Influenza: Características e Histórico

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Introdução
Características Gerais
Influenza é uma doença respiratória aguda, de elevada transmissibilidade e distribuição global, causada por infecção pelos vírus influenza. A doença afeta as vias aéreas superiores e inferiores e geralmente consiste em sinais e sintomas sistêmicos como febre, cefaléia, mialgia e fraqueza, podendo ser contraída diversas vezes por um indivíduo ao longo da vida, a evolução é autolimitada na maioria dos casos, e a gravidade das manifestações clínicas apresenta relação direta com as variações antigênicas do agente etiológico. Em quase todos os invernos, há surtos de extensão e gravidades distintas, que acarretam aumentos significativos de morbidade na população geral e mortalidade em pacientes de alto risco. 
Histórico
O vírus influenza tem sido responsável por epidemias de doenças respiratórias febris a cada 1 a 3 anos nos últimos 400 anos. Mesmo não possuindo sintomas patognomônicos, a natureza explosiva da epidemia, a alta abrangência e a prevalência de tosse entre os doentes permitem a identificação de algumas epidemias do passado. Em 1697, segundo Sydenham, houve um clássico episódio epidêmico de influenza. Hirsh contabilizou 299 surtos intervalados por 2,4 anos entre 1173 e 1875. A primeira pandemia registrada que claramente se enquadra nas descrições da doença ocorreu em 1580, apesar de outras poderem ter ocorrido antes. Desde então 31 pandemias foram descritas, sendo a maior delas entre os anos de 1918 e 1919, quando 21 milhões de mortes foram registradas. 
Em 1933 o estudo da influenza foi alavancado por Smith e associados quando conseguiram isolar o vírus A em furões. O vírus B foi isolado por Francis em 1939, e o vírus C por Taylor em 1950. Quando, em 1936, Burnet percebeu que ovos embrionados de galinha poderiam ser inoculados com o vírus, o estudo das propriedades do vírus e o desenvolvimento de vacinas tornaram-se possíveis. O cultivo de células animais para o crescimento de influenza só foi desenvolvido em 1950. O fenômeno de hemaglutinação veste por Hirst em 1941, propiciou a mensuração simples e de baixo custo de anticorpos específicos; estes ajudaram a identificar, em pessoas idosas, os possíveis responsáveis por epidemias passadas. 
Evidências do efeito protetor da vacina utilizando o vírus inativado se tornaram disponíveis em 1940, e desde então tem sido utilizadas como um método preventivo em diversas partes do mundo. Até então grupos selecionados, como pneumopatas e cardiopatas, tinham indicação de vacinação, no entanto a presença de cepas mais virulentas e contra qual ainda não há imunidade adquirida por boa parte da população, tornaram a indicação da vacina universal no último ano, que protege, entre outras, contra a cepa H1N1, responsável pela pandemia de 2009. 
Influenza Sazonal
A apresentação clínica da doença é inespecífica e variável, normalmente é autolimitada, com duração de alguns dias, e sua principal complicação é a pneumonia. As epidemias começam rapidamente, atingem seu pico em 2 a 3 semanas, se estendem por 2 a 3 meses e podem desaparecer tão rápido quanto começaram. O primeiro indício de atividade da influenza em uma comunidade é o aumento de doenças respiratórias febris em crianças, seguido pelo aumento no número de casos em adultos e, por fim, o aumento no número de internações hospitalares decorrentes de complicações secundárias em grupos de risco. 
O padrão cíclico da doença se deve, em grande parte, às variações antigênicas ocorridas no vírus. Podemos notar um padrão sazonal mais nítido em regiões onde as estações climáticas são mais bem definidas, sendo a maior freqüência constatada em meses frios, quando a procura por atendimento médico é maior, assim como a abstenção escolar e afastamento do trabalho. 
Influenza Pandêmica
 Os vírus da influenza A e B possuem vários subtipos que sofrem contínuas mutações, surgindo novas cepas, antigenicamente diferentes, contra as quais a comunidade possui pouca ou nenhuma imunidade, fato que predispõe surtos extensos ou até pandemias, que persistem até que a imunidade da população atinja um patamar mais elevado. As características clássicas são uma transmissibilidade extremamente rápida, abrangência mundial, distribuição que não respeita a sazonalidade ou faixas etárias e com alta taxa de mortalidade, inclusive em adultos jovens hígidos. 
O vírus
O vírus Influenza é o causador da gripe ou Influenza, uma doença respiratória febril aguda que ocorre em surtos anuais de grande variabilidade. Esse vírus infecta o trato respiratório produzindo sintomas e sinais sistêmicos mais proeminentes no início da enfermidade, tais como febre, cefaléia, mialgia e fraqueza. Pode produzir diversas síndromes clínicas como, por exemplo, resfriado comum, faringite, traqueobronquite e pneumonia. Alguns tipo de Influenza apresentam ainda a capacidade de causar pandemias.
Classificação
Os vírus Influenza pertecem à família Orthomyxoviridae e são classificados em três diferentes tipos: Influenza A, Influenza B e Influenza C, de acordo com diferenças antigênicas dos antígenos protéicos da nucleoproteína (NP) e da matriz (M). Os vírus do tipo A ainda são subdivididos conforme os antígenos da hemaglutinina (H) e da neuraminidase (N) em sua superfície e já foram descritos 16 subtipos de H e 9 subtipos de N, dentre os quais apenas H1, H2, H3, N1 e N2 foram associados a epidemias em humanos. Tais diferentes cepas são classificadas com base no local de origem, número da cepa isolada, ano de isolamento e no subtipo. Já os vírius tipo B e C são classificados de forma semelhante, porém seus antígenos não recebem designações diferentes devido suas pequenas variações podendo até mesmo estarem ausentes, como é o caso do vírus tipo C. O vírus tipo A é composto por 10 proteínas virais, apresentando apenas a proteína M2 envolvida em sua estabilização. Como hospedeiros, pode ser encontrado em humanos, suínos, equinos, aves e mamíferos aquáticos, capacidade de variabilidade genética por shift e drift e pode causar grandes pandemias com alta mortalidade, afetando grande contingente de adultos jovens. O vírus B apresenta 11 proteínas virais, apenas NB, tem como hospedeiros os humanos, capacidade de realizar apenas drift e causa doenças generalizadas graves em idosos e pacientes de alto risco, sem causar pandemias. Já o vírus C é composto por 9 proteínas viras, tem como hospedeiros os humanos e suínos, capacidade de realizar drift apenas e gera doença branda, sem sazonalidade.
Características morfológicas
A estrutura viral dos tipos A e B são bastantes semelhantes e podem ser descritas da seguinte forma: são partículas que podem existir na forma filamentosa ou esférica, sendo essa última a morfologia predominante nas últimas cepas isoladas. Medem certca de 80 a 120 nm de diamêtro, possuem um envelope lipídico derivado da célula hospedeira, importante para a entrada e saída da célula e que contém projeções das glicoproteínas H e N. A hemaglutinina é responsável pela ligação a receptores de ácido siálico na célula infectada, fazendo com que o vírus penetre via endocitose. Além disso, também promove a fusão da membrana do endossomo com o envoltório viral para que os nucleocapsídeos virais sejam liberados no citoplasma. Já a neuraminidase é responsável pela decomposição do receptor e desempenha função na liberação dos vírus após replicação nas células infectadas. Abaixo do envelope lipídico, envolvendo o material genético, há as proteínas M1 e M2, relacionadas a estabilização do envoltório lipídico e na montagem do vírus. O genoma viral é composto por 8 segmentos de RNA de fita simples, sendo o vírus C composto apenas de 7 segmentos. Associado ao genoma há o antígeno NP e 3 proteínas polimerases, essenciais à transcrição e síntese do RNA viral. São elas a PB1, PB2 e PB3, chamadas de proteínas virais internas e são importantes alvos para reações cruzadas e linfócitos T citotóxicos específicos. É devida a característica de segmantação do material genético que existem grandes possibilidadesde recombinação gênica durante a infecção,o que ocorre comumente durante a infecção de uma célula por mais deum Influenza tipo A. É descrito ainda duas proteínas não estruturais, a NS1, antagonista do interferon e reguladora pós transcricional e a NS2 ou NEP, fator de exportação nuclear.
Epidemiologia
Aspectos Epidemiológicos
A gripe ocorre em âmbito mundial ocorrendo na forma de surtos (localizados ou regionais), epidemias e pandemias. A evolução dos meios de transporte facilitou muito a disseminação da doença, e hoje o mesmo vírus pode circular ao mesmo tempo em várias partes do mundo, causando epidemias quase simultâneas. Em anos epidêmicos a taxa de ataque na comunidade atinge 15%, sendo aproximadamente 2% em anos não epidêmicos. Tanto a morbidade quanto mortalidade devido a influenza e suas complicações variam ano a ano de acordo com as cepas dos vírus, a imunidade da população, etc.
Destaca-se a transmissão direta do vírus da influenza aviária, de alta patogenicidade (H5N1, gerando surtos de elevada mortalidade - 1997 em Hong Kong, 2003 no Vietnã e 2004 na Tailândia). No período de 2003/2004 verificaram-se episódios de transmissão direta de influenza aviária de baixa patogenicidade, com surtos da cepa H7 na Holanda, no Canadá e nos EUA.
No Brasil, o Sistema de Informação da Vigilância Epidemiológica da Influenza (Sivep-Gripe) demonstrou a ocorrência da síndrome gripal nos seguintes percentuais: 0 a 4 anos (48,2%), 5 a 14 anos (25,4%), 15 a 24 anos (10,2%) e demais idades (16,2%).
Em 2004, foi feita a caracterização antigênica de 15% das amostras positivas para vírus respiratórios estudadas na rede sentinela, tendo os seguintes resultados: Influenza A – H3N2 (67%), Influenza B (20%), Influenza H1N1 (13%). Destacam-se ainda os seguintes surtos no Brasil: 2002 (Araraquara /SP e oeste de Santa Catarina – influenza B), 2003: (Pium e Araguacema/ TO – influenza A), 2004 ( comunidades fachadas em São Paulo e Paraná – influenza A).
