunodeprimidos (aidéticos e outros) Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Imunidade Strategy Mechanism Generation or retreat into a safe intracellular compartment Lack of fusion between parasitophorous vacuoles and lysosomes Inhibition of acidification of the parasitophorous vacuole Modulation of macrophage apoptosis Reduced macrophage survival after infection Modulation of macrophage cytokine production Induction of cytokines inhibiting/deactivating macrophages (eg. IL-10, TGF-beta) Suppression or lack of induction of activating cytokines (eg. IL-12) Inhibition of antigen presentation and T-cell stimulation Reduced MHC class II expression by macrophages Reduced expression of co-stimulatory molecules by macrophages Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Patogenia • Ação Mecânica Traumática • Ação Tóxico-Alérgica Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Patologia • Depende muito da virulência da cepa • Maior quanto mais nobre o tecido • Ativada por imunossupressores • No SNC inicia com nódulos miliares por todo o encéfalo, ou em focos necróticos (ate 2 cm no encéfalo e meninges) • CITÓLISE – Devido principalmente a multiplicação dos taquizoítas – Reação inflamatória com infiltrado de linfócitos, monócitos e macrófagos, alguns polimorfonucleares e excepcionalmente plasmócitos – Em tecidos nobres, que não realizam substituição celular natural (cérebro, olhos), apresenta maior gravidade ocorrendo também em outros (músculos, etc) – Perdas celulares extensas tem reparação por fibrose, ou gliose – Formam-se nódulos na micróglia cerebral Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Patologia • NECROSE TECIDUAL – Decorrente da resposta imune celular (ação tóxico-alérgica) – Bradizoítas libertados com a ruptura do cisto são destruídos pela resposta imune – Hipersensibilidade tardia potencializa a necrose – Nos tecidos nobres as lesões apresentam maior importância (lesão retiniana gera escotoma e inflamação do vítreo, com possível perda da visão) • INFARTO NECROSADO – Lesão parenquimatosa gera trombose e possível comprometimento vascular com infarto – Lesão necrótica calcificada de bebes visível quando extensa • NECROSE PERIAQUEDUTAL E PERIVENTRICULAR – Ocorre somente após infecções uterinas com intenso parasitismo – As lesões do parênquima permitem a penetração periventricular do parasito que infecta células ependimárias e sub-ependimárias, determinando inflamação e pequenas ulcerações. Se posteriormente ocorre obstrução do aqueduto de Sylvius, aumenta a pressão intra-cavitária, infiltrando-se o fluido antigênico pelas ulcerações ependimárias, o que origina reações Ag-Ac sub-ependimárias vasculares, exsudato vascular de fibrina, trombose vascular e aumento da lesão Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Patologia • Toxoplasmose Adquirida – Pneumonia difusa – Hepatite – Exantema (hipersensibilidade tipo IV) – Meningoencefalite – Corio-retinite (sub-aguda) – Hidrocefalia (sub-aguda) – Miocardite e miosite (lesão direta) – Linfadenite: com hiperplasia histiocitária, periadenite ou fibrose e boa preservação da arquitetura Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Patologia • Toxoplasmose Congênita – Miocardite – Miosite – Linfadenite (hiperplasia linfocitária) – Meningoencefalite (ação direta): o dano meníngeo faz-se as custas do infiltrado de linfócitos, plasmócitos, macrófagos e monócitos, associado a intensa congestão vascular, sendo a inflamação muito intensa. A lesão básica são os nódulos microgliais – Hepato-Esplenomegalia – Corio-retinite (ação direta): coróide com hemorragias, edemas infiltrados e atrofia. Foco em roseta na macula e patognomônico – Retinite: edema, degeneração, inflamação e necrose. Diversos mononucleares com parasitos abundantes – Neurite ótica – Anemia – Trombocitopenia – Hidrocefalia Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia • Toxoplasmose Adquirida – Período de incubação de 5-10 dias, podendo chegar a meses ou anos – Maior parte dos casos assintomáticos ou incaracterísticos – Período sintomático de semanas a meses – Toxoplasmose Febril Aguda • Infecção generalizada com ou sem exantema máculo-papular, marrom avermelhado, não pruriginoso, ocorrendo em todo o corpo menos nas regiões plantares das mãos e pés • Febre • Pneumonia difusa com tosse seca, expectoração escassa e mononucleares. • Miocardite e miosite por lesão direta • Hepatite por necrose focal e discreta e de curta duração • Encefalite com lesões difusas, discreta pleocitose mononuclear e proteínas liquóricas aumentadas Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia – Linfadenite Toxoplásmica • Corresponde a de 5-15% dos casos de linfadenite de etiologia desconhecida • Linfonodos aumentados e dolorosos (necrose), principalmente os cervicais posteriores (especialmente em mulheres), podendo ser generalizado o aumento, e durando de uma a quatro semanas (após um episódio febril) • Febre rara • Hepato-Esplenomegalia raras • Mal estar, mialgias, cefaléia e anorexia – Toxoplasmose Ocular • Coriorretinite (30% a 60% de todos os casos observados na clinica oftalmológica) • Lesões branco-amareladas circunscritas por hiperemia, com limites borrados pela inflamação do vítreo (lesão por HSR ao cisto) • Progressiva, uni ou bilateral, podendo levar a perda parcial ou total da