COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC

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Imunologia – Aula 4 – MHC
Complexo principal de histocompatibilidade: 2ª molécula de reconhecimento antigênico.
- Existem 2 coisas que a gente pode chamar MHC ou CPH: uma é a região genética do DNA lá dentro do núcleo; a outra é a molécula secretada por essa região genética na superfície da célula – é essa que a gente trabalha no dia-a- dia.
-MHC ou CPH é a região de genes altamente polimórficos; polimorfismo é a mesma coisa de variabilidade da molécula de anticorpo. Para o anticorpo – variabilidade, para o MHC polimorfismo.
Polimorfismo: numa única região genética, no local gênico, por exemplo, eu vou ter varias opções de posições de moléculas diferentes.
Então o MHC é uma região genética altamente polimórfica que vai produzir alguma coisa;
Toda região genética codifica algum produto;
Os produtos produzidos pelos genes do MHC vão dar origem a moléculas expressas na superfície de uma variedade muito grande de células. Essas moléculas expressas são tb chamadas de MHC.
Na clinica médica o MHC é chamado de HLA, o HLA é o MHC humano.
MHC- qualquer ser vivo
Para fazer transplantes é preciso fazer transplante de HLA; os genes do MHC exercem um papel central nas respostas imunes aos antígenos proteicos. Isso, porque os linfócitos T antígenos específicos só reconhecem porções de antígenos proteicos(peptídicos) ligados aos produtos do gene MHC. O MHC é ao mesmo tempo uma molécula codificada por esse gene.
O MHC exerce um papel central nas respostas imunes aos antígenos proteicos – os linfócitos T antígeno-específicos só reconhecem porções dos antígenos proteicos ligado aos produtos do gene MHC – O linfócito T não vê antígenos soltos na circulação. Ele só vê antígeno apresentado por uma molécula apresentadora de antígeno. 
A APC possui em sua superfície a molécula de MHC; se o MHC só reconhece antígeno proteico e o linfócito T só reconhece antígeno apresentado pelo MHC na superfície de uma APC, eu posso afirmar que linfócito T só vê antígeno proteico;
E não é qualquer antígeno proteico, devem ser peptídeos, e estes devem ter sequencia de AA linear.
Linfócito T reconhece antígeno : peptídico, linear.
Em outras palavras, a molécula de MHC proporciona um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células T; a molécula de MHC que está na superfície da APC vai ser utilizada para quebrar o antígeno dentro da célula e apresenta-la na superfície ao TCR que é o receptor do linfócito T.
Existem 3 tipos de classe de MHC:
MHC classe I e II – reconhecem antígeno e apresenta este antígeno ao linfócito
Classe III – Descoberta recentemente, não apresenta antígenos 
Assim, as moléculas de MHC não só exibem peptídeos e são componentes integrais dos sistemas que a células T reconhecem.
O TCR do linfócito T vê antígeno peptídico apresentado pela molécula do MHC na superfície da APC.
O TCR reconheceu o antígeno peptídico e reconheceu o MHC: propriedade chamada de dupla especificidade.
Não confundam com dupla sinalização, se colocar na prova um ao invés do outro, é zero a questão.
Dupla sinalização: é a necessidade que todo linfócito tem de precisar de 2 sinais pra reconhecer um antígeno e pra passar da fase de ativação.
Dupla especificidade: é o fato de o linfócito T atraves de seu TCR reconhecer ao mesmo tempo o peptídeo antigênico e o MHC. O reconhecimento d peptídeo antigênico garante a especificidade da resposta 
Antígeno proteico do tipo peptídico, do tipo linear!
Existem varias moléculas do MHC classe I, 3 delas são muito bem descritas
MHC I do tipo A, tipo B tipo C, MHC humano – HLA
O MHC foi descoberto por conta de rejeição nos transplantes.
Estava numa região que no locus genético de camundongo é chamado de H2
Essa região genética codificaria moléculas que estavam na superfície dos leucócitos, por isso de antígeno leucocitário humano ou HLA, que é um grupo de moléculas que se for doado a outra pessoa funciona como antígeno causando uma rápida reação de rejeição.
O MHC classe II
Existem três loci gênicos que tem escritos: DP, DQ e DR.
O HLA humano de classe 2 é: HLA DP, DQ e DR
Filhos do mesmo Pai e da esma Mãe tem uma compatibilidade em torno de 30 a 35%
Gêmeos univitelinos têm 100%
Nos herdamos tanto o HLA da classe I como da classe II, cada um de nós tem uma conformação
É difícil encontrar uma pessoa com os mesmos números de 6 moléculas do HLA.
Classe III – HLA
Descoberta recentemente, e está relacionado a proteínas do complemento!