Vigilância Epidemiológica
É um sistema implantado recentemente no Brasil (2000), que tem os seguintes objetivos: Monitorar cepas que circulam nas 5 regiões, avaliar impacto da vacinação, acompanhar a tendência da morbidade e da mortalidade associadas à doença, responder a situações inusitadas, produzir e disseminar informações epidemiológicas. 
Influenza Epidêmica
Uma epidemia caracteriza - se pela incidência, em curto período de tempo, de grande número de casos de uma doença, como gripe, confinada a um local, tal como uma cidade, um estado, ou um país. As epidemias da infecção do vírus da gripe A têm um padrão característico: começam abruptamente, alcançam um pico em 2 a 3 semanas, e últimas 5 a 6 semanas. Frequentemente a primeira indicação da gripe é o número aumentado de crianças com doença respiratória febril, embora na ocasião, uma manifestação em um lar de idosos podem ser a primeira indicação da gripe em uma comunidade. As manifestações nas crianças geralmente são seguidas logo pela ocorrência de uma gripe igual a doença entre adultos. O evento seguinte é aumentada admissões nos hospitais para pacientes com pneumonia, exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), difteria, e insuficiência cardíaca congestiva. As faltas escolares e abstenção do trabalho ocorrem igualmente, mas estes eventos são indicadores insensíveis e atrasados da gripe em uma comunidade. Apesar de um maior número de óbitos por pneumonia ser um indicador altamente específico da gripe, este, invariavelmente fica atrás dos outros indicadores, por causa de dois fatores: (1) o tempo desde o início da doença ao tempo da morte e (2) o atraso envolvido na notificação de óbitos para as autoridades de saúde pública. Durante as epidemias, as taxas médias de ataque global é estimado em 10 a 20%, mas em populações ou grupos selecionados de idade, as taxas de ataque de 40 a 50% não são incomuns. Os fatores que levam ao término de um surto em qualquer local não são claros, porque geralmente o foco acaba muito antes de antingir todas as pessoas suscetíveis. 
Em climas temperados, em qualquer hemisfério, as epidemias ocorrem quase que exclusivamente nos meses de inverno (geralmente outubro-abril no Hemisfério Norte e de Maio a setembro no Hemisfério Sul), enquanto que a gripe pode ser vista durante amo todo nos trópicos. Surtos no Hemisfério Sul pode prever o tipo de vírus que irão ocorrer no hemisfério norte no inverno seguinte. As razões para estas mudanças sazonais não são totalmente claras. Estudos sugerem que o efeito pode ser explicado principalmente pelos efeitos sazonais sobre a transmissibilidade do vírus. Tais efeitos poderiam ser o resultado de condições ambientais mais favoráveis para a sobrevivência do vírus, ou de mudanças comportamentais que aumentam a transmissão, como o fato das pessoas ficarem em ambientes fechados. 
Por muitos anos, tinha sido notado que, durante uma epidemia de gripe, uma única cepa do vírus da gripe prevaleceu e que outros vírus respiratórios diminuíram em frequência ou desapareceram. No entanto, nos últimos anos, tem sido reconhecido que duas linhagens diferentes dentro de um único subtipo (A/Victoria/3/75/H3N2 por exemplo, e A/Texas/1/77/H3N2) ou que dois diferentes subtipos do influenza A (H1N1 e H3N2) podem circular simultaneamente. Além disso, os surtos concomitantes da influenza A e influenza B e surtos simultânea de influenza A e infecção pelo vírus sincicial respiratório foram demonstrados. Em muitos anos, o fim da temporada de epidemia de gripe é caracterizada por um breve pico em casos devido a uma nova cepa. Estes focos limitados, o que tem sido referidos como uma "onda Herald", muitas vezes preveem a cepa predominante na próxima temporada de gripe.
Influenza Pandêmica
Uma pandemia nada mais é que um surto global de uma doença. Em contraste com o padrão familiar da epidemia, as pandemias de influenza são surtos graves que progridem rapidamente e envolve grande parte do mundo, associada com o surgimento de um novo vírus para o qual a população em geral não está imunizada. Assim, muitos são atingidos, resultando em uma epidemia que rapidamente se espalha para diversos países. Fatores como o aumento do transporte global, bem como a urbanização e condições de superlotação em algumas áreas, as epidemias, devido a um novo vírus da gripe são susceptíveis de tomar posse em todo o mundo, e se tornar uma pandemia mais rápido do que antes. As características das pandemias incluem: transmissão extremamente rápida com simultâneos surtos em todo o mundo; ocorrência de doenças fora da habitual sazonalidade, incluindo os meses de verão; altas taxas de ataque em todos os grupos etários, com altas taxas de mortalidade, particularmente em jovens adultos saudáveis; varias ondas da doença imediatamente antes e após a manifestação principal.
 Os vírus da influenza A e B apresentam contínuas mutações, originando novas cepas, o que pode levar a uma epidemia ou até mesmo a uma pandemia, devido à suscetibilidade das populações aos novos subtipos. O vírus influenza A é mais suscetível a variações antigênicas e portanto responsável pela maioria das epidemias e pandemias de influenza. Já o vírus influenza B apresenta menos variações antigênicas, o que leva a epidemias mais localizadas. Ainda existe o vírus influenza C, que é antigenicamente estável e não ocasiona epidemias.
 A Organização Mundial da Saúde (OMS) divide seus países membros em seis regiões: África, Américas, Sudeste Asiático, Europa, Mediterrâneo Oriental e Pacífico Ocidental. Além disso, fornece um sistema de alerta para a pandemia de gripe, com uma escala variando de Fase 1 (um risco baixo de pandemia) a uma Fase 6 (uma pandemia completa e explosiva):
Fase 1: Nenhum vírus influenza animal a circular entre animais causou infecções em humanos
Fase 2: vírus influenza de animais causou infecção em humanos e é por isso uma ameaça potencial.
Fase 3: casos esporádicos ou pequenos aglomerados da doença ocorrendo em humanos. Se existe alguma transmissãoentre humanos, não é suficiente para causar surtos comunitários.
Fase 4: transmissão entre humanos de um vírus influenza animal ou humano-animal capaz de causar um surto ao nível da comunidade. O risco de uma pandemia está muito maior, mas não definitivo.
Fase 5: a disseminação da doença entre humanos está acontecendo em pelo menos 2 países de uma mesma região da OMS. Enquanto que a maior parte dos países não serão afetados nesta fase, a declaração de Fase 5 representa um sinal forte de que uma pandemia pode estar iminente e que o tempo para finalizar a organização, comunicação e implementação das medidas de mitigação previstas é curto.
Fase 6: há surtos comunitários em, pelo menos, um país adicional em uma região da OMS diferente daquela na fase 5. A designação desta fase indica que uma pandemia global está em curso.
A primeira pandemia registrada que claramente se enquadra na descrição da gripe, ocorreu em 1580, embora outras possam ter ocorrido anteriormente. Desde então, mais de 30 pandemias foram descritas. Nos século 20, três importantes pandemias de influenza merecem destaque:
Gripe Espanhola (1918-1919): Maior pandemia registrada na história, sendo considerada também a mais letal. 21 milhões de mortes foram registradas em todo o mundo, 549 mil dessas nos EUA; porém estima-se que tenha causado 40 a 50 milhões de mortes em todo o mundo. No Brasil, cerca de 65% da população foi infectada e por volta de 35.240 pessoas morreram. Calcula-se que afetou 50% da população mundial. O óbito, associada à cepa H1N1, era devido ao superestímulo imune por citocinas, e migração de leucócitos para os pulmões, com destruição e exsudação alveolar e evolução para insuficiência respiratória. A gripe acometeu, principalmente, adultos jovens com imunidade normal.
Gripe Asiática (1957): espalhou pelo mundo em seis meses e matou cerca de um milhão de pessoas. Associada a cepa H2N2.
Gripe de Hong Kong (1968): Em 1968, uma nova combinação virótica trouxe a Gripe de Hong Kong, que ocorreu devido a uma nova variação do vírus da influenza (H3N2). O vírus se propagou em duas ondas epidêmicas, provocando casos da doença até 1970.
Também houve uma pandemia em 1977-1978 chamada de “Gripe Russa”, que afetou principalmente crianças e adultos jovens com menos de 23 anos. Associou-se à cepa similar A H1N1 de 1950
Influenza Pandêmica H1N1 (2009)
 Em abril de 2009, os dois primeiros casos de infecção humana com um novo vírus influenza A (H1N1) foram relatados nos Estados Unidos. Durante o mesmo período, um surto de infecção respiratória foi relatada em Mexico. O vírus foi isolado e identificado como um vírus H1N1, que foi antigenicamente e geneticamente relacionada com vírus da gripe sazonal humana e geneticamente relacionada com os vírus conhecidos a circular em suinos. Nas semanas seguintes, o vírus da gripe de origem suína H1N1 se espalhou pelo mundo, constituindo uma pandemia, tal como definido pela Organização Mundial de Saúde. O vírus H1N1 tem propriedades moleculares distintas da gripe humana, aviária e suína, resultante da variação antigênica, que é a principal causa da epidemia sazonal de gripe suína.
Desde a declaração de transmissão sustentada do vírus de Influenza Pandêmica (H1N1) 2009, no Brasil, em 16 de julho de 2009, são de notificação compulsória imediata somente os casos de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) que são caracterizados por febre, tosse e dispnéia.
Segundo a OMS, até 08 de novembro de 2009, ocorreram mais de 503.536 casos laboratorialmente confirmados de Influenza Pandêmica (H1N1) 2009 com pelo menos 6.260 óbitos. Atualmente, o mundo não está mais na fase 6 do alerta de pandemia de influenza. Agora estamos diante do período pós-pandemia. Isto não significa que o vírus H1N1 foi embora. Com base na experiência com as pandemias anteriores, espera-se que o vírus H1N1 passa a assumir o comportamento de um vírus de influenza sazonal e continuar a circular por alguns anos. Em âmbito global, os níveis e padrões de transmissão do H1N1 atualmente diferem de modo significativo do que foi observado durante a pandemia. Surtos fora da sazonalidade já não estão sendo relatados em qualquer hemisfério norte ou sul. Surtos de influenza, incluindo as causadas principalmente pelo vírus H1N1, mostram uma intensidade semelhante à observada durante epidemias sazonais.
