Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) - imuno

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Isabela Vieira Mion - UC5
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
- As moléculas do MHC são proteínas presentes na membrana das APC que apresentam antígenos peptídicos para
reconhecimento pelos linfócitos T (receptor TCR).
- O MHC foi descoberto como o locus genético que é o principal determinante da aceitação ou rejeição dos
enxertos do tecido trocados entre os indivíduos
- A função fisiológica das moléculas do MHC é a apresentação dos peptídeos derivados de antígenos proteicos
aos linfócitos T específicos para antígenos como uma primeira etapa nas respostas imunes mediadas pela célula
T aos microrganismos. Essa função das moléculas do MHC é a explicação para o fenômeno da restrição pelo
MHC das células T
- As proteínas do MHC humanas são chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA)
- Em todas as espécies, o locus do MHC contém dois conjuntos de genes altamente polimórficos, chamados de
genes do MHC classe I e classe II. Esses genes codificam as moléculas do MHC classes I e II que apresentam os
peptídeos às células T.
- Em geral, as células T citotóxicas reconhecem peptídios apresentados pelas moléculas do MHC classe I, que
estão presentes em quase todas as células nucleadas do corpo. Por outro lado, os linfócitos T auxiliares e
reguladores geralmente reconhecem peptídios apresentados pelas moléculas do MHC classe II que, além das
moléculas do MHC classe I, estão presentes nas chamadas "células apresentadoras de antígenos profissionais":
as células dendríticas interdigitadas, os macrófagos e os linfócitos B. As células T virgens (naive), ou seja, que
ainda não encontraram seu antígeno correspondente, precisam ser apresentadas ao antígeno peptídico e ao
MHC pelas células dendríticas interdigitadas, antes que possam ser iniciadas nos ritos da resposta primária.
Entretanto, depois desse processo, as células T são ativadas pelo antígeno peptídico e pelo MHC presentes na
superfície dos macrófagos (ou das células B).
❖ estrutura das moléculas do MHC
- As moléculas do MHC classes I e II são proteínas da membrana que contêm, na sua porção aminoterminal, uma
fenda que liga peptídeos
- a ativação da célula T requer o reconhecimento do peptídeo antigênico associado ao MHC pelo receptor da
célula T e o reconhecimento simultâneo da molécula MHC pelo correceptor. Assim, as células T CD8+ só podem
responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC classe I, as moléculas do MHC às quais o
correceptor CD8 se liga.
- Como o CD4 se liga às moléculas do MHC classe II, mãos não ao da classe I, as células T CD4+ só podem
responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC classe II.
- As moléculas classe I se expressam em todas as células nucleadas, mas as moléculas classe II se expressam
principalmente nas células dendríticas, nos macrófagos e linfócitos B
- As moléculas classe II também são expressas nas células epiteliais tímicas e nas células endoteliais, e podem ser
induzidas em outros tipos celulares pela citocina interferon-g.
- As fendas de ligação de peptídeos das moléculas do MHC ligam peptídeos derivados de antígenos proteicos,
apresentando-os para reconhecimento pelas células T
- Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um peptídeo de cada vez, porque possui apenas uma fenda de
ligação, mas cada molécula do MHC é capaz de apresentar diversos tipos de antígenos. Um determinado
peptídeo pode ser apresentado pela molécula do MHC desde que as bolsas nas moléculas do MHC possam
acomodar os resíduos de ancoragem. Portanto, somente um ou dois resíduos em um peptídeo determina se
aquele peptídeo ligar-se-á à fenda de uma determinada molécula do MHC. Assim, considera-se que as moléculas
do MHC possuam uma especificidade “ampla” para a ligação de peptídeos; cada molécula do MHC pode ligar
muitos peptídeos, mas não todos. Essa é uma característica essencial, já que cada indivíduo possui apenas
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algumas moléculas do MHC diferentes que devem ser capazes de apresentar grandes quantidades e variedades
de antígenos.
- As moléculas do MHC ligam apenas peptídeos, e não outros tipos de antígenos. É por isso que as células T CD4+
e células T CD8+ restritas pelo MHC só podem reconhecer e responder a antígenos proteicos, a fonte natural de
peptídeos.