A resposta imune a uma proteína estranha é determinada pela expressão de moléculas especificas do MHC que podem se ligar e apresentar fragmentos peptídicos daquela proteína a célula T
Em outras palavras, se for formado um peptídeo incapaz de se ligar a qualquer das moléculas MHC expressas por um individuo, as células T não poderão responder aquele antígeno.
Entra-se um antígeno no corpo sendo ele proteico e eu preciso de resposta do linfócito T, ele vai gerar muitos peptídeos quando ele é degradado via fagocitose dentro das células. Mas ele gera 10 peptídeos, por exemplo, ele não gera nenhum peptídeo que encaixe na molécula de MHC de nenhuma célula.
O linfócito T só responde a antígeno que vê através de MHC na superfície da APC.
2 classes de MHC
Classe 2 para peptídeos gerados por proteínas endocitadas ( não confundir com endógeno), endocitado é de fora para dentro, fagocitado, ele é uma proteína exógena à molécula da classe 2 do MHC.
Enquanto que peptídeos gerados no citosol, ou seja proteínas endógenas se ligam a classe I do MHC Vírus e Tumores T citolítico.
Existe uma via de processamento do antígeno em nossas células.
Antigenos endocitados ou seja proteínas exógenas vão se ligar ao MHC classe II, linfócito T CD4
Antigenos sintetizados endogenamente vão se ligar a classe I, isso vai repercutir no tipo de linfócito que vai ver aquele antígeno – linfócito T CD8
Caracteristicas gerais dos genes de MHC.
2 tipos: Classe I e Classe II = codificam 2 grupos de proteínas estruturalmente distintos, mas são homologas
Os genes de MHC são os mais polimórficos presentes no genoma de todas as espécies analisadas no mundo.
Em cada locus gene – 250 alelos do MHC
Os genes do MHC são codominantemente expressos em um individuo
Qual o sistema que nos lembra cododminancia?
Sistema sanguíneo entre antígenos A e B. Individuos do tipo sanguíneo AB expressam comitantemente na sua superfície os antígenos A e B.
Um não exerce domínio sobre o outro.
Os 6 são expressos da mesma maneira na superfície das celualas; Quem vai fazer com que eu reconheça cerca de 1000000000 ou 100000000000 antigenos diferentes é essa combinação peculiar única de HLA que existe dentro de cada molécula
Quanto + variação +antígenos eu reconheço.
ESTRUTURA DO MHC
Classe I estão virtualmente presentes em todos as células nucleadas. Basta a célula ser nucleada para apresentar antígeno para o linfócito T, via MHC.
Hemácia não possui núcleo.
Molécula de MHC está em todas as células nucleadas 
Qual o antígeno que vai se associar a classe I? Antigenos endógenos
E vai ser apresentada a qual tipo de linfócito? Linfocito T CD8, Porque o antígeno endógeno é de 2 tipos. Quem é sintetizado dentro da célula – intracelular obrigatório: vírus e antígenos tumorais (câncer, variação do DNA).
O MHC de classe I se liga ao antígeno endógeno ou seja, sintetizado intracelularmente.
Para que tipo de linfócito o MHC de classe I pode apresentar? CD8, dai a gente fala que o CD8 é restrito ao MHC de classe I.
Longa cadeia polipeptídica alfa
¾ da molécula estão fora da célula
Existe uma região transmembrana e uma curta cauda citoplasmática 
O MHC está na região transmembrana da APC, se for MHC classe I pode ser qualquer célula nucleada
A cadeia polieptidica alfa faz duas alças: alça chamada alfa I e alfa II
Dominio alfa III: sitio de ligação do CD8 + MHC
Quem é variável – as alças alfa 1 e alfa II – extremidade, sitio de ligação antigênico.
Classe I- alça fechada – antígeno proteico, na forma peptídica e linear com 8 a 11 aminoacidosA gente viu que o linfócito T se liga ao antígeno e ao próprio MHC – o CD8 se liga ao MHC de classe I no domínio alfa 3 
Professora eu to vendo um outro domínio do outro lado. CUIDADO!! Parece mas não é domínio, ela é só pra estabilizar a molécula – não possui ligação com a cadeia alfa. Não ´variavel. È a cadeia beta-2 microglobulina.
MHC de classe II – Presente em 5 populações celulares: CD4+, cleluas dendriticas, linfócitos B, macrófagos, 
Celulas epiteliais e endoteliais( só expressam MHC classeII se precisar – infecção, inflamação).
Quando falamos de APC, falamos dessas células, principalmente as 3 primeiras., pois são APCs prfissionais, conseguindo expressar MHC classe II
Que tipo de antígeno vê o MHC classe II?
Extracelular, fagocitado, endocitado
Se é MHC da classe II e ele está ligado a um linfócito T vai ser apresentado ao CD4
Qual o linfócito que vê antígenos fagocitados dentro do macrófago quando o macrófago não executa uma fagocitose eficiente?