visão Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia – Toxoplasmose em Imunossuprimidos • 564 casos (6,2%) dos aidéticos no período 1980-88 (M.S.) • Reativação endógena com o comprometimento imunológico (reagudização) (reaparecimento dos taquizoítas) • Elevação das IgG na sorologia • Formas meningo-encefálicas gerando sintomatologia nervosa (encefalite aguda) – Pode levar a morte – Febre, cefaléia – Confusão. letargia, alucinações, psicose, coma e convulsões (33%) – Sintomas neurológicos focais (60%) » hemiparesias » afasia » ataxia » escotoma » outros Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia • TOXOPLASMOSE CONGÊNITA E NEONATAL – Índice de mortalidade de 40% a 50% – Quadro agudo ou sub-agudo ate o 6o mês. Geralmente com decurso subagudo ou crônico – Quadro subclínico com prevalência de 4% no RJ. – Afeta em torno de 50% dos filhos de mães que se infectaram durante, ou poucos dias antes do inicio da gestação – Infecção materna no 1o trimestre determina aborto Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia – Infecção materna no 2o trimestre determina prematuridade • Encefalite com convulsões • Pleocitose do LCR • Forma neuro-ocular em 30% dos recém-nascidos • Forma ocular pura em 10% dos mesmos • Tétrade (tríade) de Sabin – coriorretinite (foco em roseta na mácula é patognomônico; ocorre em 90% dos casos) (sinais oculares: nistagmo, estrabismo, microftalmia, iridociclite) – calcificações cerebrais (69% dos casos) – retardamento mental (60% dos achados com perturbações neurológicas) (oligofrenia) – hidrocefalia com macro, ou mais freqüentemente microcefalia (50% dos casos) (oligofrenia) • Homeotermia instável Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Sintomatologia – Infecção materna no 3o trimestre determina comprometimentos generalizados • Pneumonia • Miocardite • Hepatite • Anemia e icterícia • Trombocitopenia • Coriorretinite Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Diagnóstico • CLÍNICO – Não apresenta sensibilidade alta, não estando indicado em adultos. Em crianças é sugestivo a partir de lesões anatomopatológicas típicas (coriorretinite, etc) • LABORATORIAL – Etiológico • Identificação do Agente – em cortes histológicos (HE, PAS, etc) – em inprints (Giemsa, Wright, Leishman, etc) – em macerados cerebrais (a fresco) – histológico por R.I.F.I., P.A.P. ou P.C.R. • Isolamento – após inoculação em animais de laboratório (M. musculus, M. auratus, etc) – inoculação em embrião de galinha – em cultivo celular: fibroblastos, rim de macaco, etc • Xenodiagnóstico: gatos jovens em condições gnatobióticas • Lesões anatomopatológicas: coriorretinite, etc Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Diagnóstico • Sorológico – ELISA reversa para captura de IgM – R.I.F.I. para IgM (primo-infecções e reagudizações) e IgG (cronificação) – ELISA para IgM e IgG – Reação de Sabin-Feldman - R.S.F., ou teste do corante – R.H.A.I. (infecções crônicas) – R.F.C. – I.D.R. a toxoplasmina de Frenkel (HSR): resultados após 24h a 48h – Caracterização das formas clinicas segundo SOUZA, W. J. (FIOCRUZ) utilizando-se ELISA e RIFI • Fase Aguda: IgM (+); IgG (+); Ag (+); CIC (-) • Fase Sub-Aguda: IgM (+); IgG (+); Ag (-); CIC (+) • Fase Crônica: IgM (-); IgG (+); Ag (-); CIC (-) • Fase Recorrente: IgM (-); IgG (+); Ag (+); CIC (+) Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Diagnóstico – Títulos muito altos de IgG não deixam epítopos livres para ligação das IgM determinando a ocorrência de falsos negativos na pesquisa de anticorpos IgM (11%) – Fator reumatóide (IgM anti-IgG) determina a ocorrência de falsos positivos na determinação das IgM (15%) – Para confirmar a positividade passar o soro em coluna de cephacril realizando o diagnostico da fração – Em gestantes pesquisa da IgM (reação cruzada com fator reumatóide) • Radiológico – Tomografia computadorizada – Ressonância magnética Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO ELISA RIFI RHAI Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Tratamento • Etiológico – Sulfadiazina + Pirimetamina – Sulfadoxina + Pirimetamina – Sulfametoxazol + Trimetropin – Espiramicina: utilizado no 1o e 2o trimestre da gestação – Clindamicina – Atovaquone (na forma ocular) – Imunodeprimidos dever ser sistematicamente tratados em posologia prolongada (6 meses ou mais) • Na toxoplasmose ocular associa-se corticóides (prednizona) evitando-se reações de hipersensibilidade • Associar acido folínico Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Prof. Dr. Marcello Sampaio - UNIRIO Profilaxia • Diagnóstico e tratamento dos hospedeiros definitivos • Acompanhamento pré-natal para gestantes com realização de provas sorológicas • Educação sanitária • Cuidados com a alimentação (principalmente de gestantes) • Saneamento básico • Controle de roedores • Controle de sinantrópicos • Quimioprofilaxia gestacional Toxoplasmose Posição Taxonômica Conceito Histórico Morfologia Morfologia Morfologia Ciclo Evolutivo Biologia Evolutiva Biologia Evolutiva Epidemiologia Epidemiologia Epidemiologia Epidemiologia Epidemiologia Imunidade Imunidade Imunidade Patogenia Patologia Patologia Patologia Patologia Sintomatologia Sintomatologia Sintomatologia Sintomatologia Sintomatologia Sintomatologia Diagnóstico Diagnóstico Diagnóstico Tratamento Profilaxia
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