Imunologia dos Transplantes

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Brena Costa – 2010.1
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Imunologia dos Transplantes
	Existem 4 tipos de transplante: autólogo – no mesmo indivíduo; isólogo – entre indivíduos geneticamente idênticos, i.e, gêmeos idênticos (animais isogênicos); homólogo - entre indivíduos da mesma espécie (aloenxerto*) e heterólogo – entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxerto*)
*induzem resposta imune contra aloantígenos e xenoantígenos.
OBS: Xenotransplante – válvula do coração, por exemplo.
	O mais comum é entre seres humanos que não são idênticos, ou seja, transplantes homólogos (aloenxerto). Há casos em que pode-se fazer um auto transplante, você consegue obter do mesmo individuo, células jovens progenitoras que podem reconstituir o mesmo tecido lesionado (uma queimadura – pode tirar pele de uma parte do corpo e transferir para outra), nesse caso não há rejeição. Nos transplantes isólogos não há rejeição também.
	O transplante homólogo é o mais realizado na clínica, entre indivíduos diferentes, onde cada um carrega seus alelos herdados pelo pai e pela mãe. Quanto maior a família, maior a chance de o doador compatível ser um membro da família. O antígeno do transplante homólogo é aloantígeno que induz resposta de rejeição. O enxerto é chamado de aloenxerto.
	Sabe-se que a rejeição deve-se ao polimorfismo do HLA. Essa é a principal causa de insucesso do transplante feito na clínica, a diversidade desses alelos. Há dois tipos de MHC (I e II) cuja função é carregar peptídeos. Essa função permite que sejamos capazes a responder a patógenos. Essa capacidade de apresentar diferentes peptídeos significa que há uma parte dessa molécula que é muito variada (tem vários alelos) e essa parte é a fenda, assim como as laterais da parede da fenda onde o peptídeo deve se encaixar. Quando se fala de polimorfismo e poligenismo, significa que nós temos nos seres humanos, diferentes alelos no lócus que codifica MHCI (HLA A, B C) e MHCII (HLA DP, DQ, DR). O MHCI é formado por uma cadeia associada a uma chaperonina. Já o MHCII é um heterodímero, ou seja, é formado por duas cadeias (alfa e beta).
	A principal barreira para o transplante é achar alguém que seja compatível com ohaplotipo do paciente. 
	Mesmo que se encontre um doador 100% compatível, pode haver rejeição. O MHC - complexo de histocompatibilidade maior - isso significa que existem outros que não são principais. Existem os antígenos menores de histocompatibilidade (raça, sexo, por exemplo – há determinado polimorfismo em determinados genes que codificam proteínas diferentes no homem e na mulher). É claro que, na clinica, é mais fácil controlar essa rejeição, pois ela é bem mais lenta e bem mais arrastada, é indolente de inicio. Mesmo quando se acha um doador 100% compatível, o paciente toma imunossupressor. É claro que é um esquema diferenciado, e o paciente é desmamado mais rapidamente. 
	As rejeições são dividas em hiper-aguda, aguda e crônica. Todo paciente transplantado sai da cirurgia imunodeprimido (exceto autólogo e isólogo). Mas, quando houver o desame pode ocorrer uma rejeição lenta (do órgão pelo doador, ou do doador pelo órgão). Isso pode levar 10 anos sem ser clinicamente aparente. 
	Quem é responsável imunologicamente pela rejeição? A célula T. O sistema imune trabalha com a memória imunológica. Por exemplo, o transplante tem que ‘pegar’ da primeira vez, pois a cada nova tentativa clínica, a chance de dar certo reduz, porque o sistema imunológico tem que ser controlado no primeiro momento. Se o SI adquirir memória, não há droga que segure as células de memória.Quando o sistema imune adquire memória imunológica contra o tecido, a rejeição vai ser mais rápida ainda, e o processo de destruição vai ser acelerado.
Bases moleculares e celulares das rejeições de transplantes
	Se dá por dois mecanismos: direto e o indireto. Na verdade, os dois vão operar juntos. Quem começa normalmente é o direto; depois une-se ao indireto. 