Durante a pandemia, o vírus H1N1 tornou - se o vírus dominante. Isso não é mais o caso. Muitos países estão relatando uma mistura de vírus da influenza, novamente, como é tipicamente visto durante as epidemias sazonais. Estudos publicados recentemente indicam que 20-40% da população em algumas áreas foram infectadas pelo vírus H1N1 e, portanto, têm algum nível de imunidade protetora. Muitos países referem boa cobertura vacinal, principalmente em grupos de alto risco, e isso aumenta ainda mais a cobertura de imunidade de toda a comunidade.
Felizmente, o vírus não se transformam durante a pandemia de uma forma mais letal e resistência ao oseltamivir não se desenvolveu. Além disso, a vacina demonstrou ser um bom jogo com a circulação de vírus e mostrou um excelente perfil de segurança
Variação antigênica
No envoltório lipídico do vírus Influenza observamos a existência de glicoproteínas de superfície, principalmente a hemaglutinina (H) e a neuraminidase (N). Essas proteínas são de grande importância para a fisiopatogenia deste vírus e servem de parâmetro para sua classificação. A hematoglutinina é responsável pela adesão a receptores do ácido siálico na membrana celular, promovendo endocitose e atuando também na fusão entre o capsídeo viral e o endossomo. Já, a neuraminidase decompõe o receptor do ácido siálico e possui função na liberação viral após replicação. Além destas, ainda encontramos, entre outros, proteínas M1 e M2, envolvidas na estabilização do envoltório e na montagem viral, e o antígeno NP, associado ao genoma viral. 
O genoma viral dos gêneros A e B, os mais importantes patógenos humanos, é formado por 8 segmentos de RNA de hélice simples. Essa segmentação do genoma do Influenza facilita a recombinação genética entre espécies de um mesmo gênero. Isso ocorre com maior freqüência entre espécies do Influenza A. O Influenza A já tem reconhecidos diferentes subtipos de H e N, sendo 16 do primeiro e 9 do segundo. Alguns destes têm sido recorrentes nos surtos epidêmicos e pandemias causadas pelo Influenza, como H1, H2, H3, H5, N1 e N2. Apesar de sua relevância o Influenza B não possui subtipos de H e N reconhecidos, porque não ocorrem diferenças acentuadas entre eles. Já, no Influenza C, os subtipos podem estar ausentes.
Estes dados são utilizados para classificar as cepas virais. A OMS acrescenta ainda outras características para tornar mais específica essa classificação. Dessa forma, temos:
Tipo viral
Hospedeiro de origem; quando não especificado se considera a origem humana.
Localização geográfica do 1º isolamento
Número laboratorial da cepa
Ano do isolamento
Assim, chegamos a um modelo de apresentação das cepas do Influenza, como por exemplo A/Chicken/Hong Kong/258/97 H5N1, que está relacionado ao pequeno surto de casos envolvendo uma cepa altamente patogênica do H5N1, causando 6 mortes em 18 pessoas infectadas (taxa de mortalidade de 33%). Nessa ocasião foram exterminados cerca de 18 milhões de galináceos. 
Uma característica marcante do vírus Influenza é sua capacidade de se modificar. Dessa forma, observamos de ano em ano, algumas vezes em períodos específicos, surtos de gripe na população. Essas mudanças também são responsáveis pelo surgimento de cepas mais virulentas do Influenza, causando surtos de grandes proporções com altas taxas de mortalidade. Estes não ocorrem de forma sazonal. O mecanismo que determina essa diversidade é a variação antigênica. Como dito anteriormente, o genoma viral é segmentado, aumentado a possibilidade de recombinações. Então, temos dois processos principais, os desvios antigênicos ou drift e as mudanças antigênicas ou shift.
Mudança Antigênica ou Shift
Este processo promoveo surgimento de um vírus “novo”, em que a hemaglutinina e a neuraminidase possuem estrutura diferente das anteriores e para o qual não há imunidade na população. Dessa forma, ocorrem as grandes pandemias provocadas pelo Influenza, como por exemplo a Gripe Espanhola de 1918. O Influenza A é o único gênero que produz este tipo de mudança. Isso nos leva a acreditar que exista uma reserva genética deste vírus em outros animais que não o homem. A segmentação do genoma, também neste caso, é um fator de promoção. Duas hipóteses para explicar a mudança no genoma viral e a capacidade do novo vírus infectar o ser humano foram formuladas. A primeira afirma ser possível que uma cepa proveniente de uma ave e outra proveniente do homem infectem um outro animal, como o porco, suscetível a esta contaminação. Essas cepas se encontrariam nas células deste último animal e recombinariam seus materiais genéticos fazendo surgir uma cepa nova com características combinadas. A segunda diz que pode ocorrer uma adaptação de vírus de outras espécies, que, então, conseguiriam infectar o homem. Contudo, as chances de um evento como este ocorrer são bem menores.
Acredita-se que o vírus A/H1N1, responsável pela última pandemia em 2009, a Gripe Suína, tenha sido derivado da primeira hipótese de shift antigênico. Outros estudos verificaram a presença de seleção positiva dos genes para hemaglutinina e neuraminidase para as espécies humana, aviária e suína do H1N1, além daquelas envolvidas nos casos de 2009. As evidências mais fortes foram encontradas nas cepas humana e as de 2009, enquanto que as espécies suínas (da América do Norte e da Eurásia) tiveram evidências mais fracas e a aviária não apresentou evidência significativa. Outro fato levantado foi o surgimento de Hs e Ns resistentes. Essa resistência seria efeito do uso de medicações como o Oseltamivir.
Desvio Antigênico ou Drift
É um processo em que ocorrem alterações pontuais no genoma viral. Elas são freqüentes e promovem modificações menores nas estruturas de H ou N ou em ambos, sendo que o drift relacionado ao H foi mais estudado. Esses estudos demonstraram que as mutações em trechos do RNA viral que contêm o gene do H acabam por produzir alterações estruturais menores nessa molécula. Há um acúmulo gradual de mudanças nos aminoácidos dos sítios antigênicos da hemaglutinina. Assim, anticorpos contra estes determinados setores não conseguem mais produzir uma resposta satisfatória quando o antígeno é reconhecido. O mecanismo de desvio antigênico é o principal responsável pelas epidemias sazonais do vírus Influenza.
	
	
Influenza A
	
Influenza B
	
Influenza C
	Genética
	8 segmentos
	8 segmentos
	7 segmentos
	
Estrutura
	10 proteínas virais
M2 única
	11 proteínas virais
NB único
	9 proteínas virais
HEF única
	Hospedeiro
	Homem, porco, eqüinos, aves mamíferos marinhos
	Somente humanos
	Homem e porco
	Epidemiologia
	Causa epidemias e pode causar pandemias
	Causa epidemias
	Não possui sazonalidade definida
	Evolução genética/antigênica
	Drift e shift
	Drift
	Drift
Fonte: Mandell, Douglas & Benett – Principles & Practice of Infection Desease 5th edition
Patogênese e resposta do hospedeiro
Modo de Transmissão
Influenza Sazonal: A infecção é adquirida por um mecanismo envolvendo a transferência de vírus presente em secreções respiratórias de uma pessoa infectada para uma pessoa suscetível. Evidências indicam que a dispersão do vírus em aerossóis, partículas pequenas (<10 micrômetros de diâmetro) é o fator predominante para a facilidade da disseminação do vírus de pessoa para pessoa. Grandes quantidades de vírus presentes nas secreções respiratórias de pessoas infectadas no momento da doença, são disponíveis para dispersão em aerossóis criados por espirros, tosse, e durante o ato de falar. O grau de infecciosidade é considerado em relação a secreção pelo trato respiratório superior, entretanto não está clara a relação entre a excreção do vírus pela nasofaringe e a transmissão. 
O período de transmissão nos indivíduos adultos saudáveis infectados é de 24 a 48 horas antes do início dos sintomas, mas o pico de viremia coincide com o período sintomático. Nesse período, o ponto máximo de excreção ocorre nas primeiras 24 a 72 horas de doença, atingindo níveis não detectáveis em torno do 5° dia. Já em pessoas muito imunodeprimidas as infectadas podem excretar o vírus de semanas a meses após a infecção.
Ao comparar crianças com adultos, observa-se que as crianças excretam vírus mais precocemente, por períodos maiores e com carga viral exacerbadas. Além disso, pode ocorrer transmissão pelo ar, pela inalação de pequenas partículas residuais, as quais podem ser levadas a distâncias superiores a um metro.
Alguns estudos defendem que a transmissão pode se dar de modo indireto, através de contato com as excreções do doente, sendo que as mãos são o principal veículo para proporcionar a introdução do vírus diretamente nas mucosas oral, nasal e ocular. Para que a transmissão ocorra depende da carga viral, contaminante a fatores ambientais e ao tempo transcorrido entre a contaminação e o contato com a superfície contaminada.
A forma de transmissão pessoa-pessoa é a mais comum, mas já foi relatada para a influenza A (H1N1)2009 pandêmica, entre seres de espécies diferentes.
Influenza Pandêmica: Pode-se encontrar o vírus da influenza nas fezes, sangue e secreções respiratórias das aves infectadas. Apesar de essa situação ser rara, os homens podem se contaminar pela inalação das secreções ou durante o abate ou manuseio de aves infectadas.