- As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante sua biossíntese, montagem e transporte dentro das
células. Portanto, as moléculas do MHC exibem os peptídeos derivados dos antígenos proteicos que estão
dentro das células do hospedeiro (produzidos dentro das células ou ingeridos do ambiente extracelular). Isso
explica o porquê de as células T restritas pelo MHC reconhecerem os microrganismos associados à célula. É
importante saber que as moléculas do MHC classe I adquirem peptídeos provenientes de proteínas citosólicas, e
as moléculas do MHC classe II, das proteínas que são absorvidas nas vesículas intracelulares.
- Apenas moléculas do MHC carregando peptídeos são expressas de forma estável na superfície das células. Isso
acontece porque as moléculas do MHC precisam unir suas duas cadeias e ligar peptídeos para atingir uma
estrutura estável, e as moléculas “vazias” são degradadas dentro das células. Essa exigência de ligação com
peptídeos garante que apenas moléculas do MHC “úteis”, ou seja, que estejam portando peptídeos, sejam
expressas na superfície das células para serem reconhecidas pelas células T.
- Depois que os peptídeos se ligam às moléculas do MHC, eles permanecem ligados por muito tempo, até mesmo
por dias. A baixa taxa de desligamento garante que depois que uma molécula do MHC tenha se ligado a um
peptídeo, ela o apresentará por um tempo suficiente para maximizar a chance de que uma célula T específica
encontre o peptídeo que pode reconhecer e iniciar uma resposta.
- Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar peptídeos derivados de proteínas estranhas (i.e.,
microbianas).
- As células T específicas para autoantígenos são destruídas ou desativadas. Assim, as células T estão
constantemente patrulhando o corpo em busca de peptídeos associados ao MHC, e se houver uma infecção,
somente estas células T que reconhecem os peptídeos microbianos responderão, enquanto as células T
específicas dos autopeptídeos estão ausentes ou terão sido anteriormente inativadas.
- As moléculas do MHC são capazes de apresentar peptídeos, mas não antígenos proteicos bacterianos. Portanto,
devem existir mecanismos que convertam as proteínas que ocorrem naturalmente em peptídeos capazes de se
ligar às moléculas do MHC. Essa conversão é chamada de processamento antigênico
❖ processamento e apresentação dos antígenos proteicos
- As proteínas extracelulares que são internalizadas das pelas APC profissionais (células dendríticas, macrófagos e
células B) são processadas em vesículas endocíticas e apresentadas por moléculas do MHC classe II, enquanto as
proteínas no citosol de células nucleadas são processadas por organelas citoplasmáticas e apresentadas por
moléculas do MHC classe I. Essas duas vias de processamento antigênico envolvem organelas e proteínas
celulares diferentes. Elas são projetadas para pegar amostras de todas as proteínas presentes nos ambientes
extra e intracelulares. A segregação das vias de processamento antigênico também garante que diferentes
classes de linfócitos T reconheçam antígenos de compartimentos diferentes
1. Processamento dos antígenos internalizados para apresentação pelas moléculas do MHC classe II
- As principais etapas na apresentação dos peptídeos pelas moléculas do MHC classe II incluem ingestão de
antígeno, proteólise nas vesículas endocíticas e associação dos peptídeos com as moléculas classe II .
- As células dendríticas e os macrófagospodem internalizar os microrganismos extracelulares ou as proteínas
microbianas por diversos mecanismos, incluindo fagocitose, endocitose mediada pelo receptor e pino-cistose.
- Os microrganismos podem ligar-se a receptores de superfície específicos para determinados produtos
microbianos ou a receptores que reconhecem anticorpos ou produtos da ativação do complemento (opsoninas)
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que estão ligados aos microrganismos. Os linfócitos B internalizam proteínas que se ligam especificamente aos
receptores antigênicos das células.
- Estas APC podem pinocitar as proteínas sem nenhum evento específico de reconhecimento.