	Mecanismo direto
	Dentre os transplantes homólogos que são feitos na clínica, apenas um é feito e nunca é rejeitado: a córnea. Isso ocorre porque não há vaso sanguíneo envolvido, e na verdade só há rejeição se o órgão onde realizar o transplante tiver vasos sanguíneos. Porque quem rejeita é a célula T, e ela é encontrada no sangue. Então o transplante de córnea não leva à rejeição imunológica. Pode ocorrer outros problemas inerentes ao processo cirúrgico, mas não são imunomediados.
	Tirando córnea, todos os outros transplantes são suscetíveis à rejeição. Na clínica, os tipos de transplante mais ‘comuns’ são: medula óssea, rim, coração, fígado, timo. Todos esses órgãos sólidos citados têm vasos sanguíneos. 
	As células T do receptor têm que ser silenciadas por drogas, porque caso contrário, a célula do receptor, quando houver anastomose, o sangue que vai perfundir o novo órgão (fígado, coração ou rim) terá células T. E essas células Ts vão reconhecer a APC inteira do doador. A APC nesse caso (o alvo) é o endotélio vascular.
	Rejeição direta é quando temos células T do receptor, cujos TCR reconhecem diretamente as laterais do MHC para o qual ele é específico, e não foi selecionado. Regras do ontogenia: o TCR não deve reconhecer o peptídeo e ele tem que reconhecer as laterais do MHC com baixa afinidade. O que acontece é que os HLA´s do doador nunca foram ‘vistos’ pelas células do receptor durante a vida uterina. Dessa forma, dentre as células Ts do receptor, haverá algumas altamente reativas para as laterais do MHC. E essa força de interação é tão grande, forte e intensa, que as células TCD8+, ao reconhecer as laterais de classe I que o endotélio vascular expressa de forma constitutiva, se transforma em CTL (lançando granzimas e perforinas) independente da ajuda de TCD4+, porque 2% das células Ts do sangue periférico são capazes de reconhecer diretamente as laterais do MHC do doador. O alvo, então, é o endotélio vascular. Quem inicia a rejeição dos órgãos sólidos é a TCD8+ porque o endotélio expressa MHC de classe I. Pela primeira vez, TCD8+ não depende de TCD4+. 
	Normalmente, o primeiro sítio atacado na clínica é o vaso sanguíneo (a parede endotelial) e as células endoteliais não expressam constitutivamente MHC de classe II, apenas MHCI. Porém, à medida que a TCD8+, ao reconhecer as laterais de classe I que são diferentes, e se torna CTL (linfócitos T citotóxicos) e também TC1 (linfócito T citotóxico produtor de INF-gama). A TCD8+ reconhece o MHC do endotélio vascular, se liga através do TCR às laterais do MHCI diferente, se transforma em T citotóxica, libera INF-gama e aí sim, surgirá MHCII. Isso ocorre porque, sob ação do INF-gama, o endotélio vascular passa também a expressar MHCII. Garantindo, então, que no processo da alorrejeição não só TCD8+ garanta a destruição do endotélio vascular do órgão enxertado, mas tenha colaboração nesse processo de destruição de TCD4+ (não começa o processo de rejeição junto com TCD8+ porque as células endoteliais vasculares não expressam constitutivamente MHCII). TCD4+ vai reconhecer os alelos diferentes que codificam classe II. 
Essa resposta é de altíssima afinidade, e a proporção das Ts que respondem é muito elevada (2 a 6%). Na rejeição ao transplante, as células envolvidas são TCD8+ (que começa quando é transplante de órgão solido), depois entra TCD4+. Só que a TCD4+ passa também a produzir granzimas e perforinas e a lançar no órgão alvo, o endotélio vascular do órgão enxertado. Será uma TCD4+ CTL, isso ocorre quando a afinidade do TCR é altíssima (típico de reação a transplante), com a TCD4+ se tornando assassina. 
TCD8+ inicia – se transforma em T citotóxica – libera INF-gama – fazendo com que as células, se não expressavam, passem a expressar MHCII – a TCD4+, pela grande afinidade com o MHCII, também se transforma em T citotóxica. Algumas TCD4+ serão Th1 e não assassinas, algumas TCD4+Th1 vão ajudar as células B a produzir IgG1 e IgG3.