A transmissão do vírus da influenza A(H1N1) pandêmica e o da influenza sazonal ocorre de maneira similar, sendo transmitida de pessoa a pessoa, por meio da tosse, espirros ou fala. Estudos em relação ao H5N1 indicaram que o vírus é inativado em um dia, quando em locais secos à temperatura ambiente de 25ºC, mas permanecem viáveis por maior tempo em fezes úmidas, podendo chegar a mais de quatro dias. Dessa forma, para que a transmissão ocorra é preciso o contato com as fezes recém-emitidas. Mesmo em frangos, o vírus é transmitido apenas pela via fecal-oral e a transmissão por aerossol não foi detectada. As aves que sobrevivem à infecção excretam o vírus por, no mínimo, dez dias, via oral e fecal, o que facilita a disseminação do patógeno em mercados de aves domésticas e em aves selvagens. O ato de levar a superfície contaminada com o vírus nos olhos, nariz e boca pode transmitir o vírus de forma indireta.
Período de incubação
O período de incubação na influenza sazonal geralmente é de 1 a 4 dias. Enquanto que na influenza pandêmica, apesar da escassez de dados científicos, alguns estudos indicam que é maior do que o período observado nos outros tipos de influenza, variando de 2 a 8 dias.
Estudos recentes a cerca do vírus da influenza A(H1N1)2009 pandêmica, pode variar de 1 a 7 dias, porém é mais comum entre 1 a 4 dias.
 
Período de transmissibilidade
A natureza explosiva e início simultâneo em muitas pessoas sugere que uma única pessoa infectada pode transmitir o vírus a um grande número de pessoas suscetíveis. Além disso, o vírus da gripe tipo A tem se mostrado relativamente estável em partículas pequenas de aerossóis em uma variedade de temperaturas e umidades relativas, mas a sobrevivência parece ser favorecida pela baixa umidade relativa e baixas temperaturas.
O período de transmissibilidade da influenza sazonal vai desde 2 dias antes dos sintomas, até cinco dias após o início dos sintomas.
Na influenza pandêmica, por falta de estudos científicos, não foi relatado transmissão inter-humana do vírus da influenza aviária H5N1. Em relação à influenzaA(H1N1)pandêmica, alguns trabalhos científicos indicam que, para o adulto, o período de transmissão do vírus pode ser de 1 dia antes até o 7° dia após o início dos sintomas e, para menores de 12 anos, 1 dia antes até o 14° dia após o início dos sintomas. 
Patogênese
 Pesquisas mostram que vários fatores interferemna gravidade da doença, mas em particular, foi detectado, com voluntários infectados pelo vírus Influenza, que o tamanho do inoculo está diretamente relacionado à gravidade da infecção. Foi comprovado também que para ocorrer uma infecção por aerossóis, a pessoa fonte da infecção deve estar eliminando uma quantidade de vírus de pelo menos 100 vezes maior do que o necessário para que ocorra uma infecção através de grandes quantidades de secreção.
Uma vez que o vírus é depositado sobre o epitélio do trato respiratório, ele pode juntar-se e penetrar em células epiteliais colunares se não for impedido pelos mecanismos de defesa do organismo, tais como: anticorpo IgA, mucoproteínas inespecífica, aos quais o vírus pode anexar, ou pela ação mecânica do aparelho mucociliar. Após a adsorção, a replicação do vírus começa, a gerar morte celular por vários mecanismos. Há um corte dramático na síntese protéica celular, que ocorre em vários níveis.
 Os RNA mensageiros são degradados, provavelmente porque a clivagem pelo vírus os tornam suscetíveis à hidrólise pela nuclease celular, enquanto que a tradução de RNA mensageiros citoplasmáticos já sintetizados é bloqueada. Finalmente, a expressão da enzima polimerase do vírus da gripe parece induzir a degradação generalizada das proteínas expressadas através de um mecanismo ainda não compreendido. Sendo assim, a perda da crítica proteínas celulares provavelmente contribui para a morte celular.
 Além dos efeitos que levam à necrose celular, há evidências crescentes de que a infecção de células com vírus influenza A e B podem causar a morte celular por apoptose, uma forma de morte celular caracterizada pela fragmentação do DNA nuclear. Células epiteliais de bronquíolos e alvéolos colhidas de camundongos infectados experimentalmente também exibem alterações de apoptose, sugerindo que este mecanismo de morte celular pode ser importante na patogênese da influenza in vivo. O mecanismo específico que vírus da gripe induz apoptose não é claro, mas pode estar relacionada à indução do antígeno Fas pelo RNA dupla fita durante a replicação viral. A liberação de vírus continua por várias horas antes que ocorra a morte celular. Células adjacentes são também rapidamente infectadas, por isso dentro de alguns ciclos, um grande número de células do trato respiratório estará lançando vírus e morrendo por causa da replicação do mesmo. 
A duração do período de incubação e a disseminação do vírus que varia de 18 a 72 horas, dependendo em parte do tamanho do inóculo, a infecção de células mononucleares do sangue periférico, incluindo leucócitos polimorfonucleares (PMLs), linfócitos e monócitos, ocorre e parece estar associada à defeitos mensuráveis ​​na função celular que podem ser relevantes para a patogênese da gripe relacionadas as complicações infecciosas. Estes incluem defeitos na quimiotaxia e fagocitose, bem como a proliferação diminuída e coestimulação por células mononucleares. Os efeitos são mediados pela replicação viral e também, possivelmente por um efeito tóxico direto de certas proteínas do vírus, incluindo a HA, NA e NP. Tem-se observado que a parte curta da seqüência do vírus influenza A NP é homóloga com um peptídeo natural encontrado no lavado broncoalveolar normal que inibe polimorfonucleares neutrófilos (PMN) quimiotaxia fagocitose.
Disseminação viral
 A quantificação do vírus em amostras do trato respiratório revela um padrão característico. O vírus é detectado pela primeira vez pouco antes do início da doença (24 horas) e sobe rapidamente até um pico de 3,0 a 7,0 log 10/ml, permanecendo elevado por 24 a 48 horas e depois diminui rapidamente para títulos baixos. Normalmente, os vírus da gripe não são mais detectáveis ​​após 5 a 10 dias de disseminação. Em crianças pequenas, o período de títulos elevados de vírus é prolongado.
A gravidade da doença se correlaciona temporalmente com grandes quantidades de vírus da gripe em voluntários experimentais, sugerindo que um mecanismo importante na produção da doença é a morte celular resultante da replicação viral. Não se sabe se essa correlação é válida para a gripe natural pois se sabe de casos de doentes graves infectados com pequenas quantidades de vírus. A ocorrência de doença sistêmica e febre sugere disseminação do vírus através da corrente sanguínea, mas o vírus no o sangue só raramente tem sido detectado.
Histopatologia
 Broncoscopias em pessoas com gripe típica sem complicações agudas revela inflamação difusa da laringe, traquéia e brônquios. O parênquima pulmonar na pneumonia viral primária da gripe mostra extensa hemorragia, membrana hialina acelular e uma escassez de células inflamatórias nos alvéolos. Biópsia nestes casos tem revelado uma série de achados histológicos, de vacuolização de células colunares com perda de células, extensas descamação do epitélio colunar ciliado, até a camada basal.  As células individuais mostram encolhimento, núcleos picnóticos e uma perda dos cílios. O antígeno viral pode ser demonstrada em células epiteliais, mas não é visto em células da camada basal. Geralmente, a resposta do tecido torna-se mais proeminente em segmentos mais distais da via aérea. O dano epitelial é acompanhado por um infiltrado celular constituído principalmente por linfócitos e histiócitos. 
Pacientes com pneumonia bacteriana secundária têm alterações características de pneumonia bacteriana, além de as características da gripe traqueobrônquica e recuperação está associada à rápida regeneração das células da camada epitelial e pseudometaplasia.
Fisiopatologia
Existem fatores envolvidos no aspecto patogênico do vírus influenza. Um fator corroborativo para isso, consiste, por exemplo, no fato de que as característica clinicas da doença durante a pandemia de influenza em 1918, diferem daquelas de pandemias subseqüentes, com maior mortalidade em adultos jovens, em 1918. Outros fatores influenciam para que existam diferenças clínicas entre as pandemias, mas, substancialmente, está o fator de patogenicidade viral, estreitamente ligado com características genéticas e com a virulência do vírus. Um fator que contribui, também, muito, para o grau de gravidade da epidemia, é a imunização da população, ou seja, o quanto a população está imunologicamente eficaz para combater a infecção do vírus influenza.
    Uma característica essencial da replicação do vírus influenza A, é o fato de que a clivagem proteolítica do HA é necessária para a produção do vírus infeccioso, e esse fato desempenha papel importante na patogenicidade. Há, então, uma relação importante de uma proteína individual do vírus na sua replicação, e por conseguinte, na patogenicidade.
    A infecção de seres humanos com o vírus influenza da gripe aviária, pode resultar em quadros clínicos brandos, limitados à mucosa respiratória e gastrointestinal. Ou em infecções por cepas mais virulentas, sendo aí, o quadro clínico grave, com envolvimento de cérebro e órgãos nobres.
    Em estudos feitos, há demonstração de que a estrutura do HA sítio de clivagem, é crucial para a determinação do fenótipo de virulência. Proteases capazes de clivagem do HA, de cepa virulenta, como a triptase clara, fazem uma infecção restrita à células da mucosa respiratória e gastrointestinal, limitando a replicação a essas áreas. Entretanto, a adição de vários módulos básicos de aminoácidos no sitio de clivagem, juntamente com a ausência de um sitio de glicosilação nas proximidades, torna o HA capaz de ser clivado por proteases FURIN-LIKE e permite que esses vírus possam se replicar fora dos limites da mucosa, sistêmicamente. Assim conclui-se, que a variabilidade na clivagem é um fator considerável quando se analisa a patogênese da infecção e o grau de virulência.
    A avaliação da sequência de nucleotídeos do HA na pandemia de 1918, não revelou um vírus que tenha o fenótipo de clivagem do HA responsável por alta virulência. Sendo assim, uma explicação para a maior agressividade desses vírus,continua faltando.
Por fim, o que se sabe, e que colabora para efetivar a idéia dessa alta complexidade, é que a patogenicidade  e o grau de virulência das cepas do vírus influenza, tem relação com um caráter multigênico de formação de fenótipos.