CD4 – citocinas
Estrutura classe II
2 cadeias uma alfa e uma beta
Diferentemente das de classe I teremos aqui uma cadeia polipeptídica alfa e outra beta
¾ da molécula está fora da célula numa região transmembrana e com uma curta cauda citoplasmática; a cadeia polipeptídica alfa faz uma alça alfa I e a cadeia polipeptídica beta faz uma alça beta I
Alfa I e alfa II formam o sitio de ligação com o antígeno no MHC classe I
Aqui é alfa I/Beta I - MHC de classe II
Qual o sitio de ligação do CD4 do MHC de classe II
Beta 2 mesma posição estrutural
Alça aberta
Antigeno proteico peptídico conformação linear: 10 a 30aminoacidos – pega antígeno maior
Comparação
Classe I
Loci genético no ser humano
HLA A, HLA B. HLA C distribuição celular: células nuclear; fonte de : proteínas peptídica produzidos no ci1osol, ex: vírus e tumores;
Classe II 
HLA DP, DQ e DR, cinco tipos celulares: 5 tipos de células; fonte de células endocitadas/extracelulares; cadeia beta-2 microglobulina que não é polimórfica e não um tipo de MHC e está lá para estabilizar MHC classe I
Risco relativo – probabilidade de eu ter uma doença dependendo do HLA
Espondilite anquilosante – HLA B27
Dominios polimórficos ( variável – sitio de ligação)
Classe I – alfa I – alfa 2
Classe II – alfa I – beta I
Classe I – grande cadeia formando 3 regioes – alfa 1, 2 e 3
Classe II – alfa 1, alfa 2, beta 1 beta 2
Ligação de peptídeos as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade
To da molécula de MHC tem uma única fenda que pode acomodar muitos peptidios diferentes
Os peptídeos que se ligam as moléculas do MHC compartilham características estruturais que promovem esta interação.
Para se ligar a MHC de classe I – antígeno com 8-10 aminoacidos
Para se ligar a MHC classe II – antígeno 10-40 aminoacidos
A associação peptidios antigênicos e moléculas do MC é uma interação saturável e de baixa afinidade com lenta taxa de associação e muita lenta taxa de dissociação
Associação lenta-baixa afinidade de ligação entre o antígeno e o seu receptor - + afinidade, antígeno-anticorpo.
Dissociação muito lenta – cada linfócito T passa 1 vez ao dia em cada linfonodo procurando antígenos tanto na via linfática quanto na hematogenica
As APCs com os MHCs tem que expressar esse MHC associado ao antígeno dias a semanas para poder dar tempo de os linfócitos verem aquele antígeno
As moléculas de MHC de um individuo não discriminam entre peptídeo extranho e peptídeo próprio, ou seja, derivados de antígenos daquele individuo
Não cabe à molécula do MHC discriminar entre o que é próprio e o que é extranho. Ele expressa tudo
Se a molécula do MHC discriminasse o próprio do estranho ela apresentaria o estranho mas não apresentaria o próprio. Nós não teríamos doenças auto-imunes, mas eu morreria de câncer pois é uma alteraçãoque começa em nosso DNA.
8-11 AA – classe I
10-40 AA – classe II
10AA- classe I/II
EXPRESSÂO DE moléculas do MHC
As moléculas de classe I são constutivamente expressas por virtualmente todas as células nucleadas enquanto moléculas de classe II são normalmente expressas so pelas células dendriticas, linfócitos B e poucos outros tipos celulares.
Quem expressa MHC classe II? Cels dendriticas, macrófagos, linfócitos B, cels epiteliais e endoteliais
Quem expressa MHC classe I? Todas as celulas nucleadas
Que MHC expressa a hemácia? Nenhum pois ela é anucleada.
Que MHC expressa o linfócito B, macrófago, cel dendritica, endotelial e epitelial? MHC classe I e II
È muito mais fácil apresentar antígeno para linfócito T CD8 pois todas as células nucleadas tem MHC de classe I
- Local de ligação da imunoglobulina: qualquer macromolécula
3 CDRS em Vh e 3 CDRS em VL
Sitio de ligação do MHC: apenas proteínas peptídicas linear
Alfa 1 e alfa 2 na classe I, beta 1 e alfa 1 na classe II
Em nível populacional, existe vantagem em ter múltiplos alelos: quer dizer, com a presença do polimorfismo decresce a probabilidade de que qualquer micróbio em particular possa escapar a detecção pelos sistemas imunes de todos os indivíduos em uma população pela codificação de proteínas que não possam ser digeridas em peptídeos capazes de se ligar a alguma molécula do MHC do hospedeiro.
TRADUZINDO: quanto maior o polimorfismo, menor é a probabilidade de um microorganismo/antígeno estranho conseguir gerar um fragmento peptídico que não possa ser visto pelo MHC de nenhum ser humano: importância do MHC para o corpo humano.