Transplante de pele é um transplante dificílimo de pegar,devido às células dendrítcas (células de Langerhans que emitem longos processos citoplasmáticos) que não temcomo remover. O paciente tem que ter um grau de imunossupressão muito severo, porque as células de Langerhans expressa constitutivamente MHC de classe I e II em alta concentração e ainda possui B7. É muito mais difícil conseguir controlar, e a rejeição é mais severa. A APC que inicia a rejeição, nesse caso, é a célula dendrítica. 
No intestino a APC que inicia a rejeição também é a célula dendrítica, porque temos os tecidos linfoides associados à mucosa (placas de Payer). O pulmão também não é um órgão facilmente aceito porque é cheio de células do sistema imune. 
Dos órgãos enxertados, o que mais fácil de aceitar é o fígado, porque a comunidade de células T locais do fígado tende a ser Treg, e célula Treg evita inflamação. 
Mecanismo indireto
Geralmente, se associa ao direto. Dificilmente, é este que começa, mas pode acontecer. Paciente que rejeita transplante depois de 8 anos, geralmente é por esse mecanismo. 
O indireto envolve o processamento e apresentação de antígenos do doador. A APC do receptor pega os antígenos do doador, fagocita como se fosse patógeno, processa e apresenta para célula T do receptor. A célula T e a APC são do receptor, e o peptídeo é do doador. O alvo são as moléculas de MHC que são diferentes, que são captadas pela APC do acpetor pelo mecanismo tradicional. Qualquer tecido humano tem célula dendrítica, só que elas ficam ‘velhas’ e precisam ser substituídas pelas células dendrítcas do receptor para manter a vigilância, realizar limpeza. Os antígenos solúveis das células enxertadas podem ser drenados para os gânglios linfáticos regionais, ativando não só a DC, mas também célula B. A resposta será a RIC clássica: TCD4+Th1, TCD8+CTL, IgG1 e IgG3. 
No mecanismo indireto, há obrigatoriedade de que o TCR seja específico para o peptídeo que está sendo apresentado. No direto, não há nenhuma obrigação. Na verdade, as células T reconhecem todo o HLA que é diferente.
Diferença entre os mecanismos direto e indireto. O direto é iniciado por TCD8+ que reconhece MHCI que são diferentes do aceptor. No mecanismo indireto, quem começa a rejeição é a célula TCD4+ que se transforma em Th1 secretora de IL-2 e INF-gama. IL-2 vai ajudar TCD8+ a se diferenciar em CTL. INF-gama ajuda célula B a produzir IgG1 e IgG3 (ADCC – NK ou macrófago, que no caso seria ADCC like, quando a partícula é grande demais para ser fagocitada), além de aumentar o poder microbicida dos macrófagos. Normalmente, os dois fenômenos (direto e indireto) acontecem juntos na clínica. 
OBS: todos esses fenômenos (direto e indireto) podem e devem ser controlados por drogas imunossupressoras. 
Tipos de rejeição
	Na clínica, os tipos de rejeição são: 
Hiperaguda: ocorre em minutos ou horas, a causa são anticorpos pré-formados anti-doador e complemento.
Acelerada: ocorre em dias, e a causa é a reativação de células T sensibilizadas (resposta secundária)
Aguda: ocorre em dias ou semanas, e a causa é a ativação primária de células T.
Crônica: ocorre em meses ou anos, e a causa é desconhecida – reatividade cruzada, imunocomplexos, reação celular lenta, quebra de tolerância, recorrência de doença.
Claro que com o advento de drogas imunomoduladoras, cada vez menos pessoas têm rejeição crônica. 
Padrões histológicos de rejeição
	Rejeição hiperaguda
	Geralmente é por erro médico. É uma reação de hipersensibilidade do tipo II, porque o mecanismo de rejeição não é célula T e sim anticorpo. Nenhuma droga, qualquer que seja, segura anticorpo formado. Pode-se administrar drogas para impedir que a célula B produza o anticorpo. Mas se a célula B conseguir produzir o anticorpo, não adianta mais. 
	Denota que o indivíduo que recebeu o transplante tem no seu sangue, constitutivamente (induzido por transfusão sanguínea prévia, um segundo transplante, ou por tipagem de sangue ABO), anticorpos pré-fabricados contra os antígenos do endotélio vascular. Antes de se fazer o transplante, deve-se garantir que o aceptor não tenha previamente, anticorpos circulantes contra estruturas do órgão que vai ser enxertado, ou da célula que será enxertada. Porque se existe essa incompatibilidade, esses anticorpos pré-formados vão reconhecer essas estruturas e não há droga que consiga segurar. Isso ocorre porque há um antígeno particulado (não solúvel), há uma opsonização de antígenos particulados por IgG, haverá ativação do complemento com formação de MAC, o MAC vai causar dano endotelial. Terá início um processo inflamatório que culmina com agregação plaquetária e formação de trombos. O paciente morre sangrando, tem choque – depleção das plaquetas e dos fatores anticoagulantes. 