Imunologia/Suscetibilidade
Estudos epidemiológicos em seres  humanos demonstram que a infecção com o vírus da gripe, resulta em resistência de longa duração à reinfecção com homólogos do vírus que primariamente infectou. Além disso, graus variáveis de proteção cruzada dentro de determinados subtipos, são observados. Entretanto, a infecção não induz, essencialmente, nenhuma proteção, quando se analisa todos os subtipos, ou quando se analisa proteção cruzada para os tipos A e B.
    		A infecção induz, tanto localmente, como sistemicamente, uma imunidade combativa. Essa imunidade envolve produção de anticorpos e também imunidade celular, sobretudo com as células T citotóxicas. A infecção pelo vírus influenza resulta no desenvolvimento de anticorpos contra o envelope, glicoproteínas HA e NA, bem como contra proteínas estruturais M e NP. Algumas pessoas podem desenvolver anticorpos contra uma proteína estrutural M2. A detecção desses anticorpos é pelo método ELISA, com observação de IgM, IgA e IgG. Anticorpos para HA aparecem dentro de duas semanas da inoculação do vírus. A resposta na produção de anticorpos é mais rápida na reinfecção. Alguns anticorpos são produzidos já na infecção primária, como os contra a glicoproteína HA. Já outros anticorpos só são produzidos quando já houve infecção anterior, ou seja, em reinfecções, como anticorpos contra AN. Alguns anticorpos tem pico após semanas da exposição ao vírus, e vão diminuindo lentamente com o tempo, podendo, ainda, ser detectado títulos pequenos, anos após a infecção. Segue esse padrão, os chamados anticorpos Pico.
    		Anticorpos contra HA neutralizam a infectividade do vírus e protegem contra infecção de microorganismo homólogo. Por causa do alto custo da detecção desses anticorpos, e sua exigência em culturas de células, o teste do HAI anticorpo é o principal método utilizado para detecção de parentesco de antígenos, em relação aos vírus. Anti HAI, também protege contra infecção por vírus homólogos e isso é utilizado para vacinação da população indicada para a vacina, sobretudo os idosos.
    		Anticorpo contra NA pode ser detectado pelo ELISA. Em contraste com o anti HA, anticorpos anti NA não neutralizam a infectividade do vírus, mas reduzem a liberação eficiente do vírus, das células infectadas, resultando, dentre outras coisas, na redução da disseminação do vírus, na diminuição da excreção do vírus e gravidade da doença.
    		Anticorpos para proteínas virais tais como M ou NP podem ser medidos pela fixação de complemento. Esses anticorpos estão envolvidos em reação cruzada entre determinados subtipos de vírus A, mas não são neutralizantes e não parecem determinar um papel na imunidade protetora. Esses anticorpos desaparecem muito rapidamente (em 2 a 3 semanas), se comparados com os anti HA ou anti NA, sendo portanto, importantes, para detecção de infecção recente.
    		A mucosa responde imunologicamente à infecção pelo vírus influenza. A resposta da mucosa tem sido detectada na infecção pelo vírus selvagem ou em vacinas de vírus vivos atenuados. Anticorpos IgA e IgG são encontrados nas secreções nasais como: HA IgG e HA IgA específicos. O IgG contra HA específico está correlacionado com níveis séricos de IgG específico HA-1, sugerindo assim, que os níveis nasais desse anticorpo advém dá circulação sistêmica, e o anticorpo passa à mucosa nasal por difusão passiva. IgA nasal específico, contra HA, é um polímero IgA-1, sugerindo uma síntese local, na mucosa. Estudos em ratos têm citado a importância dos anticorpos IgA local, na resistência à infecção, especialmente no trato respiratório inferior.
    A resposta humoral à HA é célula T dependente. A produção de anticorpos contra HA e NA, depende da resposta imunológica exercida pelas células T. Células T CD4 reconhecem epítopos na superfície da molécula de HA. A resposta de célula T CD8 (CTLs) também existe, causando a morte, destruição da célula infectada. 
    Interferon gama é responsável pela ativação e desenvolvimento das CTLs específicas, que irão promover a morte da célula infectada. Células infectadas pelo vírus influenza podem ser lisadas por anticorpos, na presença do complemento, são os anticorpos citotóxicos-celular-dependentes. Também podem ser lisadas pela ação direta dos linfócitos T CD8. A resposta CTL pode ser subtipo específica ou pode haver reação cruzada, quando se fala influenza tipo A. A reação cruzada não é verificada no tipo B de influenza. A resposta CTL também está envolvida na memória imunológica e em reinfecções por mesmo subtipo ou por subtipo homologo, fornecendo uma resposta imunológica mais eficaz e rápida.
    O interferon tem papel fundamental na resposta imunológica contra o vírus. O tempo de aparecimento do interferon, entre os dias 3 e 6 após a exposição ao vírus, se correlaciona com a redução dos sintomas e uma baixa viremia, o que sugere que o interferon pode estar ativo no processo de recuperação, antes mesmo que os anticorpos possam ser detectáveis.
Achados Clínicos
Influenza não complicada
Após um período de incubação de 1 a 2 dias do vírus, os sintomas sistêmicos têm início abrupto e predominam. Estes incluem febre, calafrios, cefaléia, mialgia, mal-estar e anorexia. Geralmente, a mialgia e a cefaléia são proporcionais a magnitude das respostas febris. Mialgia pode envolver as extremidades ou os músculos das costas, sendo que em crianças, as panturrilhas podem ser particularmente proeminentes. Nos olhos, podem ocorrer mialgia, lacrimejação e queimação. Os sintomas sistêmicos geralmente persistem durante 3 dias. Os sintomas respiratórios são tosse seca e dor de garganta (geralmente estão também presentes no início da doença, mas são ofuscadas pelos sintomas sistêmicos). 
A predominância de sintomas sistêmicos é uma das principais características que distinguem gripe das outras infecções virais do trato respiratório superior. Rouquidão e dor e/ou garganta seca também podem estar presentes, mas esses sintomas tendem a aparecer só quando os sintomas sistêmicos diminuem, ou seja, tornam-se mais proeminentes com a progressão da doença, persistindo 3-4 dias depois que a febre desaparece. Tosse é o mais freqüente e incômodo destes sintomas e pode ser acompanhada por desconforto subesternal. 
Indivíduos idosos podem apresentar apenas febre alta, astenia e confusão sem manifestações respiratórias. Além disso, há uma grande variedade de sintomas em adultos saudáveis, que vão desde aqueles da gripe clássica até manifestações leves ou infecção assintomática. 
A febre é o achado físico mais importante. A temperatura normalmente aumenta rapidamente a um pico de 37,7 a 40 °C e ocasionalmente para 41°C, dentro de 12 horas a partir do início, simultaneamente com o desenvolvimento de sintomas sistêmicos. A febre geralmente é contínua, mas pode ser intermitente, especialmente se antipiréticos são administrados. A medida que a febre abaixa, diminuem os sintomas sistêmicos. Normalmente, a duração é de 3 dias, mas pode chegar a 4-8 dias. 
No início da doença, o paciente apresenta-se tipicamente com o rosto vermelho, pele quente e úmida. Os olhos estão aquosos e avermelhados. Coriza é comum, mas sem obstrução nasal. As membranas mucosas do nariz e da garganta estão hiperêmicas, mas sem exsudato. A adenomegalia cervical freqüentemente está presente. 
O período de convalescença dura 1, 2 ou mais semanas para recuperação completa. Tosse, astenia e mal-estar são os sintomas mais freqüentes durante este período.
Os dados disponíveis sugerem que doenças associadas à infecção pelo vírus da influenza B lembra o descrito para o vírus influenza A, embora algumas autoridades têm sugerido que a doença do influenza B pode ser um pouco mais branda do que doença de influenza A. Por outro lado, a infecção de influenzaC, quando ocorre, é afebril, comum de resfriados, e raramente, ou nunca, produz a síndrome da gripe, não ocorrendo em epidemias. Nos extremos da idade, há importantes diferenças nas características epidemiológicas e clínicas, em que os sinais e sintomas podem ser mais exarcebados. 
Influenza complicada
Síndrome de Reye
A síndrome de Reye, descrita pela primeira vez em 1963, é uma complicação associada com a gripe por influenza, varicela, e com muitas outras infecções virais em crianças. Essa síndrome caracteriza-se por encefalopatia e degeneração gordurosa do fígado, após o uso do do ácido acetilsalicílico, na vigência de um quadro viral (principalmente varicela e influenza) em crianças. Portanto é recomendado não usar medicamentos que contenham essa substâncias em sua composição para o tratamento sintomático da síndrome gripal. A síndrome de Reye pode ocorrer vários dias após uma tipica infecção do trato respiratório superior, gastrointestinal, ou após um episódio de varicela. 
A manifestação clássica da síndrome de Reye é uma alteração do estado mental que varia de letargia, obnubilação, delírio, convulsões e parada respiratória. A anormalidade laboratorial mais freqüente é a elevação do nível de amônia no sangue, que ocorre em quase todos os pacientes. Como é uma encefalopatia a punção lombar revela valores de proteína e contagem de células normais. A hipoglicemia está presente, mais frequentemente, em pacientes com antecedente de varicela ou doença gastrintestinal (37%), quando comparados com aqueles que tiveram doença do trato respiratório superior (15%). %). Os niveis séricos de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), e os valores de bilirrubina estão normalmente elevados, assim como CK e desidrogenase láctica (LDH). O tempo de protrombina é geralmente maior. Coma (fase 4 ou 5) na admissão é evidência de aumento da pressão intracraniana, e um nível de amônia no sangue superior a 300 mig / dl está significativamente associado a maior mortalidade. Um aspecto marcante é a ausência de alterações inflamatórias. Ao exame microscópico, o achado principal é a infiltração gordurosa dos hepatócitos. A principal característica ultra - estrutural é a alteração das mitocôndrias do hepatócito incluindo tumefação e pleomorfismo. As características patológicas mais frequentemente detectadas no cérebro têm sido o edema cerebral e a degeneração neuronal anóxica, mas sem inflamação grave.