- Após a internalização pelas APC por qualquer uma dessas vias, as proteínas microbianas entram nas vesículas
intracelulares, chamadas de endossomas ou fagossomas, que podem fundir-se com os lisossomas. Nessas
vesículas, as proteínas são degradadas por enzimas proteolíticas, gerando diversos peptídeos de comprimentos
e sequências variáveis.
- As APC que expressam o MHC classe II sintetizam constantemente essas moléculas do MHC classe II no retículo
endoplasmático
- Cada nova molécula classe II transporta com ela uma proteína chamada de cadeia constante (Ii), que contém
uma sequência (chamada de peptídeo de cadeia constante classe II (CLIP) que se liga fortemente à sua fenda.
Dessa forma, a fenda da molécula classe II recém-sintetizada é ocupada e livre de aceitar peptídeos no ER que
são destinados a se ligar às moléculas do MHC classe I.
- Essa molécula classe II com sua Ii associada é direcionada para as últimas vesículas endossomais/lisossomais que
contêm peptídeos derivados das proteínas extracelulares ingeridas. Os endossomas/lisossomas também contêm
uma proteína como o MHC classe II chamada DM, cuja função é trocar o CLIP na molécula do MHC classe II com
peptídeos de afinidade mais alta que podem estar disponíveis neste compartimento.
- Uma vez que a molécula do MHC classe II é capaz de se ligar firmemente a um dos peptídeos gerados das
proteínas ingeridas, esse complexo do MHC peptídico se torna estável, sendo encaminhado para a superfície
celular. Se a molécula do MHC não encontrar um peptídeo com o qual possa ligar-se, a molécula vazia é instável
e é degradada por proteases presentes nas vesículas. Um antígeno proteico pode originar muitos peptídeos,
mas apenas alguns deles podem ligar-se às moléculas do MHC presentes nas respostas imunes individuais e
estimuladas naquele indivíduo.
2. Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação pelas moléculas do MHC classe I
- As principais etapas na apresentação de antígenos pelas moléculas do MHC classe I incluem a geração dos
antígenos no citoplasma ou núcleo, proteólise por uma organela especializada e transporte no ER, e a ligação
dos peptídeos às moléculas classe I sintetizadas
- As proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma de vírus que vivem em células infectadas, de
alguns microrganismos fagocitados que podem sair dos fagossomas, ou ser transportadas para eles, e entrar no
citoplasma, e de genes do hospedeiro que sofreram mutação ou foram alterados que codificam as proteínas
citosólicas ou nucleares, como nos tumores. Todas essas proteínas, assim como as próprias proteínas
citoplasmáticas e nucleares deformadas da célula, são alvo da destruição pela proteólise pela via
ubiquitina-proteassoma.
- Essas proteínas são desdobradas, marcadas de maneira covalente com um pequeno peptídeo chamado de
ubiquitina, e passam “enfileiradas” por uma organela proteolítica chamada de proteassoma, onde as proteínas
desdobradas são degradadas pelas enzimas. Nas células que foram expostas às citocinas inflamatórias (como em
uma infecção), os proteassomas tornam-se muito eficientes em clivar as proteínas nucleares em peptídeos com
propriedades de tamanho e sequência que permitem que os peptídeos se liguem bem às moléculas do MHC
classe I.
- Entretanto, a célula enfrenta outro desafio: os peptídeos estão no citosol, enquanto as moléculas do MHC estão
sintetizadas no ER - que é superado por uma molécula transportadora especializada, chamada de transportador
associado ao processamento antigênico (TAP), localizada na membrana do RE. O TAP liga-se aos peptídeos
gerados pelo proteassoma no lado citosólico da membrana do ER, então os bombeia ativamente no interior do
ER.
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- As moléculas do MHC classe I recém-sintetizadas, que não contêm peptídeos de ligação, associam-se com uma
proteína de transposição chamada tapasina, que as liga às moléculas TAP na membrana do ER. Assim, conforme
os peptídeos entram no ER, eles podem ser capturados pelas moléculas classe I.