	Quem expressa o tipo sanguíneo são hemácias e o endotélio vascular. Se a pessoa é tipo A, o órgão tem que ser de um doador tipo A ou tipo O (açúcares de compatibilidade sanguínea). Não se pode fazer nenhum tipo de transplante quando o sistema ABO é incompatível. 
	Essa reação ocorre na mesa de cirurgia ou minutos após a cirurgia. O responsável pela destruição são anticorpos e complemento. Pode haver IgM (tipo sanguíneo) e IgG (fator Rh).
	Reação transfusional - quando a reação é imunomediada, aparece dentro de 24 horas Quando não é imunomediada aparece depos de 24 horas (exemplo – hipervolemia). A reação imunomediada clássica de maior problema é a hemólise, as hemácias são atacadas, liberam hemoglobina e esta é altamente nefrotóxica. Há necrose aguda das células tubulares renais, pela alta de hemoglobina), há também febre, CID e choque (produção exacerbada de citocinas inflamatórias).
Reação aguda
Não é por erro médico. Nunca se inicia por anticorpo, mas pode evoluir para anticorpo (hipersensibilidade IV que pode evoluir para II). Mecanismos direto e indireto agindo juntos correnspoodem à rejeição aguda. Quem inicia não é célula B produtora de anticorpo, e sim células T. Normalmente, nos órgãos transplantados sólidos é iniciada por uma TCD8+ que se transforma em CTL após o reconhecimento dos alelos diferentes de classe I do doador, liberando granzimas e perforinas e também libera INF-gama que faz com que o endotélio vascular passe a expressar MHCII. A TCD4+, assim como TCD8+, reconhece o MHCII com grande afinidade, também se transforma de forma excepcional se transforma em CTL. Algumas TCD4+ geram Th1, que secretam INF-gama que fará as células B produzirem IgG1 e IgG3. 
Após o transplante de órgãos sólidos (não inclui M.O.), ocorre necrose transmural. Ataque inicial pelas células TCD8+, seguido pelas TCD4+, terminando com anticorpo. Há célula endotelial vascular no órgão enxertado sólido, a célula iniciadora é TCD8+ e vai haver uma destruição do endotélio e também do parênquima. 
Rejeição crônica
As bases moleculares dos mecanismos de rejeição não são pouquíssimo conhecidas. Acredita-se que seja a formação de granulomas e proliferação da íntima (aterosclerose do enxerto), há também endurecimento do órgão. Tudo indica que a base seja uma Th1. Começa de forma indolente, se arrasta, e o paciente precisa voltar o tempo inteiro para que essa fibrose seja detectada previamente. Tem que acompanhar o paciente porque ele não tem clínica, quando começa a ter clínica, o órgão já está quase ‘indo para o lixo’.
Padrão histológico mais característico: fibrose e anormalidades vasculares com perda progressiva da função do enxerto.
Eritroblastose fetal
Na primeira gestação não ocorre nada com o bebê, porque é durante o primeiro parto que ocorre a sensibilização. Acontece quando a mãe é Rh- e a criança é Rh+. O fator Rh é uma proteína chamada proteína D. Mulheres cujas hemácias e endotélio vascular não expressam a proteína D são Rh-, e quem expressa é Rh+. Durante o parto, há uma mistura de sangue da criança e da mãe (a hemácia atravessa o cordão umbilical, a placenta e adentra o complexo de vasos da decídua) e aí começa o processo de sensibilização.As APCs da mãe fagocitam as hemácias do bebê, as DCs tem acesso ao antígeno D, e a mãe começa a montar uma resposta contra esse antígeno D. Haverá ativação de célula B com ajuda de célula T, e haverá produção de anticorpo. ComeçacoIgM, evoluindo para IgG. Isso não afeta o primeiro filho, mas se ela engravidar de novo, a mãe já possuirá altos títulos de IgG contra o fator D (pois é um antígeno proteico), e essa IgG atravessa a placenta e ataca principalmente as hemácias do bebê. É uma hipersensibilidade do tipo II (o antígeno está na hemácia).