Miosite
Afeta principalmente os músculos das pernas e cursa mioglobinúria, culminando com elevação dos níveis séricos de creatina quinase (CK). Foi relatada, principalmente em crianças após a influenza A ou infecção por influenza B, mais comumente após a segunda, contudo, pode ocorrer também em adultos. Os sintomas podem ser suficientemente graves para interferir com a marcha, mas alterações neurológicas não são evidentes.
Síndrome do Choque Tóxico 
Em recentes surtos de influenza A ou B, uma síndrome do choque tóxico-like ocorreu em crianças ​​e adultos, previamente saudáveis. Presumivelmente o mecanismo patogênico foi 
uma mudança realizada pelo vírus na colonização e na replicação características dos estafilococos produtores de toxinas
Complicações cardíacas
 Tanto miocardite como pericardite foram raramente associadas com influenza A ou infecção pelo vírus B. Alguns pesquisadores associaram influenza com infarto do miocardio, no entanto, nem miocardite ou pericardite é comumente observada na autópsia de pacientes que morreram de pneumonia viral primária por influenza. Em
pacientes com doença cardíaca, infecção pelo vírus influenza apresenta um risco significativo de morte. 
Complicações do sistema nervoso central
 A síndrome de Guillain-Barré foi relatada após a infecção por influenza A, como ocorre depois de inúmeras outras infecções.
Além disso, casos de mielite transversa e encefalite ocorreram raramente. Uma associação etiológica dessas doenças com infecção pelo vírus influenza foi provada em poucos casos.
Diagnóstico
Diagnóstico Diferencial
Quando ocorrem apenas casos esporádicos e isolados. Pode ser difícil diferenciar influenza de outras doenças respiratórias agudas de origem viral ou pelo Mycoplasma pneumoniae tendo como base apenas o quadro clínico. A influenza aguda pode ser semelhante à faringite estreptocócica e às pneumonias bacterianas em sua fase inicial (embora as pneumonias bacterianas geralmente não tenham evolução autolimitada). 
Diagnóstico Laboratorial
O diagnóstico da infecção pelo vírus influenza pode ser 	realizado através de várias técnicas laboratoriais, como o isolamento viral, detecção do antígeno ou ácido nucléico e sorologia.
Isolamento viral: na forma aguda da doença, o isolamento do vírus ou a detecção de antígenos virais na secreção respiratória é a técnica de melhor utilidade. Os vírus podem ser detectados nos raspados faríngeos, nos lavados nasofaríngeos ou no escarro. Após coletadas, as amostras devem ser colocadas em containers de transporte viral e transportadas o mais rápido possível para o laboratório. O isolamento do vírus influenza é realizado em culturas de tecidos, sendo utilizadas células de rim canino (MDCK) na presença de tripsina. Outra forma de se isolar o vírus é por meio de sua inoculação em embriões de galinha (menos comumente). 
Teste sorológico: os métodos diagnósticos sorológicos baseiam-se na comparação dos títulos dos anticorpos dos soros obtidos durante a fase aguda da doença e 10 a 14 dias depois do início da infecção. Apesar de apresentarem altas sensibilidade e especificidade, não fornecem dados em tempo para contribuir para as decisões clínicas. Aumento dos títulos em 4 vezes ou mais na inibição da hemaglutinação (IH) ou na fixação do complemento (FC), ou elevações significativas determinadas por ELISA, confirmam o diagnóstico de infecção aguda. O diagnóstico sorológico é útil em estudos epidemiológicos, na avaliação de vacinas e em ensaios clínicos de novos antivirais, nos quais é importante detectar tanto infecções clínicas como subclínicas.
 
Diagnóstico rápido: embora o isolamento viral seja o padrão ouro do diagnóstico e importante na identificação do vírus, este é um processo demorado. O mesmo ocorre com as provas sorológicas uma vez que os anticorpos são detectados somente após vários dias do início da infecção. Portanto, na maioria dos casos, o diagnóstico laboratorial é baseado em testes virológicos rápidos que detectam a nucleoproteína ou a neuramidase viral por meio de técnicas enzimáticas e imunológicas. Estes procedimentos são a imunofluorescência (IF), tanto direta como indireta; o imunoensaio enzimático (ELISA) de similar sensibilidade; o imunofluoroensaio de resolução por tempo (TR-FIA); a transcriptase reversa e reação de polimerase em cadeia (RT-PCR); e a hibridação de ácidos nucléicos. A detecção do ácido nucléico viral através da RT-PCR tem sido o principal meio para o rápido diagnóstico em situações de surtos. Além deste, pode-se verificar a presença do antígeno viral na secreção respiratória através do ELISA, sendo que este teste pode fornecer o resultado em menos de 1 hora, com sensibilidade e especificidade próximas a da cultura em condições ideais. 
Diagnóstico Epidemiológico
O diagnóstico também pode ser feito baseado na epidemiologia. Quando o vírus influenza é confirmado em uma região ou comunidade, pessoas que apresentem febre, mialgia e tosse provavelmente estão infectadas pelo vírus. A acurácia do diagnóstico clínico em uma região em que há um surto de influenza é superior a 85%.
Definição de caso
Definição 
Síndrome gripal (influenza like illness – ILI - ou “flu-like”) caracteriza-se por um conjunto de sinais e sintomas respiratórios de origem infecciosa, decorrentes do comprometimento das vias aéreas superiores e/ou inferiores.
 
Influenza sazonal
Suspeito – indivíduo com doença aguda (com duração máxima de 5 dias), apresentando febre (ainda que referida) e tosse ou dorde garganta, na ausência de outros diagnósticos. Abrange as seguintes infecções respiratórias agudas: Nasofaringite aguda (resfriado comum); Faringite Aguda não especificada; Amigdalite aguda não especificada; Laringite aguda; Traqueíte aguda; Laringotraqueíte aguda; Infecção aguda das vias aéreas superiores e não especificadas; Influenza devido a vírus influenza identificado; e Influenza devido a vírus influenza não identificado.
Confirmado – quando for identificado, através de exame laboratorial, o vírus da influenza; ou confirmação por vínculo epidemiológico.
Descartado – quando o resultado do exame for negativo, em amostra adequadamente colhida e transportada, ou quando for identificado laboratorialmente outro agente etiológico, que não o vírus da influenza.
Influenza pandêmica ou com potencial pandêmico 
Caso suspeito de infecção humana pelo vírus A(H5N1) – indivíduo com febre elevada (>38°C), acompanhada de tosse OU dor de garganta OU dispneia E com a seguinte história de exposição, nos últimos 10 dias: contato próximo (até um metro) com caso humano suspeito, provável ou confirmado de infecção por A(H5N1); exposição a aves domésticas ou selvagens (matar, depenar, tratar ou preparar para consumo) ou a ambientes contaminados com fezes desses animais, em área com suspeita ou confirmação de infecção animal ou humana por A(H5N1), nos últimos 30 dias; ingestão de alimentos crus ou mal cozidos derivados de aves em área com suspeita ou confirmação de infecção animal ou humana por A(H5N1), nos últimos 30 dias; contato próximo com qualquer outro animal (por exemplo, gato ou porco) com infecção confirmada por A(H5N1); manuseio, em laboratório ou outro local, de amostras clínicas de casos humanos ou de aves suspeitas de conter o vírus A(H5N1).
Caso provável de infecção humana pelo vírus A(H5N1) – caso suspeito que apresente um dos seguintes critérios adicionais: infiltrado ou outra evidência radiológica de pneumonia + evidência de insuficiência respiratória aguda (hipoxemia ou taquipneia grave); confirmação laboratorial de infecção por vírus da influenza A, porém sem resultados laboratoriais conclusivos quanto à infecção por A(H5N1); óbito por doença respiratória aguda não explicada em indivíduo que tenha vínculo epidemiológico (de tempo, local ou exposição) a um outro caso provável ou confirmado de infecção por A(H5N1). 
Caso confirmado de infecção humana pelo vírus A(H5N1) – caso suspeito ou provável com um dos seguintes resultados laboratoriais positivos, realizados em um dos laboratórios de referência para o diagnóstico de vírus respiratórios, designados pela SVS/MS e reconhecidos pela OMS: isolamento viral, análise molecular, soroconversão em amostras das fases aguda e convalescente (testes de neutralização) e detecção de anticorpos em fase convalescente (testes de microneutralização). 
Caso descartado de infecção humana pelo vírus A(H5N1) – caso suspeito ou provável em que a investigação epidemiológica e os resultados dos exames laboratoriais indicam tratar-se de outra doença.
Influenza A(H1N1)2009 pandêmica
Caso Suspeito – Todo caso de síndrome gripal e/ou SRAG que tenha história de vínculo epidemiológico com outros casos confirmados de Influenza Pandemica (H1N1) 2009 ou proveniente de área com informação de circulação desse vírus.
Caso Confirmado – Todo caso suspeito com confirmação laboratorial ou vínculo epidemiológico.
Caso Descartado – Caso suspeito ou provável em que a investigação epidemiológica e os resultados dos exames laboratoriais indicam tratar-se de outras doenças.
Considerando a fase de mitigação relacionada à influenza A(H1N1)2009 pandêmica, a definição de caso de síndrome respiratória aguda grave (SRAG) é adotada independe da suspeita do agente etiológico.
Avaliação da gravidade de SRAG
Síndrome respiratória aguda grave (SRAG): indivíduo de qualquer idade com doença respiratória aguda caracterizada por febre superior a 38°C, tosse e dispneia, acompanhada ou não de manifestações gastrointestinais ou dos seguintes sinais e sintomas: aumento da frequência respiratória (>25 IRPM – incursões respiratórias por minuto); hipotensão em relação à pressão arterial habitual do paciente; em crianças, além dos itens acima, observar também: batimentos de asa de nariz, cianose, tiragem intercostal, desidratação e inapetência. O quadro clínico pode ou não ser acompanhado de alterações laboratoriais e radiológicas listadas a seguir:
alterações laboratoriais: leucocitose, leucopenia ou neutrofilia;
radiografia de tórax: infiltrado intersticial localizado ou difuso ou presença de área de condensação. 