- Se uma molécula classe I encontra um peptídeo com o ajuste direito, o complexo é estabilizado, liberado da
associação ao TAP, e transportado para a superfície celular.
3. Apresentação cruzada dos antígenos internalizados às células T CD8+
- As células dendríticas são capazes de ingerir as células infectadas pelo vírus e exibir os antígenos virais ligados às
moléculas do MHC classe I aos linfócitos T CD8+. Essa via da apresentação antigênica parece violar a regra de
que as proteínas internalizadas são exibidas pelas moléculas do MHC classe II para as células T CD4+. Para
responder, as células T CD8+, bem como as células CD4+, precisam reconhecer os antígenos apresentados pelas
células dendríticas maduras. No entanto, alguns vírus podem contaminar somente determinados tipos de
células e não as células dendríticas, e essas células infectadas podem não produzir todos os sinais necessários
para iniciar a ativação da célula T.
- Algumas células dendríticas têm a capacidade de ingerir as células infectadas, processar os antígenos destas
células infectadas, transportar os antígenos para o citosol, de onde elas entram no ER e ligam-se às moléculas
classe I, e exibir os antígenos das células infectadas para reconhecimento pelos linfócitos T CD8+ T. Esse processo
é chamado de apresentação cruzada, indicando que um tipo celular, as células dendríticas, pode apresentar os
antígenos de outras células, as células infectadas, e ativar os linfócitos T virgens específicos para aquele
antígeno. As células dendríticas que ingerem células infectadas também podem apresentar os antígenos
microbianos para os linfócitos T auxiliares CD4+. Assim, as duas classes de linfócitos T, as células CD4+ e CD8+,
específicas para o mesmo microrganismo, podem ser ativadas próximas umas das outras.
4. Significado fisiológico da apresentação de antígeno associado ao MHC
- A restrição do reconhecimento pelas células T a peptídeos associados ao MHC garante que elas só reconhecerão
e responderão a antígenos associados a uma célula. Isso ocorre, em parte, porque as moléculas do MHC são
proteínas da membrana celular, e, em parte, porque a ligação do peptídeo e a expressão subsequente das
moléculas do MHC dependem das etapas de biossíntese e montagem intracelulares. Em outras palavras, as
moléculas do MHC só podem ligar-se aos peptídeos dentro das células, onde os antígenos intracelulares e
ingeridos estão presentes. Desse modo, os linfócitos T podem reconhecer os antígenos de microrganismos
intracelulares, que exigem os mecanismos efetores mediados pela célula T, bem como os antígenos ingeridos do
ambiente extracelular, como aqueles contra os quais as respostas do anticorpo são geradas.
- Ao segregar as vias das classes I e II de processamento antigênico, o sistema imunológico é capaz de responder a
microrganismos extracelulares e intracelulares da melhor forma para combatê-los. Os microrganismos
extracelulares são capturados e ingeridos pelas APC, incluindo os linfócitos B e macrófagos, sendo apresentados
pelas moléculas classe II que se expressam principalmente nessas células(e nas células dendríticas).
- Devido à especificidade do CD4 para a classe II, os peptídeos associados à classe II são reconhecidos pelos
linfócitos T CD4+, que funcionam como células auxiliares. Essas células T auxiliares ajudam os linfócitos B a
produzir anticorpos, e ajudam os fagócitos a destruir os microrganismos ingeridos, ativando assim os dois
mecanismos efetores mais aptos a eliminar os microrganismos que são internalizados do ambiente extracelular.
Nenhum desses mecanismos é eficaz contra os vírus e outros microrganismos que sobrevivem e se replicam no
citoplasma das células do hospedeiro. Antígenos citosólicos são processados e apresentados pelas moléculas do
MHC classe I, que se expressam em todas as células nucleadas – como era de se esperar, porque todas as células
nucleadas podem ser infectadas por alguns vírus. Os peptídeos associados às moléculas classe I são
reconhecidos pelos linfócitos T CD8+, que se diferenciam em CTL. As CTL destroem as células infectadas e
erradicam a infecção, sendo o mecanismo mais eficaz para eliminar microrganismos citoplasmáticos.