Por que o tipo sanguíneo não afeta ninguém? Porque a IgM produzida contra os açúcares do sangue (ABO) não atravessam a placenta íntegra.
Vacina que a mãe recebe para evitar esse tipo de rejeição: a mãe recebe anticorpos contra o fator Rh. Porque o anticorpo que a mãe recebe é pra atacar as hemácias do bebê que passaram para a mãe. Assim, se previne a ativação de célula B e a formação de memória celular.Quando uma célula B contra o fator Rh reconhece pelos BCR´s, gera através das cadeias associadas uma fosforilação dos ITAM´s. Esses ITAM´s ativados sinalizam para que a célula B possa ser ativada. Toda célula B expressa constitutivamente um receptor chamado FcyRIIIB que reconhece anticorpos contra Rh (da classe IgG) – é um receptor que reconhece a porção Fc da IgG (receptor da porção Fc da IgG). A função desse receptor é reconhecer Fc da IgG. Quando a hemácia do bebê for reconhecida pelo BCR da célula B, mas o anticorpo anti-Rh (igual ao BCR, mas é solúvel) estiver presente, haverá indução de anergia na célula B (função do receptor – inibir/induzir anergia). Porque quando o BCR reconhece o fator Rh, ao mesmo tempo que o fator Rh está sendo reconhecido por um anticorpo ligado ao FcGamaRIIIB, a cauda citoplasmática dessa molécula vai induzir (ativar) uma proteína tirosina-fosfatase que vai agir sobre as cadeias associadas que possuem os ITAM´s e vai desfosforilá-las. Com isso, a célula B é inibida(fica anérgica), pois os ITAM´s precisam estar fosforilados para que a célula Bseja ativada. O reconhecimento de uma mesma hemácia ocorre pelo anticorpo que está preso na forma de BCR e pelo anticorpo preso pelo receptor FcGamaRIIIB. Essa vacina é dada na primeira gestação, e pode-se repetir a cada gestação. 
Métodos para reduzir a imunogenicidade do aloenxerto – reduzir a probabilidade de erro médico e de rejeição
Compatibilidade do sistema ABO
Compatibilidade no Rh
Testar a pré-existência de anticorpos (contra o órgão que vai ser enxertado, fundamental)
Realizar tipagem do HLA (haplotipo)
Induzir tolerância antígeno-específica (exs: vida fetal, repetidas transfusões de sangue)
Antes do transplante, o receptor recebe um pouco de sangue do doador, para induzir tolerância – maior sobrevida do enxerto. À medida que recebemos hemoderivados de outras pessoas, recebe-se também células como os linfócitos. E todo paciente que precisa receber transfusão sanguínea, tem um grau de imunossupressão. Então, automaticamente, esses indivíduos quando entram em contato com o antígeno tendem a induzir anergia e não rejeição (imunogenicidade).
Teste da provisão de remissão (?) – feito para transplante de M.O. em que o doador está vivo. 