Na presença dos sinais e sintomas acima, o paciente deve ser enviado para internação.
Avaliação simplificada de gravidade para serviços de saúde
Os casos de SRAG deverão ser encaminhados para internação se apresentarem um ou mais 
dos sinais e sintomas a seguir.
Em adultos 
Confusão mental, inconsciência, sonolência, convulsão ou paralisia severa;
frequência respiratória >30 IRPM;
PA diastólica <60 mmHg ou PA sistólica <90 mmHg;
idade >60 anos de idade.
Em crianças 
Cianose;
batimento de asa de nariz;
taquipneia – de 2 meses a menor de 1 ano (>50 IRPM); de 1 a 5 anos (>40 IRPM);
toxemia;
tiragem intercostal;
desidratação, vômitos, inapetência, letargia;
dificuldade para ingestão de líquidos ou sugar o leite materno;
estado geral comprometido;
dificuldades familiares em medicar e observar cuidadosamente;
presença de comorbidades, imunodepressão.
Caso confirmado de síndrome respiratória aguda grave por influenza – Indivíduo com SRAG pelo vírus influenza, confirmado por laboratório. Caso de SRAG para o qual não foi possível coletar ou processar amostra clínica para diagnóstico laboratorial e que tenha sido contato próximo de um caso laboratorialmente confirmado ou pertença à mesma cadeia de transmissão (clínico epidemiológico) para influenza.
Caso descartado de síndrome respiratória aguda grave por influenza – Caso em que não tenha sido detectada infecção pelo influenza. Caso em que tenha sido diagnosticada outra doença. Casos suspeitos com vínculo epidemiológico a um caso descartado laboratorialmente.
Tratamento
Influenza não complicada
		Em primeiro lugar, deve-se identificar os grupos indicados para receber tratamento farmacológico para Influenza, sendo:
Pacientes hospitalizados e em estado grave;
Crianças menores de 2 anos de idade, adultos maiores de 65 anos de idade e mulheres grávidas ou em até 2 semanas do fim da gravidez;
Pacientes com doença prévia que aumenta o risco de complicações, tais como: asma, condições neurológicas, doença pulmonar crônica (DPOC, Fibrose Cística), doença cardíaca (Doença Cardíaca Congênita, Insuficiência Cardíaca Congestiva, Doença Arterial Coronariana), condições hematológicas (Anemia Falciforme), condições endocrinológicas (Diabetes Mellitus), condições renais, condições hepáticas, condições metabólicas e imunossupressão por medicamentos ou por doença (HIV/AIDS, Câncer, uso crônico de corticóides).
Uma vez dentro dos grupos acima, deve-se usar drogas antivirais o mais rápido possível do início dos sintomas, de preferência em até 48 horas de seu início. Concomitantemente, o paciente deve ser orientado a fazer repouso, ingerir bastante líquido e usar medicação sintomática se necessário, como antitérmicos, descongestionantes nasais e antitussígenos. As medicações antivirais mais comumente utilizadas, que reduzem a incubação do vírus e a duração da doença em aproximadamente 1 dia, são as seguintes:
AMANTADINA - Mantidan®
		A amantadina é uma molécula sintética (L-adamantadina), de absorção via oral rápida, não sofre metabolização e é excretada quase exclusivamente pela urina (90%). Possui meia-vida prolongada (de 12 a 18 horas), por isso sua eliminação é afetada em indivíduos idosos (mais de 65 anos) com função renal diminuída em decorrência da idade e em pacientes com Insuficiência Renal. Seu mecanismo de ação antiviral está na interação com a proteína M2 de vírus suscetíveis, interferindo em sua função como canal iônico, inibindo aliberação pH-dependente de ribonucleoproteínas.
		Está disponível para uso oral em comprimidos de 100mg, devendo ser iniciado o tratamento durante os primeiros dois dias de aparecimento dos sintomas e devendo ser mantido até 24 horas após o desaparecimento dos mesmos. Não tem ação contra o vírus Influenza B, estando indicada para profilaxia e tratamento da gripe provocada pelo vírus Influenza A, nas doses: adultos e crianças acima de 10 anos – 100mg de 12/12h; crianças de 1 a 9 anos – 2,5mg/kg/dose de 12/12h. Deve também ser feito ajuste na dose de acordo com a função renal pelo clearance de creatinina, sendo: >50 mL/min = intervalo das doses 12/12h ou 24/24h; 10-50 mL/min = intervalo das doses de 48/48h ou72/72h; e <10 mL/min = intervalo das doses de 7/7 dias. Risco C na gestação.
		Possui como principais efeitos colaterais insônia, vertigem ou dificuldade de concentração. Esses efeitos podem ser maiores em idosos, nos quais a dose deve ser reduzida para 100mg por dia. O uso de Amantadina também está relacionado à redução do limiar convulsivo em indivíduos com alguma desordem convulsiva prévia.
RIMANTADINA – Flumadine®
A Rimantadina sofre extensa metabolização, sendo excretada em sua maioria na forma de produtos metabólicos, sendo menos que 15% excretada em sua forma inalterada pela urina. Não tem ação contra o vírus da Influenza B, sendo indicada para tratamento e profilaxia da Influenza A, nas seguintes doses: pacientes entre 13 e 64 anos de idade – 100mg 12/12h; maiores que 65 anos – 100 a 200mg 24/24h. Não foi aprovada para tratamento em crianças.
Possui poucos efeitos colaterais, mostrando menos efeitos no SNC que a Amantadina como insônia, vertigem ou dificuldade de concentração. Se presentes em idosos, a dose deve ser reduzida para 100mg por dia.
OSELTAMIVIR – Tamiflu®
		O Oseltamivir é um potente e seletivo inibidor das enzimas neuraminidase dos vírus Influenza A e B. A inibição da atividade da neuraminidase atua tanto no impedimento da entrada do vírus em células não infectadas como na liberação de partículas virais recentemente formadas em células já infectadas, impedindo a expansão do vírus no organismo.
		Está disponível para uso oral em cápsulas de 75mg e em suspensão oral para uso pediátrico com 12mg/mL. Para o tratamento da gripe, deve ser iniciado seu uso em até 48 horas do início dos sintomas, nas seguintes doses: adultos e crianças acima de 12 anos – 75mg/dia por 7 dias; crianças de 1 a 12 anos, de acordo com o peso:
- < 15kg – 2mg/kg/dose (dose máxima de 30mg) de 12/12h por 5 dias;
- 15 a 23kg – 45mg 12/12h por 5 dias;
- 23 a 40kg – 60mg 12/12h por 5 dias;
- 40kg – 75mg 12/12h por 5 dias.
	Deve também ser feito ajuste na dose de acordo com a função renal pelo clearance de creatinina, sendo: 10-30 mL/min = 75mg 1 vez ao dia; < 10 mL/min = sem estudos conclusivos.
	Possui como principais efeitos colaterais náuseas, vômitos, dor abdominal e cefaléia.
ZANAMIVIR – Relenza®
		O Zanamivir é um potente e seletivo inibidor da neuraminidase, semelhante ao Oseltamivir, atuando contra a replicação viral dos vírus Influenza A e B pela inibição da sua propagação e liberação de novos vírions das células epiteliais do trato respiratório. Não tem eficácia quando administrado por via oral, devendo ser administrado localmente por inalação oral.
		Está disponível na forma de sistema de inalação Diskhaler (aplicador de pó) 5mg por dose inalada. O tratamento deve ser iniciado também em até 48 horas do início dos sintomas, nas seguintes doses: adultos e crianças acima de 7 anos – 2 inalações de 12/12h por 5 dias; crianças abaixo de 7 anos – eficácia e segurança não comprovadas. Seu uso não é recomendado em pacientes portadores de asma ou DPOC pelo risco significativo de broncoespasmo.
		Possui como principais efeitos colaterais reações alérgicas como broncoespasmo, edema orofaringeano, exantema e dispnéia.
Complicações pulmonares
Na vigência de complicações respiratórias associadas a disfunções cardiovasculares, está indicada a internação do paciente em unidade de terapia intensiva. Essas podem ser simplificadas por: necessidade de suplementação de oxigênio acima de 5 L/min para manutenção da saturação arterial de oxigênio acima de 90%; e presença de hipotensão arterial, com PAS < 90mmHg após reposição volêmica inicial com Ringer ou soro fisiológico de, no mínimo, 20 mL/kg de peso em 30 minutos. Pelo risco de gerar um quadro de resposta inflamatória sistêmica, a infecção pelos vírus Influenza (principalmente o tipo A) deve ser prontamente reconhecida e implementado tratamento precoce nos casos de risco para complicações, como já citado anteriormente. Dentre as medidas implementadas, deve constar tratamento de suporte, reposição hidroeletrolítica, suplementação de oxigênio, intubação, traqueostomia (se necessário), ventilação assistida com uso de pressão expiratória positiva (PEEP), profilaxia para trombose venosa profunda, controle glicêmico de acordo com a Campanha de Sobrevivência à Sepse, dentre outras.
Preferencialmente, o uso de antivirais deve seguir as recomendações da OMS, sendo implementado o tratamento em até 48 horas do início dos sintomas da síndrome gripal, embora em pacientes em estado grave admitidos em terapia intensiva tenha havido benefício na sua instituição mesmo após decorridas as 48 horas. Deve ser utilizado, preferencialmente, Oseltamivir (Tamiflu®) nas doses habituais ou, em casos graves, na dose de 150mg a cada 12 horas por até 10 dias, devendo ser feitos os devidos ajustes em casos especiais (como Insuficiência Renal, por exemplo).
		Em casos de pneumonia grave associada a infecção bacteriana, deve ser iniciada antibioterapia empírica para os principais agentes causadores, sendo Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e bacilos gram-negativos. Em casos onde deve ser considerada pneumonia comunitária grave, como na presença de infiltrado intersticial na radiografia de tórax, o tratamento empírico instituído deve cobrir as principais bactérias atípicas, como Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae. Após o diagnóstico do quadro séptico, o tratamento empírico deve ser iniciado em até uma hora.
Outras complicações
		Na disfunção cardiovascular, deve ser realizado suporte hemodinâmico de acordo com as recomendações preconizadas para tratamento de sepse grave, com reposição volêmica para pacientes com hipotensão refratária a volume e/ou lactato sérico elevado (4 mmol/L). 
		Recomenda-se a não utilização de corticóides em doses elevadas nos pacientes em sepse grave ou choque séptico, devendo sua utilização ser avaliada apenas nos casos de refratariedade ao tratamento, como necessidade crescente de fármacos vasopressores ou doses elevadas.
		Para complicações no sistema nervoso central, ainda não há consenso sobre uma medida terapêutica específica, apenas medidas de suporte já citadas.
		Uma possível complicação da infecção pelos vírus Influenza em crianças é o desenvolvimento da Síndrome de Reye pelo uso de salicilatos. O tratamento inclui medidas gerais de suporte como monitorização hemodinâmica, ventilação mecânica com intubação se necessário, glicose intravenosa em casos de hipoglicemia, monitorização da pressão intracraniana, dentre outras medidas.
Prevenção
Vacinação
A medida de maior impacto na saúde pública para prevenção da gripe consiste na vacinação. Atualmente, as vacinas usadas são trivalentes com os vírus inativados sendo dois vírus do tipo A e um do tipo B. Há quatro tipo de vacinas trivalentes:
Com vírus íntegros
Com vírus fracionados (split)
Com subunidades do vírus ou de antígenos de superfície
Vacina virossomal (apresenta-se como adjuvante, permitindo maior imunogenicidade e menor reatogenicidade. Não contém timerosal).
É importante lembrar que a imunidade conferida pela vacina não é permanente, por isso, a importância da vacinação anual. A imunidade contra gripe irá surgir em uma a duas semanas após a vacinação. 
No cenário brasileiro, a vacinasubunitária é a que está licenciada para uso. Para um maior êxito com o uso da vacina, é fundamental a realização da vacina no período anterior a maior circulação viral que no caso é no inverno. Portanto, as campanhas de vacinação devem ser feitas no outono, no Brasil, são feitas comumente em Maio.
A maior importância da vacina está em reduzir os riscos de complicações advindas da Influenza e menos em prevenir completamente a aquisição da gripe nos indíviduos vacinados. Foi demonstrado, que a vacina reduz o risco de pneumonias, hospitalizações, óbitos, e até mesmo o absentismo no trabalho e na escola. Estima-se que entre idosos vivendo na comunidade, a vacinação contra a gripe está associada a uma economia direta de 117 dólares por ano por pessoa vacinada.
Vacinas com vírus inativos
A seleção de linhagens específicas incluídas na vacina é feita sobre as variantes antigênicas virais mais prováveis de causar a doença na próxima temporada. Novas linhagens são recolhidas em todo o mundo em uma base contínua e submetidos a cuidadosa caracterização molecular e antigênica. Estes dados, juntamente com a avaliação da resposta imunológica às vacinas anteriores, a evolução epidemiológica atual e as características de crescimento em ovos de cepas de candidatos, são utilizados para produzir a composição da vacina. Devido ao tempo necessário para produzir a vacina, esta decisão deve ser feita cerca de 6 a 9 meses antes da distribuição.
A tabela abaixo mostra a posologia da vacina nas diferentes faixas etárias:
Duas doses da vacina, com intervalo de um mês, são recomendadas para crianças menores de nove anos vacinadas pela primeira vez e em outros indivíduos imunodeprimidos.
Em adultos e em crianças maiores, a vacina deve ser aplicada no músculo deltóide, enquanto que nas crianças menores, o melhor local é a face ântero-lateral da coxa. 
Efeitos colaterais relacionados com a Vacina
Primeiramente, é importante ressaltar que essa vacina não provoca gripe, já que como foi visto anteriormente, a vacina é composta por vírus inativados, ou seja, mortos. São bem toleradas em todas as faixas etárias. De 25% a 50% dos indivíduos vacinados sentem desconforto no local da vacina de 8 a 24 horas após a vacinação, no entanto, apenas 5% têm dor transitória e inchaço no local. Já os efeitos colaterais sistêmicos são mais raros, e os mais frequentes são febre baixa, cefaleia e mialgia. Apesar de descrito na literatura um aumento de casos de síndrome de Guillain-Barré em pessoas vacinadas em comparação aqueles que não foram vacinados nas temporadas de 1976, 1992 a 1993 e 1993 a 1994, essa relação não foi confirmada em estudos mais detalhados. 
Vacinações recentes tem sido associada a resultados falso-positivos em testes de ELISA para anticorpos do HIV, HTLV-1 e HCV. Porém, os resultados em testes de Western Blot permanecem negativos. Esse efeito não é muito frequente e parece ter uma curta duração. 
Deve-se lembrar, que devido ao fato dos vírus serem cultivados em ovos e uma pequena parte da proteína do ovo estar presente na vacina, indivíduos que tenham alergia ao ovo ao tomar a vacina possuem risco de anafilaxia. 
Eficácia da vacina
Imunidade obtida com a vacina pode estar diminuída em determinados casos, como:
Doença renal crônica
Tranplantados
Terapia imunossupressora (Ex.: ciclosporina)
HIV/ Aids
Idosos
Câncer
A eficácia da vacina contra a gripe vai depender principalmente da existência da similaridade entre as cepas virais circulantes e as cepas vacinais. Quando essa relação é muito próxima, a vacina confere índices de proteção de 50% a 80% contra a infecção.
Vacinas com vírus atenuados
A vacina com vírus atenuados para aplicação intranasal vem se mostrando promissora para a prevenção da gripe, e oferece vantagens: (1) Devido ao contato com a mucosa, ocorrerá indução de uma resposta imune que imita a induzida pela infecção natural. (2) A superioridade dessas vacinas na proteção do trato respiratório superior poderia ser útil em estratégias para limitar a propagação do vírus dentro da populção. (3) Em termos práticos, o uso de uma vacina nasal, em vez de rota parenteral de administração pode ser mais aceitável para os pacientes, principalmente os mais jovens. 
A evidência atual, em pesquisas realizadas, sugere que a vacina com vírus atenuados será útil em crianças pequenas e servirá como uma opção aceitável para a vacinação de adultos saudáveis. Em pessoas idosas, a combinação de vacinas vivas e inativadas podem proporcionar uma maior proteção. No entanto, no Brasil, essas vacinas ainda não são usadas como medida profilática
Recomendações para o uso da vacina
É importante ressaltar que a Sociedade Brasileira de Imunização recomenda que, a partir de 6 meses de vida, toda criança seja vacinada anualmente, independente da presença de fatores de risco para complicações da infecção.
Contra - indicações
Alergia verdadeira ao ovo;
Presença de doenças neurológicas em evolução;
Infecção febril aguda (deve-se esperar a resolução do processo);
alergia à neomicina e ao timerosal (a vacina contém traços de neomicina e timerosal como conservante).
Não está contra-indicada a vacinação em pacientes com AIDS.
Quimioprofilaxia
Apesar das drogas antivirais possuírem capacidade de prevenir a infecção pelo influenza, elas não devem ser utilizadas em substituição à vacinação.
Elas podem ser usadas em casos individuais:
Pessoas de alto risco que têm contra-indicação absoluto à vacina;
Complementar a proteção oferecida pela vacina em pacientes que possuem uma resposta diminuída à vacina;
Pacientes de alto risco que que receberam a vacina após o início da temporada de infecção pelo influenza, devem receber quimioprofilaxia para previnir a gripe até haver resposta de anticorpos à vacinação (2 semanas);
Pessoas de alto risco, se o surto epidêmico é provocado por uma cepa variante do vírus Influenza que pode não ser controlada com a vacina; 
Surtos institucionais. 
Rimantadina e Amantadina
Devido ao alto custo, necessidade de administração prolongada, efeitos colaterias e resistência a essas drogas, a quimioprofilaxia em massa não está indicada. Além disso, estas medicações somente têm ação contra o Influenza A. 
Pacientes que receberam tratamento devem ser separados daqueles que recebem a profilaxia em surtos institucionais, devido a presença de cepas resistentes.
A posologia é a mesma utilizada no tratamento da gripe. 
Inibidores da Neuraminidase
Quando houver indicação de quimioprofilaxia, os inibidores da neuraminidase são as medicações de escolha. Posologia para o Oseltamavir:
. <15 kg: 30 mg 1x/dia
. 15 a 23 kg: 45 mg 1x/dia
. 23 a 40 kg: 60 mg 1x/dia
. >40 kg: 75 mg 1x/dia
Manter a medicação durante todo o período de exposição ao vírus influenza.
Outras medidas
O Ministério da Saúde orienta outras medidas de profilaxia baseadas na higienização das mãos e em outros cuidados que devem ser tomados tanto pelos profissionais de saúde quanto por outros contactantes. Abaixo vemos o quadro com as orientações a serem seguidas para que, juntamente com a vacina, seja possível diminuir o número de casos de gripe na população. 
Medidas adicionais
Investigação
Caracterização clínico-epidemiológica inicial:
Para caracterizar e descrever o evento, a autoridade de saúde local deverá registrar:
Dados de identificação;
Antecedentes de exposição; 
Tipo de contato com casos semelhantes (contato próximo, utilização de ambiente comum, entre outros); 
A caracterização clínica dos casos suspeitos, atentando para a existência, no grupo acometido, de pessoas com fatores de risco para o desenvolvimento de complicações da doença.
Para efeito operacional, diante da ocorrência de surtos de síndrome gripal serão considerados na cadeia de transmissão apenas os casos identificados no momento da investigação, não sendo necessária a inclusão dos demais casos identificados posteriormente, mesmo que tenham vínculo epidemiológico.
Notificação
As autoridades locais de saúde deverão ser