Quando se quer saber o nível de compatibilidade e de incombatibilidade faz o testeMLR – reação de leucócitos misturados. Pega-se os leucócitos (células brancas do sangue) do receptor e coloca-se diante das APC´s do possível doador. Quando se colhe um pouco de sangue periférico do doador, essas células são tratadas com formol ou irradiadas. Essas células são mortas, mas mantêm a sua estrutura (formato, MHC, B7). Colocam-se então os leucócitos do receptor em cima das APCs do doador (vão formar um pool de células estimuladoras). Automaticamente, se os HLA´s forem muito diferentes a TCD8+ vai proliferar e se transformar em CTL ou a TCD4+ vai proliferar e algumas vão se transformar em TCD4+CTL e em TCD4+Th1 que secretam citocinas IL-2 e INF-gama. Essa reação ocorre em cinco a sete dias. Depois disso, recolhem-se os linfócitos TCD4+ e TCD8+ e aí repete o experimento. Pega de novo as células do doador e marca previamente com um material radioativo chamado cromo51 (é uma molécula radioativa que se liga ao citoesqueleto da célula, mas mantém a célula viva). Quando a CTL matar a APC do doador (liberando granzimas e preforinas – a perforina forma poros, e a granzima entra e degrada ativando caspases), a radioatividade será colocada para fora da célula pelo poro formado pela perforina (saem pequenos pedacinhos do citoesqueleto que sobrem para o sobrenadante). Aspira-se o material com pipeta, leva para um detector de radiação e vê-se a porcentagem de lise, que é proporcional à radioatividade recolhida no sobrenadante.A radiação mais baixa corresponde ao melhor doador, porque induziu menor alorreação. Esse teste é fundamental, e também é feito quando o HLA é 100% compatível. Porque um HLA 100% compatível não é garantia de aceitação de um transplante de medula óssea, pois existem os antígenos menores. (CAI NA SEGUNDA CHAMADA, NÃO CAI NA PROVA NORMAL)
	O paciente que vai fazer transplante, já vai imunossuprimido. No pós transplante, raros casos são desmamados: aqueles indivíduos que fizeram transplante de M.O 100% compatível, e o desmame é lento por causa dos antígenos menores de rejeição. Todos os outros transplantes, o paciente nunca mais para de tomar imunossupressores. 
	A droga que não pode faltar no transplante é ciclosporina. Se houver rejeição, não adianta mais usar ciclosporina. O mecanismo de ação da ciclosporina é inibir a produção de IL-2 por célula T. Se a ciclosporina não segurar, significa que as células T burlaram a necessidade de IL-2 e estão usando IL-15. A única célula que não consegue usar IL-15 é Treg. Em pacientes que conseguiram burlar a ciclosporina, pelo uso de IL-15 pelas células T pode haver imunidade, pois Treg não utiliza IL-15 como substituta e não é capaz de controlar as células T autorreativas. Usa-se combinação de drogas, mas a ciclosporina é sempre eleita como primeira linha. 
	Pacientes transplantados podem se beneficiar de anticorpos monoclonais, cujo objetivo é induzir anergia durante o processo de aceitação. 
Transplante de medula óssea
	Característica muito importante do transplante de MO quando comparado aos outros: é que nos outros transplantes a rejeição é do receptor – órgão transplantado, mas nesse caso é a MO 	que rejeita o receptor. É a chamada Doença do Enxerto x Hospedeiro. 
	O ataque é rápido, e a aparência é mais na pele, TGI (vômitos, diarreia). Mas também pode atingir o SNC.
	As indicações do transplante de MO são: SCID, Doença Granulomatosa Crônica – aula de imunodeficiências congênitas - neoplasias, linfomas, leucemias mielocítias ou linfocíticas. Pode ser feito um auto-transplante, mas tende a ser principalmente um halotransplante. O sucesso do transplante de medula óssea é diretamente proporcional à frequência de células-tronco. Existe uma citocina (GM-CSF) que é administrada ao indivíduo doador para aumentar o número de células tronco no sangue periférico – não é toxico, não dá distúrbios psiquiátricos. À medida que envelhecemos, a quantidade de células tronco vai diminuindo.
	O paciente doador pode receber GM-CSF por infusão venosa (uma semana antes), mas é retirada uma amostra do ilíaco (anestesia local) – punciona do ilíaco um pouco da medula óssea. Essas células são enviadas para um aceptor. O doador tem que ser 100 HLA compatível, não pode possuir nenhuma patologia crônica, não pode ser fumante, nem tabagista. O aceptor entra numa sala isolada, fica deitado na maca recebendo a medula. 
	O paciente passa por um regime de condicionamento antes de receber a medula óssea. Primeiro, o paciente que é candidato ao transplante é irradiado letalmente (radioterapia no corpo inteiro), do ápice aos pés (radiação corpórea total), para matar toda e qualquer célula do próprio sistema imune (mata todas as células que estão se auto-renovando), pois ele terá que formar um novo sistema imune. Se o paciente tiver câncer, a irradiação serve também para tentar matar toda e qualquer célula cancerígena. Caso esse processo não seja realizado, a rejeição é garantida. O receptor também recebe uma quimioterapia agressiva com drogas citotóxicas(um coquetel). Radio +quimio = regime de condicionamento. O paciente é então isolado, e imediatamente recebe a medula do doador. Ele recebe não só o regime de condicionamento, mas também recebe papa de hemácias, pois até que se forme a hemácia demora, recebe plaqueta e soro, mas não recebe leucócitos, porque ele vai ter que formar o próprio leucograma. Ele só não pode ficar sem realizar as trocas gasosas. Recebe também antibiótico. 
OBS: O paciente na primeira semana descama todo, tem vômitos e diarreias, mas depois reconstitui.
	Porém, pode acontecer de a medula não pegar. E mesmo se pegar, a medula pode rejeitar o doador. Quando há rejeição, diz-se que foi o enxerto que rejeitou o hospedeiro (o contrário ocorre no coração, fígado, intestino, rim – quando o sistema imune do hospedeiro não aceita o órgão enxertado). Aqui, o sistema imune é refeito, porém, à medida que ele está sendo refeito, começa a identificar as pequenas diferenças e começa a atacar. Por isso que não pode se realizar o transplante se não for 100% de HLA compatível, para diminuir a chance de rejeição aguda. Mesmo se for 100% compatível, pode ocorrer rejeição. 
OBS: O ideal é que o HLA seja 100% compatível, ser do mesmo sexo e raça. Para diminuir a disparidade de antígenos menores. 
	Quando acontece a rejeição, as células se reconstituem. Há TCD4+ e TCD8+, mas infelizmente uma fração dessas células começa a atacar a pele, o TGI, a vesícula biliar (ducto biliar). Há exantema no corpo inteiro, pode haver icterícia diarreia e hemorragias gastrintestinais. Como segurar um paciente com esse quadro? Aumentando a dose de todas as drogas imunossupressoras que estão sendo usadas e entrar com outro coquetel para ver se segura. 
	Se a rejeição ocorre nos primeiros meses é aguda. Há ataque da pele e do TGI. Pode acontecer fibroses nessas áreas, aí gera um processo indolente. A pele vai perdendo a elasticidade e vai endurecendo, e aí é um indicativo de rejeição crônica.
	Como se sabe que o transplante pegou? Todo dia tira-se um pouco de sangue do paciente para se avaliar se está surgindo neutrófilos, monócitos, linfócitos. Há um acompanhamento. Mesmo que o transplante pegue, não há garantia de que em 1/2 anos não ocorra rejeição. 
	O transplante pode não pegar, dessa forma não haverá a Doença do Enxerto x Hospedeiro. Descobriu-se que a Doença do Enxerto x Hospedeiro poderia ser dramaticamente reduzida quando se removia do conteúdo da medula do doador, células T maduras. Mas aí, esse procedimento também reduz a chance do enxerto pegar, porque também se descobriu que as células T maduras são importantes para guiar as células tronco para as trabéculas dos ossos.
	É claro que o sucesso do transplante de MO é inversamente proporcional à idade do paciente. Quanto mais jovem, mais chance de reconstituição do sistema imune porque o timo volta à sua função de forma mais rápida. Se o transplante vai pegar e vai funcionar depende da capacidade do timo reverter. Por isso se dá aos pacientes (timopoietina, timolina e timosina – hormônios tímicos). O cuidado de usar hormônios que causam hipertrofia de glândula – não causar um tumor, um timoma. 
	Mesmo que o paciente seja muito jovem, 100% HLA compatível, mesmo sexo, mesma raça, essa criança nunca terá o SI de uma criança de uma mesma idade que não precisou fazer o transplante. Isso ocorre porque o timo da vida fetal permite o repertório amplo de células T, mas a criança não consegue substituir tudo o que foi perdido, mesmo depois da ‘reversão’ do timo.
	Os pacientes permanecem imunodeprimidos por toda a vida. No tempo crítico em que esta acontecendo o pegar, o aceitar, nos primeiros meses, tem que se fazer tratamento profilático contra doenças infecciosas de origem bacteriana e viral (se houver), até porque alguns vírus causam linfoma. E tem que se refazer o calendário vacinal. 
	O pegar: 12 meses. Passou disso, pegou. 
	Depois de 1 ano do transplante (no segundo ano), começa-se a se fazer o calendário. Só não pode dar vacinas atenuadas, porque o paciente está imunodeprimido. Depois de 24 meses (no terceiro ano) pode-se dar a vacina atenuada. 
	O transplante jamais reconstitui todo o repertório de linfócitos (imunodeficiência). Há buracos nesse repertório.